乙肝孕妇抗病毒策略ppt课件

1、 乙肝孕妇母婴阻断干涉战略-孕期抗病毒治疗 概 述乙型肝炎病毒的慢性感染是全球性的公共卫生问题，我国目前有HBV携带者约9600万，女性占40%，孕妇携带乙肝病毒约5-10%，围产期母婴传播是HBV最主要传播途径之一。自采取新生儿注射乙肝疫苗和高效价乙肝免疫球蛋白结合免疫以来，婴儿感染率已明显下降，但仍有约10%的婴儿阻断失败。研讨阐明：母婴阻断失败的主要缘由是宫内感染，而发生宫内感染的婴儿目前尚无补救措施。孕妇血清中HBV-DNA载量与母婴传播呈正相关，降低母血病毒载量能降低宫内感染的风险。阻断母婴传播是乙肝的源头预防。乙型肝炎的传播途径“母婴传播概念指乙型肝炎外表抗原阳性的母亲；尤其是外表

2、抗原、e抗原双阳性的母亲；在妊娠和分娩的过程中，将乙肝病毒传播给胎儿或新生儿，引起婴儿HBV感染的过程。母婴传播途径一是宫内传播。婴儿在母体内经过血液循环而感染乙肝病毒，这种垂直传播方式引起的感染约占5-15%，母婴阻断失败主要发生在宫内感染的病例。二是产程传播。即在分娩时婴儿的皮肤、黏膜擦伤或胎盘剥落时，母亲血液中的病毒经过破裂的胎盘，进入脐带血，而进入新生儿体内。这一过程感染的能够性最大，这种情况也最为多见。羊水和阴道分必物也含有病毒，也可以传播乙肝。三是分娩后。婴儿与母亲的亲密接触、母乳喂养，也可以传播乙肝病毒。 母婴传播途径母婴传播的高危要素 1、孕妇体内乙肝病毒含量与母婴传播成正相关

3、 高风险： HBV-DNA1106 copeis/ml; 低风险： HBV-DNA 1103-6 copeis/ml； 极低风险：HBV-DNA1103 copeis/ml。 2、胎盘屏障的完好性 3、胎儿的遗传易感性 4、E抗原的相关性 乙型肝炎的母婴传播母婴传播是我国乙肝最主要的传播途径，估计有40%50%的感染者是因母婴传播而感染假设不接受乙肝疫苗预防，乙肝妈妈所生的孩子60在两年内可感染上乙肝病毒e抗原阳性的妈妈所生的孩子95%在一年内外表抗原阳性。采取干涉措施后母婴传播率在10%以下。Int J Gynaecol Obstet. 1998 ;63:195-202乙型肝炎感染的时间与预

4、后Foreign Medical Sciences(Section Of Pediatrics, 2004, 31(5):225.乙型肝炎感染的时间与预后MMWR May 10, 2002 / 51(RR06);1-80 减少HBV的母婴传播是预防肝硬化和 肝癌的重要措施之一 宫内感染 胎盘构造 产时感染N Engl J Med 1976; 294:746-9产后感染/vaccines-documents/乙型肝炎疫苗NS Med J. 1987; 100: 412-4. Hepatogastroenterology. 1985; 32: 658. Am J Dis Child

5、1993; 147: 1316-20.我国HBV感染率下降HBV感染率下降的主要缘由不是现症感染的治愈，而是乙肝疫苗的接种和母婴阻断的实施。阻断母婴传播是乙型肝炎的源头预防 。乙肝后代疫苗免疫的失败率 疫苗预防失败率各家报道不一HBV DNA阳性母亲所生的新生儿，单用乙肝疫苗时免疫失败率20%结合高效价乙肝免疫球蛋白(HBIG)，仍有10%左右的婴儿阻断失败这些免疫失败的婴儿大部分是产前宫内感染引起的，而宫内感染与母亲血清HBV DNA程度亲密相关乙肝宝宝疫苗免疫的失败率 母亲HBV -DNA程度与母婴传播Chinexe Journal of Pediatrics, 2002, 40(2):

6、84-87. 在没有疫苗预防的情况下母亲HBV-DNA程度与母婴传播Chinexe Journal of Pediatrics, 2002, 40(2): 84-87. 假设将血清HBV DNA程度降低到6 log10，母婴传播率将下降大约30%。在没有疫苗预防的情况下抗病毒治疗可有效抑制HBV复制这些药物在妊娠期运用平安吗？妊娠期间药物平安性分类美国FDA根据妊娠期间药物的平安程度把药物分为五类：A类：动物实验和临床察看未发现对胎儿有损害B类：动物实验证明对胚胎没有危害，但临床研讨未能 证明或无临床验证资料C类：仅在动物实验证明对胚胎有致畸或杀胚胎作用， 但人类缺乏研讨资料证明D类：临床有资

7、料证明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病 的疗效一定，又无替代药物，权衡利弊后再用X类：证明对胎儿有危害，妊娠期禁用Hepatology, 2007, 45:1056-1075 妊娠期间药物平安性分类Hepatology, 2007, 45:1056-1075 拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入B类假设运用这些药物对于母亲和胎儿所带来的收益超越风险，那么可以运用这些药物。恩替卡韦和阿德福韦在动物实验中证明有胚胎和胎儿毒性，被归入C类。普通干扰素和聚乙二醇干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠期间忌讳运用。拉米夫定的安全性数据最多拉米夫定妊娠期平安性研讨早期研讨：妊娠38周的妇女对拉米夫定药物动力学

8、与非妊娠的成年妇女一样可透过胎盘经乳汁分泌新生婴儿的拉米夫定去除率仅为其他儿童的一半Clin Pharmacokinet, 1999, 36(1):41-66. J Infect Dis, 1998, 178(5):1327-1333.Am J Obstet Gynecol, 2001, 184(2):153-158.因此在拉米夫定上市初期被定为妊娠期平安程度C类药物拉米夫定妊娠期平安性研讨Teratology, 2001, 63(1):26-37. Psychopharmacology (Berl), 2001, 153(4):434-442. Neurotoxicol Teratol, 1

9、999, 21(4):365-373. 以后的研讨阐明：拉米夫定对动物没有致畸性，对雌性和雄性的生殖才干也没有影响只需在高剂量(500 mg/kg)的情况下，能够对幼鼠出生后的行为有一定影响。 我国的研讨证明，拉米夫定对妊娠鼠及其幼仔均是平安的，并能有效降低母鼠的HBV-DNA程度。拉米夫定妊娠期平安性研讨药品阐明书遗传毒性研讨：拉米夫定在微生物致突变实验和体外细胞转化实验未显示致突变活性，但在体外培育人淋巴细胞和小鼠淋巴瘤实验中显示出其微弱的致突变活性大鼠经口给予拉米夫定2000mg/kg(血药浓度为慢性乙型肝炎患者引荐临床剂量的60-70倍)，未见明显的遗传毒性拉米夫定妊娠期平安性研讨药品

10、阐明书生殖毒性研讨：大鼠经口给予拉米夫定4000mg/kg/天(血药浓度为人临床血药浓度的80-120倍)，其生育力和断奶后仔代的存活、生长、发育未受明显影响大鼠和家兔分别给予拉米夫定4000和1000 mg/kg/d (血药浓度约为人临床引荐剂量血药浓度的60倍)口服，均未表现出明显的致畸作用 拉米夫定妊娠期平安性研讨药品阐明书生殖毒性研讨：当家兔血药浓度与人临床引荐剂量的血药浓度相近时，出现早期胚胎死亡率升高大鼠血药浓度到达相当于人临床引荐剂量血药浓度的60倍时，未见此类景象发生。 拉米夫定：妊娠期平安性B类在艾滋病的治疗中，拉米夫定被归为妊娠期间平安程度的B类药物，用于艾滋病的母婴阻断。

11、2007年，在美国的一次肝病专家研讨会上拉米夫定和替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入乙肝妊娠期的B类药物。拉米夫定：妊娠期平安性B类Hepatology, 2007, 45:1056-1075 WHO引荐的HIV母婴阻断方案2021年11月30日WHO发布HIV感染的妊娠期妇女抗病毒和HIV母婴阻断建议，其中拉米夫定是妊娠期引荐药物之一。拉咪夫定、齐多呋定WHO引荐的HIV母婴阻断方案A/hiv/pub/mtct/advice/en/index.html3TC：Lamivudine，拉米夫定WHO引荐的HIV母婴阻断方案B/hiv/pub/mtct/advice/e

12、n/index.html3TC：拉米夫定TDF：替诺福韦拉米夫定阻断HBV母婴传播目前已有多项研讨阐明在妊娠晚期运用拉米夫定是平安的能有效地预防胎儿子宫内HBV感染，减少乙肝疫苗免疫的失败率，提高母婴传播阻断率请看国内外文献有关拉米夫定阻断HBV母婴传播的文献调查美国提出乙肝母婴阻断道路图慢性乙肝女性妊娠期的治疗大约1/3的乙肝女性在妊娠前即出现肝病活动，需求治疗但是：干扰素的疗效是有限的，只需不到30%的患者治疗胜利核苷(酸)类似物疗程长，仅有12%的患者经短期治疗可以停药慢性乙肝女性妊娠期的治疗假设中断治疗，有能够发生肝病加重，威协母婴的平安停用拉咪呋叮致乙型肝炎孕妇重度发作死亡一例。 海

13、峡医药 2005年第17卷第四期报告。 这就意味着大部分接受治疗的乙肝女性有能够需求在治疗过程中受孕拉米夫定在妊娠早期和全程运用能否平安？WHO引荐艾滋病患者妊娠期间的治疗/hiv/pub/mtct/advice/en/index.html拉米夫定在妊娠早期的平安性在HIV感染女性中的研讨：在希望生育前需求服用拉米夫定和齐多夫定预防HIV的性传播妊娠后继续抗病毒治疗，预防HIV的母婴传播所以，HIV感染的女性妊娠均需求全程服用拉米夫定和齐多夫定治疗。J Infect Dis, 1998,178(5):1327-33Lancet, 1999,354(9184):1084-9 拉米夫

14、定在妊娠早期的平安性美国抗逆转录酶药物妊娠登记处在2003年7月曾经监测到3583例运用了抗逆转录酶药物(拉米夫定、那非那韦、奈韦拉平、司他夫定和齐多夫定)的母亲所生婴儿，其中1例在妊娠早期即使用药物治疗。 结论：新生儿异常率没有高于CDC提供的群体监测数据3.1% Am J Obstet Gynecol, 2004,191(3):985-92 妊娠早期运用拉米夫定的文献31目前的文献阐明:在妊娠晚期运用拉米夫定是平安的,能有效地预防胎儿子宫内HBV感染，减少乙肝疫苗免疫的失败率，提高母婴传播阻断率。替比夫定在妊娠期的运用替比夫定属于妊娠期平安程度的B类药物，其优势在于：抗病毒作用比拉米夫定强

15、而快第1年的病毒耐药率低在妊娠晚期有能够更快地到达抑制病毒复制的目的，降低病毒载量，减少母婴传播阻断的失败率。替比夫定在妊娠期的运用替比夫定上市时间较短3年，在妊娠期运用的平安性数据较少。不良反响：肌病发生率：0.3%0.88%周围神经病发生率：0.3%因此，虽然该药属于妊娠期间平安程度的B级，但它对胎儿的影响还有待于更多的临床资料证明。展望未来的替诺福韦替诺福韦即将在我国进展临床实验，国外的研讨曾经证明：替诺福韦的抗病毒效果较强：治疗12个月时85%的患者血清中HBV-DNA消逝；替诺福韦的耐药率较低，与拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦无一样耐药位点，且对阿德福韦酯应对不佳的患者依然有效；替诺福

16、韦属于妊娠期平安程度B类药物，且曾经用于HIV感染的妊娠妇女，并有少量平安性数据。 阻断母婴传播 孕育安康宝宝北京佑安医院妇产科自2021年以来，曾经为100余例慢性乙型肝炎孕妇，孕期抗病毒治疗，服用拉米夫定或替比夫定，降低病毒载量，在治疗过程中孕育分娩了安康的宝宝。31前瞻性、对照、动态察看临床研讨入组乙肝高病毒载量孕妇100余例。入选规范：1乙肝孕妇HBsAg、HBeAg双阳性，HBV-DNA程度107拷贝/ml，年龄18-45岁，孕期有明确的肝功能、肝贮藏、乙肝五项和HBV-DNA定量、肝胆脾B超等全面评价，妊娠13周起孕检相关资料齐全；2在首都医科大学附属北京佑安医院妇产科进展围产医学

17、检查、分娩及随访的孕妇；干涉组又分为拉米夫定组、替比夫定组。设同期未干涉的孕妇为对照组，3签署知情赞同书，依从性好，能按照知情赞同书的要求，配合相应的干涉措施、随访和检测。孕期用药拉米夫定组：孕28周起服用拉米夫定100mg/日至产后1月。替比夫定组：孕28周起服用替比夫定600mg/日至产后1月。对照组不用药物干涉。其他入选规范、孕期监测、分娩期处置、新生儿结合免疫等都一样，比较两种药物的疗效优势、药物副反响、胎儿平安性影响等。检测目的干涉组孕妇每月一次检测血清HBV-DNA定量、肝功能、心肌酶谱，胎儿B超+常规孕检工程等；监测HBV-DNA载量下降情况，评价抗病毒治疗效果。胎儿宫内生长发育

18、监测；服药的依从性及副反响。对照组孕妇亦接受一样的孕期监测。结合免疫新生儿结合免疫被动免疫：出生24小时内、1月分别注射高效价乙肝免疫球蛋白200单位；自动免疫：重组酵母乙肝疫苗10g于0、1、6月龄分别注射。婴儿于出生24小时内、7月、12月龄时抽股静脉血查乙肝五项，采用进口雅培试剂检测，如乙肝五项中HBsAg阳性，加查HBV-DNA定量，判别比较评价两组母婴阻断的效果。 初步结果孕28周开场服药4W：HBV-DNA下降2-3个对数；8W：HBV-DNA下降3-4个对数；12W：HBV-DNA下降至103-4或转阴。替比夫定的降病毒效果优于拉米夫定快而耐久拉米夫定将病毒速度慢且易反跳不稳定。

19、母婴配对检测乙肝五项：宫内感染率低于对照组。母婴阻断效果评价母婴阻断胜利规范：新生儿出生后12个月随访期内HBsAg阴性，同时HBsAb阳性且滴度10 IU/L。母婴阻断失败规范：新生儿出生后12个月随访期内HBsAg和HBcAb均为阳性，伴有或不伴有HBeAg阳性。免疫无应对规范：新生儿出生后12个月随访期内HBsAg和抗-HBs均为阴性，无论HBeAb及HBcAb阳性或阴性。免疫低应对规范：新生儿出生后12个月随访期内HBsAg阴性，抗-HBs阳性但滴度10 IU/L。宫内感染规范：新生儿出生后在注射疫苗和HBIG前外周静脉血HBsAg阳性且规范主被动结合免疫而继续1年仍阳性。拉米夫定阻断

20、失败病例我院2例阻断失败病例：例1：G1P1 32岁，孕28W开场服药，治疗前HBV-DNA 3.88107copies/ml，39W分娩，服药11周，分娩时HBV-DNA2.43103copies/ml，新生儿出生后股静脉血HBV-M1、3、5阳性，常规结合免疫，7月龄复查。例2:G3P1 31岁，GDM、孕29W开场服药，治疗前HBV-DNA 1.01108拷贝/ml，孕36W肝酶升高、NST不称心行剖宫产终了妊娠，仅服药7周，分娩时HBV DNA 2.01105copies/ml，新生儿出生后股静脉血HBV-M1、3、5阳性。常规结合免疫待7月龄复查。 乙肝育龄妇女抗病毒治疗战略免疫耐受

21、期：肝功能正常者不治疗，轻度异常者尽能够是保肝治疗，尽量防止妊娠期运用抗病毒药物或忽然停药。 18岁以上的育龄妇女在决议抗病毒治疗前，一定要思索到她以后的生育问题，不同的情况采用不同的治疗战略：恰和实践的个体化方案 免疫耐受期：高病毒载量HBV-DNA107 拷贝/ml；在妊娠后期(孕28周)，知情选择抗病毒治疗，夫妇双方自愿情况下签署知情赞同书后用药；拉米夫定100mgQD或替比夫定600mgQD；产后1个月再评价、并根据患者的病情及志愿停药。抗病毒治疗目的是降低母血HBV-DNA程度，淡化母婴传播的风险，减少宫内感染率及分娩期血源性传播。乙肝育龄妇女抗病毒治疗战略免疫去除期：ALT2ULN

22、，HBV-DNA105 拷贝/ml，假设近期不方案妊娠，建议选择的抗病毒药物：干扰素：有较高的e抗原血清转换率，疗程较短，停药后病毒学反跳较少，与核苷类药物无交叉耐药性。阿德福韦：属于妊娠期间药物的平安程度的C类，有肾损害，不适宜妊娠期运用，但有1/4的患者能够发生e抗原血清转换而停药，又与拉米夫定、替比夫定无交叉耐药性。乙肝育龄妇女抗病毒治疗战略免疫去除期：ALT2ULN，HBV DNA105 拷贝/ml假设近期不方案妊娠，不要选择的药物拉米夫定和替比夫定：留作妊娠期能够运用的药物，防止过早运用，导致耐药恩替卡韦：属于妊娠期间药物的平安程度的C类，妊娠期运用有一定的风险，e抗原血清转换率低，

23、与拉米夫定和替比夫定有交叉耐药性乙肝育龄妇女抗病毒治疗战略免疫去除期：ALT2ULN，HBV DNA105 拷贝/ml假设近期预备妊娠，可以讨论运用的抗病毒药物：拉米夫定：在妊娠妇女中运用的平安数据较多，但需求留意对耐药的监测。替比夫定：抗病毒作用比拉米夫定强，第1年的耐药率低于拉米夫定，但在妊娠妇女中运用的平安数据少，加强监测，需求慎重。留意：用药前要告知孕妇及其家属能够的风险。乙肝育龄妇女抗病毒治疗战略乙肝育龄女性抗病毒治疗道路图Hepatitis Monthly 2021; 8(1): 71-74未来：假设拉米夫定耐药，妊娠女性可以选用替诺福韦拉米夫定哺乳期的平安性最近，美国Hale博士在一书中将药物的哺乳危险性等级为L1L5 五个等级 第12版，Thomas W. Hale 拉米夫定哺乳期的平安性L1(最平安)：许多哺乳母亲服药后没有察看到对婴儿的副作用会添加，在哺乳妇女的对照研讨中没有证明对婴儿有危险。能够对哺乳婴儿的危害甚微，或者该药物在婴儿中不能口服吸收利用。L2(比较平安)：在有限数量的对哺乳母亲用药研讨中没有证据显示副作用添加，和/或哺乳母亲运用该种药物有危险性的证据很少。拉米夫定哺乳期的平安性L3(中