糖尿病患者心血管风险管理

1、糖尿病患者心血管风险管理目 录4321糖尿病与心血管疾病概述糖尿病增加心血管风险的相关机制从大型研究看血糖管理对心血管结局的影响糖尿病患者心血管风险综合管理策略全球范围内糖尿病发病率及死亡率高每 6 秒钟就有 1 人因糖尿病死亡，年死亡率已经超过疟疾、结核和艾滋病的总和Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015.根据IDF2015年最新统计：全球范围内，每 11 名成年人就有 1 人患有糖尿病(总计 4.15 亿)糖尿病500万HIV/AIDS150万结核150万疟疾60万纳入1053831位成人的前瞻性队列研究，其中糖尿病患者52655例，随访26年，评估糖

2、尿病与其特定原因死亡率的关系心血管疾病是糖尿病患者首要的死亡原因心血管疾病癌症其他不明确死因外部/意外死亡泌尿系统呼吸系统消化系统糖尿病急性并发症诊断前诊断确诊糖尿病50%新诊断患者已有CV并发症迹象2,3CV并发症早在糖尿病诊断前几年已经发生1Bartol TG. Adv Stud in Med. 2006;6(10A):S921-S925UKPDS VIII. Diabetologia. 1991;34(12):877-890 UKPDS 33. Lancet. 1998;352:837-853. Leung AA. J Card Fail. 2009;15(2):152-1572011

3、National Diabetes Fact Sheet US population statistics on incidence, prevalence, morbidity/mortality and health complications in diabetesHaffner SM. et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.Miettinen H. et al. Diabetes Care. 1998;21:69-75近期初发T2DM患者发展为心衰的风险是一般人群的近3倍4糖尿病患者发展为CVD的风险是非糖尿病患者的2-4倍5一般人群T2DM 患者

4、无MI病史CHD死亡风险与既往MI病史的非T2DM患者风险相当6既往心血管疾病患者糖尿病患者和非糖尿病患者首次MI后1年自然死亡率男性分别为45.1% 、32.5%，女性为38.8%、22.1%7T2DM进程与心血管事件相关T2DM进程全因死亡心血管疾病冠心病心力衰竭卒中外周动脉疾病 比值比5(95%CI,1.111.20)1.17(95%CI,1.121.23)1.15(95%CI,1.101.20)1.11(95%CI,1.051.18)1.11(95%CI,1.061.17)1.29(95%CI,1.181.40)Zhang Y, et al. PLoS One.20

5、12;7(8):e42551.荟萃分析结果示：HbA1c水平每升高1%，心血管风险显著增加此荟萃分析共纳入研究26项，平均随访时间年，探讨T2DM患者HbA1c水平与全因死亡率及心血管结局的相关性评估项目比值比(95%CI)目 录4321糖尿病与心血管疾病概述糖尿病增加心血管风险的相关机制从大型研究看血糖管理对心血管结局的影响糖尿病患者心血管风险综合管理策略糖尿病相关的心血管危险因素高血压高凝状态血脂紊乱葡萄糖摄取下降脂肪分解增加葡萄糖输出增加高血糖肥胖运动饮食遗传胰岛素抵抗胰岛素缺乏CVD糖尿病致血管功能障碍的相关机制Kovacic JC, et al. Endocrinol Metab C

6、lin North Am.2014 Mar;43(1):41-57.氧化应激胰岛素抵抗内皮功能紊乱炎性细胞粘附及转移胆固醇逆向转运微血管功能紊乱 高血糖可导致血管损伤Paneni F, et al. Eur Heart J.2013 Aug;34(31):2436-43.高血糖可诱导PKC激活，经多种途径增加过氧化物生成，引起血管损伤胰岛素抵抗诱发动脉粥样硬化形成Paneni F, et al. Eur Heart J.2013 Aug;34(31):2436-43.肥胖2型糖尿病FFATLRIKK-NFBTNF-ILsJNK/PKCIRS-1/AtGLUT-4胰岛素抵抗内皮组织血小板ROS内

7、皮功能紊乱IRS-1/PI3KCa2+血小板聚集NO动脉粥样硬化肥胖和T2DM患者存在胰岛素抵抗，胰岛素抵抗可通过改变内皮功能及促进血小板聚集而诱发动脉粥样硬化形成目 录4321糖尿病与心血管疾病概述糖尿病增加心血管风险的相关机制从大型研究看血糖管理对心血管结局的影响糖尿病患者心血管风险综合管理策略大型研究中的血糖管理与心血管结局 心血管风险低危人群 心血管风险高危人群UKPDS研究DCCT-EDIC研究ACCORD研究ADVANCE研究VADT研究PROactive研究NAVIGATOR研究ORIGIN研究SAVOR-TIMI 53研究EXAMINE研究TECOS研究ELIXA研究UKPDS

8、研究简介UKPDS 33. Lancet. 1998;352:837-853 N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.平均年龄约54岁新诊断的2型糖尿病排除标准：既往心梗病史、心绞痛发作、心衰及血管病变等纳入人群强化治疗 VS 常规治疗中位干预时间约10年干预停止后，继续随访观察10年干预措施UKPDS研究介绍UKPDS研究：强化降糖可改善心血管结局干预停止后随访10年的结果显示，强化治疗能使任意糖尿病相关终点事件及死亡风险明显降低(分别为9%和17%)，并且使任意死亡风险降低13%，心梗风险降低15%N Engl J Med. 2008 Oct 9;

9、359(15):1577-89.DCCT-EDIC研究简介平均年龄约27岁病程约5年的1型糖尿病患者排除标准：心血管病史、高血压及血脂紊乱者纳入人群强化治疗 VS 常规治疗中位干预时间约年干预停止后，继续随访观察干预措施UKPDS研究介绍Nathan D, et al. N Engl J Med.2005 Dec 22;353(25):2643-53Lachin JM, et al. DiabetesCare. 2014;37(1):39-43DCCT-EDIC研究：强化降糖可降低心血管风险2014年发表的DCCT-EDIC随访30年结果显示，强化治疗能使任意心血管结局风险降低42%(P=0.

10、016)及主要心血管事件风险降低57%(P=0.018)Lachin JM, et al. DiabetesCare. 2014;37(1):39-43任意心血管结局累积发生率主要心血管事件累积发生率(致死或非致死性MI，卒中)ACCORD研究/ADVANCE研究/VADT研究相比之下，ADVANCE与VADT研究并没有看到强化治疗在心血管方面的获益，而ACCORD研究则显示强化治疗使全因死亡率增加22%强化 VS 常规，强化治疗使全因死亡率增加22%(P=0.04)心血管风险高危人群Giorgino F, et al. Ann N Y Acad Sci.2013 Apr;1281:36-50

11、上述大型研究结果差异分析研究人群的糖尿病病史至少8年，且32-40%患者在基线水平时存在心血管疾病研究人群为新发2型糖尿病患者，或未合并高血压、高脂血症及其它严重并发症ACCORDADVANCEVADTUKPDSDCCT-EDIC新诊断或并发症少的患者进行强化治疗可得到良好的心血管获益，并带来死亡率的降低早期严格控制血糖十分关键PROactive研究简介平均年龄约62岁病程约8年的2型糖尿病患者具有明显大血管病史纳入人群吡格列酮+其他口服药 vs 安慰剂+其他口服药平均随访时间个月干预措施UKPDS研究介绍Dormandy JA, et al. Lancet.2005 Oct 8;366(94

12、93):1279-89.PROactive研究：吡格列酮对心血管结局无显著影响研究结果显示，在主要终点事件吡格列酮组与安慰剂相比无明显差异(P=0.095)，但在次要终点事件吡格列酮组则较安慰剂明显改善心血管结局(P=0.027)主要终点事件发生率(全因死亡率，非致死性MI，卒中，急性冠脉综合征，腿部截肢，心内介入治疗，腿部血管重建)次要终点事件发生率(全因死亡率，非致死性MI，卒中)Dormandy JA, et al. Lancet.2005 Oct 8;366(9493):1279-89.NAVIGATOR研究简介NAVIGATOR Study Group, et al. N Engl

13、J Med.2010 Apr 22;362(16):1463-76.平均年龄约64岁糖耐量受损患者具有明显的心血管病史或心血管高风险人群纳入人群那格列奈 vs 安慰剂平均随访时间5年干预措施UKPDS研究介绍NAVIGATOR研究：那格列奈对心血管结局无显著影响研究结果显示，那格列奈在降低糖尿病发生率(P=0.05)及心血管事件发生率(P=0.43)方面较安慰剂无明显差异NAVIGATOR Study Group, et al. N Engl J Med.2010 Apr 22;362(16):1463-76.新发糖尿病发生率心血管事件结局(心因性死亡，非致死性MI，非致死卒中，因心衰住院)N

14、AVIGATOR研究结果探讨Taub PR, et al. Curr Cardiol Rep.2013 Feb;15(2):332.但NAVIGATOR研究至少可证明，那格列奈在高危人群中使用并没有增加其心血管风险众多研究表面餐后血糖与心血管风险密切相关，因此，本研究旨在了解那格列奈对餐后血糖的降低是否能明显降低心血管事件的发生率另一些研究则指出，格列奈类通过降低餐后血糖可降低患者颈动脉内膜厚度及C反应蛋白水平，而这些因素与心血管风险密切相关而遗憾的是，研究并未证明那格列奈降低餐后血糖后对心血管的获益ORIGIN研究简介ORIGIN Trial Investigators, et al. N

15、Engl J Med.2012 Jul 26;367(4):319-28.平均年龄约岁2型糖尿病病程平均约5年，其中包括空腹血糖受损、糖耐量受损的患者具有明显的心血管病史或心血管高风险人群纳入人群每天1次甘精胰岛素+口服药 VS 常规口服药治疗中位随访时间约年干预措施UKPDS研究介绍ORIGIN研究:甘精组与常规组之间心血管结局无明显差异ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J Med.2012 Jul 26;367(4):319-28.ORIGIN研究结果探讨ORIGIN Trial Investigators, et al. N Engl J

16、 Med.2012 Jul 26;367(4):319-28.甘精组新发糖尿病发生率较常规组明显减少约20%甘精组严重低血糖发生率要明显高于常规组(1.00/人年 vs 0.31/人年)甘精组体重增加较常规组明显(1.6Kg vs 0.5Kg)Bad NewsGood News本研究中应用甘精胰岛素的治疗强度并不如强化治疗那样使其血糖明显低于常规组，因此两者之间心血管结局无明显差异甘精胰岛素引起的低血糖事件及体重增加或可在一定程度上抵消了其所带来的心血管获益早期使用甘精胰岛素治疗可明显减少糖尿病发生早期使用甘精胰岛素治疗未增加心血管风险，提示其在心血管方面的安全性DPP-4抑制剂相关的心血管结

17、局临床研究纳入人群平均年龄65岁T2DM病程平均约10年既往存在心血管病史或心血管风险高危人群干预措施沙格列汀 vs 安慰剂(两组均加用其他药物)平均随访时间约年纳入人群平均年龄61岁T2DM病程平均约7年近期曾发生急性冠脉综合征干预措施阿格列汀 vs 安慰剂(两组均有其他药物)中位随访时间约年纳入人群平均年龄65岁T2DM病程平均约年既往存在心血管病史干预措施西格列汀 vs 安慰剂(两组均有其他药物)中位随访时间约3年1.Scirica BM, et al. N Engl J Med.2013 Oct 3;369(14):1317-262.White WB, et al. N Engl J

18、Med.2013 Oct 3;369(14):1327-353.Green JB, et al. N Engl J Med.2015 Jul 16;373(3):232-42SAVOR-TIMI 531沙格列汀EXAMINE2阿格列汀TECOS3西格列汀DPP-4抑制剂对主要终点事件(心血管结局)无显著影响SAVOR-TIMI 531沙格列汀EXAMINE2阿格列汀TECOS3西格列汀1.Scirica BM, et al. N Engl J Med.2013 Oct 3;369(14):1317-262.White WB, et al. N Engl J Med.2013 Oct 3;369

19、(14):1327-353.Green JB, et al. N Engl J Med.2015 Jul 16;373(3):232-42主要终点事件(心因性死亡，MI，缺血性卒中)主要终点事件(心因性死亡，非致死性MI，非致死性卒中)主要终点事件(心因性死亡，非致死性MI，非致死性缺卒中，因不稳定型心绞痛住院)DPP-4抑制剂大型研究结果分析纳入人群均为存在明显心血管病史，其动脉粥样硬化可能已经进入终末期，较难看到心血管结局的改善三项研究的中位随访时间仅年，较短的观察时间不易看出DPP-4抑制剂在心血管结局方面的获益随访时间入选人群但上述三项研究至少可证明，DPP-4抑制剂在伴有高心血管风险

20、的T2DM患者中使用，具有良好的心血管安全性ELIXA研究简介Pfeffer MA, et al. N Engl J Med.2015 Dec 3;373(23):2247-57平均年龄约60岁2型糖尿病病程平均约9年近期因不稳定型心绞痛住院纳入人群利司那肽VS 安慰剂(两组均有其他药物)中位随访时间为25个月干预措施UKPDS研究介绍31ELIXA研究：利司那肽对主要CV事件无显著影响Pfeffer MA, et al. N Engl J Med.2015 Dec 3;373(23):2247-57主要心血管事件终点95% CI 上限，利司那肽达到非劣效终点(P0.001)，但未达到优效(P

21、=0.81)主要终点事件(CV死亡, 非致死性MI，非致死性卒中，因不稳定型心绞痛住院)32小 结糖尿病的进展可影响心血管结局，早期严格控制血糖将带来长期的心血管获益不同类型的降糖药物降糖效能不同，目前仍缺乏充分有力的证据来证明降糖药物对心血管结局产生有利/不利影响大型临床研究的结果提示，大多数降糖药物的应用并未增加心血管风险，具有良好的安全性，且部分药物或可具有潜在的心血管保护作用010203目 录4321糖尿病与心血管疾病概述糖尿病增加心血管风险的相关机制从大型研究看血糖管理对心血管结局的影响糖尿病患者心血管风险综合管理策略Steno-2研究：糖尿病多重危险因素综合干预优于单纯降糖治疗2.

22、01.51.00.50.0全因性死亡率心血管不良事件心因性死亡0.54(0.32-0.89)0.43(0.19-0.94)0.41(0.25-0.67)0.020.040.001HR(95%CI)P值研究终点Gaede P, et al.N Engl J Med. 2008 Feb 7;358(6):580-91.综合防治糖尿病患者所并存的多重危险因素有助于显著降低其心血管死亡率及全因死亡率，改善患者预后一项开放平行研究，纳入160例T2DM患者，随机分为常规治疗组(n=80)或强化治疗组(包括生活方式改变；降糖、降压、调脂、控制微量白蛋白尿、冠心病二级预防阿司匹林等药物治疗，n=80)，平均

23、治疗周期年，平均治疗后随访时间年糖尿病患者的心血管风险综合管理生活方式干预合理饮食控制体重适量运动戒烟限酒矫治不良情绪糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识 2010版糖尿病患者的心血管风险综合管理药物干预Beckman JA, et al. Eur Heart J.2013 Aug;34(31):2444-52.血糖管理个体化原则血糖控制目标需要考虑多种因素：共病状态年龄糖尿病病程大血管病史微血管病史严重低血糖史Inzucchi SE et al. Diabetes Care. 2015;38:140149最新ADA指南推荐的血糖控制目标Diabetes Care 2016;39(

24、Suppl. 1):S1S2更严格的血糖控制目标6.5%更宽松的血糖控制目标8%病程较长预期寿命有限经胰岛素和降糖药物治疗血糖仍难达标者伴晚期微血管或大血管等并发症者有严重低血糖史 (B级)病程较短预期寿命较长仅使用生活方式干预以及二甲双胍治疗者无明显心血管疾病者 (C级)心血管风险因素管理低血糖管理有低血糖风险的患者就诊时询问其症状性和无症状性低血糖表现 (C级)无意识障碍的低血糖患者首选葡萄糖(15-20g)治疗，如治疗十五分钟后SMBG结果仍为低血糖，应重复上述治疗 (E级)有严重低血糖风险的患者处方胰高血糖素，并指导看护人员/家人如何使用 (E级)有无症状性低血糖，一次或多次严重低血糖

25、发作的患者重新评估其治疗方案 (E级)使用胰岛素后出现无症状性低血糖或严重低血糖的患者放宽其血糖控制目标值，减少风险 (A级)认知功能较低和/或下降的患者对其认知功能进行持续评估，临床医生，患者和护理人员应高度警惕低血糖发生 (B级)Diabetes Care 2016;39(Suppl. 1):S1S2心血管风险因素管理血压管理糖尿病患者的血压控制目标： 140/90mmHg (A级)较年轻、伴蛋白尿、除高血压与糖尿病外尚存在一项或多项其他心血管危险因素的患者： 130/80mmHg (B/C级)老年患者不应通过药物手段将血压降至130/70mmHg(不会更多获益甚至可能增加死亡率) (C级)血压超过120/80mmHg的患者：应改善生活方式 (B级)血压超过140/90mmHg的患者：应在改善生活方式基础上立即启动降压药物治疗 (A级)糖尿病患者的降压治疗方案应该包括ACEI或ARB (B级)控制目标干预措施Diabetes Care 2016;39(Suppl. 1):S1S2心血管风险因素管理血脂异常管理Diabetes Care 2016;39(Suppl. 1):S1S2强化生活方式干预并优化血糖控制 (C级)甘油三酯水平升高(150mg/dL；1.7mmol/L)HDL 胆固醇降低(男性