阿糖胞苷应用及急性白血病的临床效果

1、摘要目的评价阿糖胞甘治疗急性细胞白血病的疗效。方法查阅国内外 已公开发表或未发表的比较含与不同剂量阿糖胞甘治疗方案对急性 白血病疗效的验文献，以血液学缓解率、中位起效时间、无病生存时 问及患者不良反应情况等为评价指标，采用Cochrane协作网RevMan. 0软件进行Meta分析。结果纳入3个随机对照试验，共包括70例受试对 象。结果表明，使用阿糖胞甘对急性白血病患者的血液学缓解率（P 0.05）,中位起效时间和无病生存时间（P 0.05 ）影响差异无统计学意义。结论根据对照实验组样本的随机对照 试验结果，在急性白血病化疗方案中应用阿糖胞甘有显示提高疗效的 证据。目前的证据足以推荐阿糖胞甘用

2、于急性白血病的常规化疗中。关键词：阿糖胞甘；白血病；临床效果宜顺论文网 HYPERLINK http:/www.13L www.13L目录 TOC o 1-5 h z 弓I 言21.0资料与方法1-4病因和发病机制2临床表现2-3化疗原则 3研究对象3观察指标3治疗方案3疗效评价标准4支持治疗4统计学方法42.0 结 果4-5血液学缓解率4中位起效时间及中位无病生存时间4随访情况 5不良反应 53.0讨论5-6参考文献6-7近年来，随着我国经济的飞速发展，特别是工业经济的快速发展，环境宜顺论文网 HYPERLINK http:/www.13L www.13L宜蛹皆文网biriif,l3L*.r

3、tun污染日益严重，致使造血系统疾病-白血病的情况不容乐观。白血病系造血系统 的一种恶性疾病。在我国儿童及35岁以下人群发病和死亡中均居首位1,2004-2005年全国第三次死因回顾抽样调查显示，白血病居全国癌症死因的第六 位1。其白血病预后一般较差，病死率较高，特别是目前国内外尚无明确预防和 控制白血病发生的措施。急性白血病的治疗是一个系统工程，一般需要3-5年治疗时间目前，异基因造血干细胞移植及格列卫被认为是粒细胞白血病的最有效方 法。但受到种种条件的限制，诸如供体缺乏、风险大及费用高等，很多患者， 尤其广大农村及低收入患者无法接受上述治疗。干扰素虽有一定疗效，但存在发热、骨痛等不良反应。

4、为寻找价廉有效的治疗手段，我们应用阿糖胞甘治疗急性 白血病观察了解其与临床预后的关系。1.0资料与方法病因和发病机制至今仍未完全明了，但有一些肯定和可疑的危险因素：病毒是主要致病因素，1980年美国和日本先后从人类淋巴细胞白血病细胞体 中分离出人类T淋巴细胞白血病病毒I型（HTLV-I）,由此发现了日本西南部及 加勒比海地区是该病流行区，并有传染性，这在人类白血病病毒病因学的确认中 起到了重要作用。HTLV-I是一种C型逆转录酶病毒，它通过T细胞生长因子的 作用，使人的正常T细胞转变为恶性T细胞，从而诱发T淋巴细胞白血病，但 病毒能否诱发其他型白血病有待进一步探讨；电离辐射：电离辐射与白血病关

5、系密切，其作用与辐射量的大小和部位有关。 现已知一定剂量的r射线可诱发白 血病。如1945年日本广岛.长崎原子弹爆炸后，幸存者白血病发病率呈数十倍上 开。目前尚无足够证据表明一般 X线诊断时发射剂量能够一起白血病；遗传 因素：有资料表明白血病患者家庭成员中白血病发病率增高；化学因素：职业性接触苯、甲醛、乙烯等与白血病的发病有一定的关系。化学药物中以抗月中瘤药（主要是烷化剂。甲基苇肌、亚硝基胭等）引起白血病的报道日渐增多。乙双吗 咻亦可诱发白血病，其他如氯霉素、保泰松、磺胺增效剂、安眠镇静药，溶剂， 杀虫剂等均被疑为可能诱发白血病；其他原因：如慢性细菌性感染、真菌感染、 变态反应、外伤、骨折等，

6、但都缺乏确切的证据。临床表现急性白血病的治疗是一个系统工程，一般需要3-5年治疗时问，对一个初发急性白血病病人，应依据其细胞形态学，免疫表型，细胞遗传学， 分子生物学检查结果，评估预后及危险因素，制定整体治疗方案，并取得病人及 其家属的理解治疗并取得完全缓解（CR）后，应按不危险分级实施相应治疗方 案。所谓诱导缓解治疗主要指白血病初治疗时为达到首次完全缓解（CR）所进行的化疗。缓解后治疗再分巩固、维持和强化治疗三部分。按 Bloomfield的观点，巩 固治疗是指CR后采用类似诱导治疗方案所进行的化疗，一般用原诱导方案巩固 1-2个疗程，强化治疗是指用比诱导治疗方案更强（相同或不同药物）的方案

7、进 行的化疗。Mayer等又将强化治疗分为早期强化和晚期强化，前者指 CR后立即 宜顺论文网 HYPERLINK http:/www.13L www.13L宜蛹皆文网birtf.13Lnf.rtun,进行的一个至数个疗程的强化治疗，后者则指CR6-12个月进行强化治疗。化疗原则1.早期.早期包括早期诊断、早期治疗（诱导缓解治疗和缓解近十年来,后治疗）；2.足量.CR后治疗除应尽早进行外，还应强调足量和高强度。虽然新的白血病治疗药物并未大量增多， 然而化疗药物的剂量却在逐渐加大，化 疗剂量和强度的增加是不称霸患者 CR率和长期存活率提高的主要因素之一。足 量的化疗可以缩短取得 CR的时间2,试验

8、研究表明，在一定范围内，化疗剂量 增加1倍，杀伤白血病细胞的能力增加10倍。足量的化疗往往可在一个疗程内 杀伤2-3个对数级的白血病细胞，使其达到 CR。因而能够承受足量化疗者容易 获得较好疗效。早期足量的诱导治疗和CR后治疗对于急性白血病是十分重要的， 但应注意足量化疗并不意味着盲目增大剂量， 更不是剂量越大越好。绝大多数化 疗药为细胞毒，机体的耐受性是限制使用剂量的主要原因。 在一定范围内过度增 大剂量并不增加CR率，相反增加毒副作用和早期死亡率；3.联合.联合化疗的效 果明显优于单一药物治疗；4.间歇用药.白血病细胞的细胞周期时间为80小时， 而正常骨髓造血细胞为30小时左右。每次化疗疗

9、程结束后白血病细胞和正常细 胞均有不同程度的杀灭，经过2-3周的间歇期，相当于正常造血细胞增殖基本恢 复所需的时间，此时白血病细胞增殖较慢尚未完全恢复， 待外周血恢复到理想水 平，骨髓增生活跃可进行下一疗程的化疗。 另外，月中瘤细胞长期与低浓度化疗药 物接触易逐渐产生耐药，因此足量间歇给药利用生存。研究对象患者均为西安交通大学第二附属医院血液内科2001年3月至20012年9月期间住院和门诊随访的患者，经过骨髓细胞形态学，细胞化学、免 疫表型、细胞遗传学、分子生物学等检查确诊，均符合法美英（FAB）和WHO诊断标准。70例成人急性白血病（acute leukemia, AL ）患者，随机分为两

10、组， 治疗组56例，男性31例，女性25例，年龄1475岁，中位年龄42岁。14例 作为对照组，男性10例，女性4例，年龄1835岁，中位年龄29岁。所有患者 国内白血病诊断与分期标准2。见表1PLT 20*109/L观察指标监测患者血常规，中性粒细胞绝对值计数（ANC） 0.5 X109/L定义为粒细胞缺乏（粒缺），观察患者粒缺发生时间、持续时间, 的持续时间，HGBC60g/L的持续时间。化疗期间每周复查 1次肝肾功能，观测 肝肾毒性。ANO0.5*10 9/L后复查骨髓象判断血液学缓解情况， 化疗前后及必要 时须心电图及心肌酶谱检测，同时观察恶心，呕吐，感染等不良反应。治疗方案两组开始均

11、给予静脉滴注阿糖胞甘（Ara-C）,每天100200mg,连用5-7天，剂量从小增大直至当外周血白细胞 （WBC） 20派109/L 时，停药5-7天达到完全血液学缓解（CHR后，再重复使用，每3-4周1次。 两组开始均给予阿糖胞甘10-15mg/m2, 12小时1次，皮下注射，14-21天为 一疗程。如为缓解间隔7-14天开始下一疗程化疗，直至完全缓解，两组均给 予3g/m2,1次/12h,第1、2、3天共4个疗程直至完全缓解。效果判断参照张之 南主编的第2版血液学诊断及疗效判断标准及国内白血病疗效标准3。 宜顺论文网 HYPERLINK http:/www.13L www.13L疗效评价标

12、准 1个疗程结束待造血恢复后行骨髓细胞形态学检查， 根据 外周血血常规及骨髓象分为完全缓解（CR、部分缓解（PR、未缓解（NR ,CR 和PR均评价为有效。支持治疗化疗期间同时给予保肝、止吐等对症支持治疗。化疗期间检测血常规，对于骨髓抑制期间 ANC：0.5X109/L, HG氏60g/L , PLT20*109/L的患 者分别给予G-CSF输注红细胞、输注血小板等治疗，对伴发感染者给予敏感抗 生素治疗。统计学方法应用SPSS 12.0统计软件分析处理。采用四格表 X2检验及Wilcoxon-Man Whitney秩和检验，P0.05为差异有统计学意义。急性白血病患者一般资料表1组别男女中位年

13、龄治疗前血常规(X S)WBC(*109/L) HGB(g/L) PLT(*109/L)治疗组 对照组3125104422940.7 10.233.0 9.577.9 4.574.0 3.067.1 士10.856.2 士6.9P值0.5980.4980.4362.0 结果2.1 血液学缓解率 治疗组56例中，49例达到完全血液学缓解（CHR, CHR 率为87.5%,对照组14例中，7例达到CHR CH/为50.0%。结果见表2表2糖胞甘（Ara-C）治疗组与对照组患者 CH存比较例组别例数6个月CHR总CHR治疗组5642(75.0)49(87.5)对照组145(35.7)7(50.0)X

14、2值3.0305.892P值0.0820.015中位起效时间及中位无病生存时间治疗组分别为14.0天（最短7天，宜顺论文网 HYPERLINK http:/www.13L www.13L最长25天）和53.3个月（最短1.2个月，最长180.5个月）,对照组分别为22 天（最短10天，最长30天）和33.0个月（最短1.0个月，最长120.1个月）， 两者比较差异有统计学意义。见表 3组别中位起效（d）中位无病生存（月）治疗组14.0 11.553.3 53.5对照组22.00 8.533.0 84.2表3治疗组与对照组患者起效时间和无病生存时间比较（M QR5卜值-3.575-2.089P值

15、0.010.050.1490.05讨论急性白血病（AL）是常见的恶性血液月中瘤，严重危害人们的工作和生活， 治疗方法虽多，但缺乏既有效又能广泛应用的方案。 对于那些无法选择异基因造 血干细胞移植（Allo-HSCT）或格列卫的患者，需要即经济又有效的治疗手段。 对于这类患者推荐使用阿糖胞甘（Ara-C）作为首选治疗。目前为止化疗仍是急性白血病治疗的主要手段，除诱导治疗所用的方案相对固定外，诱导缓解后的巩固强化治疗尚无统一方案，单纯采用化疗且获得长期生存期的患者占30%-40%。Deisseroth等5对急性髓系白血病（AML予大剂量 阿糖胞甘（HD-AraC （3g/m2,1次/12h，第1、

16、2、3天），可使AML3P长期生存率 提高到51% Neubauer等宜顺论文网 HYPERLINK http:/www.13L www.13L将1088例缓解后AMLE年龄分组，随机接受不同剂量 AraC （100、400mg/n2）连续应用 5天及 AraC3g/m2, 1 次/12h ,第1、3、5天，共 4个疗程，结果是年龄60岁以下组4年DFSft次为21% 25%口39%提示AraC存在 着明显的量效关系，HD-AraC可提高长期生存率，尤其在年轻组中更明显。Gorin 等口对219例初发首次缓解的 AML随机予以自体、异基因造血干细胞移植和 HD-AraC,平均随访60个月，4年

17、DF的别为44% 44%口38%得出异基因造血干细 胞移植与HD-AraC在AMLg解后长期生存方面差异无统计学意义。止匕外，HD-AraC 本身能透过血脑屏障，对脑膜白血病本身既有预防作用，在巩固治疗阶段无需进 行预防行鞘内注射，经3-4个疗程HD-AraC治疗一般不用进行维持治疗网。小剂 量阿糖胞甘（LD-AraC）促进白血病细胞分化的机理尚有争论。Sachs认为有两种可能：一是直接作用于白血病细胞的分化控制点，诱导其分化；另一可能是诱导白血病细胞产生诱导蛋白 MGI再经其间诱导白血病细胞分化，还有一种可能 是诱导剂作用于白血病细胞，使其恢复诱导蛋白MGI的敏感性和依赖性。LD-AraC对

18、骨髓的正常造血干细胞毒性很小。LD-AraC治疗中尚存在着几个问题：1.诱导 缓解期长。多数患者在2-3个疗程后获得完全缓解；2.首次解缓期较短，多半在 半年内复发，可能与体内残存较多的白血病细胞有关， 且维持化疗方案不加更换 易产生耐药性，必然影响生存期，所以需要巩固强化治疗，具方案则是HD-AraC治疗4-5疗程，结束后停用化疗。阿糖胞甘主要用于急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病和淋巴瘤，而在 治疗这些疾病中它是诱导化疗的核心药物9 o是以髓性白血病化疗中应用最为 广泛的Ara-c作为凋亡诱导剂，并以10、100、1 000、3000mg/ml分别代表小 剂量、常规剂量、中剂量、大剂量 A

19、ra-c10,发现随Ara-c的浓度增高，凋亡细 胞也随之增加。AraC剂量不同，其疗效也不同，HD-AraC会导致肝脏脱氨酶活性 达到饱和，进入细胞内AraC量增加，对细胞DNA成的抑制作用增强，灭活了 对普通剂量不敏感的白血病细胞； 可透过血脑屏障，有效杀灭中枢神经系统等部 位白血病细胞，达到体内净化的作用，所以HD-AraC已被国外广泛应用于 AML缓解后的巩固强化治疗10-11。阿糖胞甘能够干扰DNA勺合成，同时也是一种抗代谢物。它能够在人体内 被迅速转化为阿糖胞喀呢三磷酸， 其会在细胞周期S期中，抑制DN够聚酶及少 量掺入DNA,而阻止DNA勺合成。所以，需要DNA勺复制来进行有丝分

20、裂的快 速分裂的细胞（如癌细胞和骨髓细胞）受到的影响最大。阿糖胞甘还能够影响 DN咪合酶、RNA合酶及核甘酸还原酶这些DNA成中的重要酶类的工作。本 研究发现虽然6个月CH律与对照组差异无统计学意义，但总 CH/、治疗起效 时间及无病生存时间均优于对照组。且患者不良反应轻微，费用低廉。该方案能 迅速减轻症状，降低急变率，值得我们在临床上广泛推广此药。 宜顺论文网 HYPERLINK http:/www.13L www.13L宜翳送文网/*,151% 如（T1,参考文献：1赵平，陈万青，孔灵等。中国癌症发病与死亡2003-2007.军事医学科学出版社，2012年1月2Reed SD,Anstro

21、m KJ.Ludmer JA,et al.Cost-effectiveness of imatinid versus interferon-alpha plus low-dose cytarabine for patients With newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia J.Can2004,101(11)3叶文虎，赵寿元，李璞。现代临床遗传学M.合肥：安徽科学技术出版社， 1996年12月4邓家栋，杨崇礼，杨天楹。邓家栋临床血液学M.上海：上海科学技术出版社，2001年1月5郭智，谭晓华，刘晓东，等。大剂量阿糖胞甘治疗

22、急性髓系白血病的治疗分 析。中华内科杂志，2010年49 (3)期。6Deisseroth A,Farrell A,Justice R,et al.Toxicity of laromustine plus high-dose cytarbine in patients with velapsed acute myeloid leukemia.Blood,2010,115(2).7Neubauer A,Maharry K,Mr zek K,et al.Patients with acute myeloid leukemia and RAS mutations benefit most from postremission high-dose cytarabine:a Cancer and Leukemia Group B study.J Clin Oncol,2008,26(28).8Gorin NC,Labopin M,Frassoni F,et al.Identical outcome after autologous or allogeneic genoidentical hematopoietic stem-ell trans-plantation in first remi