抗精神病药物遗传药理学

1、 内 容1.概述2.抗精神病药物疗效的遗传变异3.抗精神病药物的副作用4.小结PHARMACOGENETICS 遗传药理学研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。机体内药物作用靶点（受体）、药物转运体和药物代谢酶是在一定基因指导下合成的，所以遗传基因的变异是构成药物反应差异的决定因素。PHARMACOGENOMICS 药物基因组学应用DNA序列的信息研究与药物相关的蛋白结构和功能。(研究范围广)药物基因组学和遗传药理学长期以来，临床用药总是针对同一种疾病应用相同的药物和剂量。在世界各国，当医生给病人使用药物时，都是根据开发这一药物的国家以当地种族人群为试验对象得出的给药剂量用药，结果因为这种药

2、物剂量可能并不适合其它国家的人群而导致物疗效不佳，甚至出现严重的不良反应(propranolol)在我国，目前病人应用的药物剂量基本上也是根据国外剂量标准来使用，结果由于个体差异和种族差异(基因序列不同)的原因常常导致相当比例的病人药物疗效差。 据全国“百姓安全用药调查”显示，中国不合理用药的情况十分严重，约占用药者的12%32%，全国平均每年五千多万住院病人中至少有二百五十万人与药物不良反应有关，不合理用药导致的死亡人数达十九万多人，(TA:10万人)平均每天死亡520人左右。如何进行合理用药和以基因为导向的个体化用药是药学领域中基础研究和临床应用研究的重要课题。(863-生物和医药技术领域

3、“常见重大疾病全基因组关联分析和药物基因组学研究”,总投入2亿,高血压、糖尿病、肺癌) 20%95%的药物反应差异是由基因所引起0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%GenesEnvironmentII糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原发性高血压病冠心病I糖尿病苯妥英锂水扬酸异戊巴比妥双香豆素阿司匹林安替匹林保泰松 遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感性中的作用课题的选择 了解研究所20多年来的研究内容和轨迹 了解遗传药理学和药物基因组学的发展方向 多阅读本领域最新的、最权威的文献 了解Your mentor的研究方向 课题创新，不能是简单的重复 技术和研究方法一定要先进

4、课题的可行性 博士课题研究内容要更新和更广，有延续性PART 精神分裂症概述精神分裂症(schizophrenia)是精神病的一种，具有感知、思维、情感、行为等多方面的障碍和精神活动的不协调，精神活动与环境不协调等特征。多起病于青壮年，一般具有无意识障碍及智能障碍。阳性症状（正常功能的过度发挥）幻觉、妄想、思维分裂、感觉障碍、情感异常阴性症状（正常功能的缩减或丧失）情感迟钝、言语贫乏、快感缺失、孤僻不合群认知记忆、学习功能的减退情绪症状回避社交、自杀待倾向 FUNCTION精神分裂症的症状精神分裂症的流行病学调查世界人口的1%。分布于世界的各个地区和不同人种热带地区相对较少80年代以来，我国精

5、神病的患病率超过人口的1%，其中以精神分裂症占首位，患病率为5.9。美国和欧洲要比第三世界高出10-100 倍。首次诊断在 15-30 岁, 其中30-40%可获得治愈。精神分裂症的遗传学 家族中有精神分裂者,其发病危险性明显增高403020100一般人群同胞子女双生儿的兄弟双亲病人的双生儿完全相同的双生儿 有家族史 单卵双生儿的发生率为 50%精神分裂症的分子生物学特征精神分裂症患者脑内神经化学状态紊乱,探究脑细胞间神经递质传输机制是目前国家重点攻关课题。 主要有三条传输通路: 多巴胺（dopamine） 5-羟色胺（serotonin） 去甲肾上腺素（norepinephrine） 精神分

6、裂症的病因学精神分裂症的病因和发病机理还不明确。目前认为与遗传因素、精神因素、社会环境因素和躯体因素有关。理论和假说: 多巴胺假说 五羟色胺（5-HT）假说 甲基转移假说 去甲肾上腺素能神经功能异常假说多巴胺假说:精神分裂症中枢多巴胺功能的活跃可能并非由于其浓度或代谢增加，而是多巴胺受体的敏感性增加;DA受体的不同亚型和不同脑区分布与精神分裂症不同的临床症状群有关;原发性前额叶DA功能降低引起阴性症状;继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进引起阳性症状; 五羟色胺（5-HT）假说:5-HT是一种重要单胺递质, 与心境障碍、焦虑、自杀、精神分裂症的病因学有关;精神分裂症患者前额叶皮质5-HT能

7、机制的改变，表明大脑皮层无法对皮层下进行适当的抑制，从而导致DA能活动亢进;阴性症状由边缘系统多巴胺能神经元的激发点火受到抑制所致，5-HT2拮抗剂能恢复多巴胺能神经元的这一功能，从而改善阴性症状来治疗精神分裂症 药物治疗 电休克治疗 心理治疗 抗精神病药物精神分裂症的治疗抗精神病药物1950s, 从染料中合成的氯丙嗪是第一个抗精神病药物（antipsythotics),开创了精神病药物治疗新纪元抗精神病药物几乎用于治疗所有的精神病，包括精神分裂症、具精神病性症状的情感障碍、器质性精神障碍有关的精神症状APs分为两类:典型性APs和非典型性APs. 常用抗精神病药物及剂量抗精神病药物市场(处方

8、情况) 传统药物及氯氮平占所有患者的64；维思通为20(稳定期急性期病人) 典型抗精神病药作用机制阻断中脑-大脑皮层和中脑-边缘系统多巴胺通路的D2受体：阳性症状和继发认知和阴性症状得到改善。阻断黑质-纹状体多巴胺通路的D2受体：运动障碍得到改善。 非典型抗精神病药作用机制多受体作用机制：以D2拮抗为基础，强调DA/5-HT、DA/Glutamine、DA/Ach和DA/Glutamate/5-HT相互作用的动态平衡。D2受体占有的快速解离：持续的D2受体占有并非抗精神病药疗效所必备的特性，当内源性DA浓度较高时更具竞争性。受体亚型选择性作用：D4拮抗、 D2部分激动、D1激动；5-HT1A激

9、动、5-HT2A拮抗；甘氨酸位点激动等。不同脑区相对选择性作用。目前治疗模式下存在问题治疗个体差异Cunningham (1999) 认为, 60 %70 %患者对经典抗精神病药物有效, 30 %40 %患者伴严重和持久不良反应, 如锥体外系反应(EPS) , 高泌乳素血症和迟发性运动障碍(TD) 。Kane等(1988) 研究显示, 氯氮平对30 %60 %难治性精神分裂症有效。虽然非典型抗精神病药EPS和TD 明显减少, 但还存在自身不良反应, 如体重增加, 脂代谢紊乱和血糖升高 。由此可见, 抗精神病药在疗效和不良反应存在明显个体差异, 呈现多样化结果。Part II-抗精神病药物疗效的

10、遗传变异药物代谢酶基因多态性抗精神病药物疗效药物作用靶受体基因多态性药物代谢酶的遗传变异抗精神病药物的生物转化存在广泛的个体差异,导致稳态血药浓度不同,从而引起疗效和毒性作用的显著不同.大部分抗精神病药物具有高度亲脂性,且通过CYP450酶代谢.了解抗精神病药物代谢相关的CYP酶,包括基因多态性和影响CYP活性的药物-药物相互作用,对于临床合理安全用药至关重要.CYP450(cytochrome P450)主要调控相药物代谢反应.参与抗精神病药物代谢的主要有CYP1A2、CYP2C 、CYP2D6和CYP3A.编码CYP450酶基因的基因多态性可能导致酶活性的增加,降低或失活, 引起超快代谢者

11、(UM)、快代谢者(EM)和慢代谢者(PM).从而引起药物疗效的差异. International Review of Psychiatry (2004), 16(4), 311319Clin Pharmacokinet 2002; 41 (7): 453-470 CYP2D6:占人类肝脏总CYPs表达的2%;位于22号染色体长臂;部分或几乎全部的抗精神病药物由CYP2D6代谢,包括大部分典型性APs和一些非典型性APs,例如氟哌啶醇、利培酮 、硫利达嗪、氯丙嗪和珠氟噻醇等.CYP2D不能被诱导Schematic presentation of the relationship between

12、 the debrisoquine metabolic ratioMR:debrisoquine/4-hydroxy-debrisoquineUM = ultrarapid metabolisers.PM = poor metabolisers;EM homozygous = homozygous extensive metabolisers;EM heterozygous = heterozygous extensive metabolisers;Johansson I et al. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90Jerling et al. found an

13、 average 3-fold difference in oral clearance of perphenazine between PM and homozygous EM patients. Linnet and Wiborg found a 2-fold higher median concentration per dose unit(C/D) in 8 PM than in 56 EM patients without interacting comedicationTwo studies have investigated the relationship between th

14、e CYP2D6 genotype and the steady-state plasma concentrations of perphenazine in patients on long-term therapy.Perphenazine在单一口服珠氯噻醇后,珠氯噻醇的半衰期在6名PM (29.9 6.6 hours)中明显长于6名EM (17.6 6.9 hours) .在PM者中的珠氯噻醇口服清除率为EM的1/3. Zuclopenthixol（珠氯噻醇）Dahl ML et al. Acta Psychiatr Scand1991; 84: 99-102median steady-

15、state C/Ds of risperidone were 0.6, 1.1, 9.7 and 17.4 nmol/L in UM, Homo EM, hetro EM and PM.2.The risperidone/9-hydroxyrisperidone ratio was also strongly associated with the CYP2D6 genotype. RisperidoneScordo MG et al. Psychopharmacology (Berl) 1999; 147: 300-5CYP2D6*10Suzuki A, Otani K, Mihara K,

16、 et al. Clin Pharmacol Ther 1999; 65: 291-4Mihara K, Suzuki A, Kondo T, et al. Pharmacogenetics 1997; 7: 415-8Three studies have shown a relationship between increased steady-state concentrations of haloperidol and reduced haloperidol and the presence of CYP2D6*10 (and *5) alleles in Japanese patien

17、ts treated with oral haloperidol 12 mg/day).CYP2D6*5 Someya T, Suzuki Y, Shimoda K, et al. Psychiatry Clin Neurosci 1999; 53: 593-7 Haloperidol CYP1A2:占人类肝脏总CYPs表达的13%;主要代谢氯氮平和奥氮平;CYP1A2表现很大的个体差异(40倍); CYP1A2活性存在可诱导性,吸烟和利福平等可以诱导CYP1A2,而fluvoxamine则抑制其活性.Structures of clozapine and its principal CYP-

18、derived metabolites,norclozapine and clozapine N-oxideCYP1A2,2C19,3A4CYP1A2,3A4,FMO70%70%表1（吸烟组和非吸烟组的氯氮平血药浓度） 吸烟组和非吸烟组之间血浆氯氮平、去甲氯氮平浓度及去甲氯氮平氯氮平均差异有显著性或差异有极显著(P005，P005和P0O1)。吸烟组血浆氯氮平、去甲氯氮平浓度低，去甲氯氮平氯氮平比值高。医药导报2005年l0月第24卷第l0期CYP1A2活性具有可诱导性，吸烟可诱导其活性。J CLIN PSYCHOPHARMACOL, VOL 21/NO 6, DECEMBER 2001CYP

19、1A2活性具有可诱导性， fluvoxamine可抑制其活性。CYP1A2 polymorphisms The Journal of the International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 2005, Vol 16 no 3 表2 CYP1A2G-2964A位点多态性和去甲氯氮平/氯氮平的关系( x s)组别 n 基因型 去甲氯氮平 /氯氮平非吸烟者 66 0. 46 0. 19A 36 w/w 0. 48 0. 17cB 26 + 4 w/m + m/m 0. 42 0. 20C 26 w/m 0.

20、 40 0. 18D 4 m/m 0. 47 0. 11吸烟者 56 0. 62 0. 21a 34 w/w 0. 69 0. 25eb 19 + 3 w/m + m/m 0. 49 0. 14c 19 w/m 0. 52 0. 17d 3 m/m 0. 42 0. 12A 与a 比较c P 0. 01 ; a 与b 比较e P 8.0)5). Strazzullo P, Iacone R, Siani A, Cappuccio FP, Russo O, Barba G,Barbato A, DElia L, Trevisan M, Farinaro E (2001) J Hypertens 19:399406这些研究都报导3受体Trp64Arg多态性与抗精神病药物诱导的体重增加有关系（机制是什么？）( 3-AR FJ170286 and FJ170287)K Endo1研究日本人群中3受体Trp64Arg多态性和Ob-R基Gln223Arg多态性与肥胖的关系，发现3受