卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南(完整版)

1、卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南(完整版)卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤，70%的卵巢癌患者就诊时已是临床 晚期。卵巢癌首选治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以笆类为基础的化疗。 虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解，但仍有70%的患者在3 年内复发，5年生存率不足50%。近年来，多腺苜二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase , PARP )抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了 重大变革，一系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或粕敏感复发治疗 获得完全缓解(complete response ,CR )和部分缓解(partial response , PR)后应用P

2、ARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存 (progression free-survival z PFS )时间，维持治疗已成为卵巢癌治疗 的新模式。目前PARP抑制剂已广泛应用于临床，为规范此类药物的使用， 中华医学会妇科肿瘤学分会特制定卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南。本指南中，卵巢癌包括输卵管癌和原发性腹膜癌。PARP抑制剂及其作用机制1963年Chambon等1首先发现了 PARP ,后经证实其参与单链DNA 损伤后的修复过程。1980年Durkacz等2证明烟酰胺类似物可以抑制 DNA修复，并可增强DNA损伤剂硫酸二甲酯的细胞毒性，提示其有可能 作为增敏剂与细胞毒性药物联合用于

3、肿瘤治疗。2005年Nature同期发表 的2项研究首次证实了 PARP抑制剂与乳腺癌易感基因(breast cancer sus-ce-ptibility gene , BRCA ) 1/2 突变之间存在合成致死效应3,4。目前已知PARP家族包括17个成员，其中PARP1和PARP2主要通过碱 基切除修复(base exc-ision repair ,BER )途径在DNA单链断裂(single strand break , SSB )修复中发挥重要作用。PARP抑制剂经历了 3次更新换代，第3代PARP抑制剂以复合物单晶结 构为基础，具有活性高、选择性好等优点。多项研究表明晚期卵巢上皮性

4、 癌患者应用PARP抑制剂进行维持治疗获益显著。作用机制BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正 常生长等方面均具有重要作用。该基因突变可抑制DNA损伤后正常修复 能力，引起同源重组缺陷(homologous recombination deficiency , HRD ),即BRCA功能缺失或其他同源重组相关基因发生突变或功能缺失, 使双链断裂的DNA修复不能通过同源重组修复(homologous recombinant repair , HRR ),最终导致癌变。PARP在DNA单链碱基切 除、修复过程中发挥关键作甩 在HRD肿瘤细胞中DNA双链无法修复, PARP抑制剂又阻

5、断单链修复，从而形成合成致死”效应，导致肿瘤细胞 死亡。PARP抑制剂对PARP的作用机制包括2个方面：在PARP活性位点与 烟酰胺腺瞟吟二核甘酸竞争，抑制多聚(ADP-核糖)聚合物形成；结 合到PARP1和/或PARP2的烟酰胺腺瞟吟二核甘酸结合口袋，造成构象 异构，稳定DNA-PARP的可逆解离，使PARP保持对DNA的结合，这 一过程被称为DNA-PARP复合物的捕获(trapping ) ，从而导致 DNA-PARP复合物长期存在，抑制DNA后续修复过程5。越来越多的 临床研究表明，PARP抑制剂的作用不仅限于BRCA突变或HRD阳性的 卵巢癌患者，粕敏感的卵巢癌患者也可从中获益，其机

6、制可能与PARP抑 制剂的捕获作用有关。药理学特性 不同PARP抑制剂的药理学特性有所不同，已获美国食 品药品监督管理局(Food and Drug Administration , FDA 中国国家 药品监督管理局(National Medical Products Administration z NMPA ) 批准和正在临床研究中的几种PARP抑制剂在生物利用度、半衰期、代谢 酶和组织分布等方面各有优势。奥拉帕利(olaparib )包括片剂和胶囊2种剂型(胶囊剂型未在 中国申报上市)，片剂口服给药后1.5H达到中位血浆峰浓度。具体外蛋白 结合率约为 82% ,表观分布容积(appare

7、nt volume of dist-ribution , Vd )为(158136) L ,在体内主要通过CYP3A4酶代谢；300mg单次 给药后，半衰期为(14.9+8.2 ) K尼拉帕利(niraparib )胶囊剂型。绝对生物利用度约为73% , 口服给药后3h内达血浆峰浓度。其与人类血浆蛋白的结合率为83.0% ,Vd为(12201114 ) L ,主要通过段酸酯酶代谢，形成无活性代谢产物,随后发生葡糖甘酸化，平均半衰期为36 ho卢卡帕利(rucaparib )片剂。平均绝对生物利用度为36% (范 围为30% 45% ), 口服给药1.9h达血浆峰浓度，稳态分布容积 (stead

8、y-state volume , SSV )为 113 262L。在治疗浓度下,卢卡帕 利与人类血浆蛋白的结合率为70% ,主要通过CTP2D6酶代谢，较少通 过CYP1A2酶和CYP3A4酶代谢，平均终末半衰期为17-19 ho氟理帕利(fluzoparib )胶囊剂型。单次口服后半衰期为10.2 15.0 h ,主要通过CYP3A4酶代谢。其治疗钳敏感复发性卵巢癌适应证已 进入中国NMPA优先审评程序，一线维持治疗m期临床试验正在进行中。获批情况 目前美国FDA批准3种PARP抑制剂、中国NMPA批 准2种PARP抑制剂应用于临床，其适应证见表2。应用PARP抑制剂的生物标志物BRCA基因

9、突变或HRD是目前常 用的PARP抑制剂应用生物标志物。BRCA基因检测 BRCA基因突变是首选的PARP抑制剂敏感生物 标志物16。BRCA基因突变包括胚系突变和体系突变，从肿瘤组织检测 的突变可用tBRCAmut描述。国内外多采用二代基因测序(next generation sequencing , NGS )检测，突变类型包括点突变、小片段插入/缺失等。BRCA基因检测报告解读依据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer , IARC ）分类标准（表 31国内外指南均建议卵巢癌患者在初次病理确诊时即进行BRCA基因检测。HR

10、D检测 除BRCA1/2基因突变外其他HRR基因如RAD51、 ATM、PALB2、MRE11等损伤或缺失也会导致HRD因此HRD作为PARP 抑制剂敏感的生物标志物已应用于临床17。HRD可通过同源重组相关基 因突变检测和基因瘢痕检测两种方式判断。目前PARP抑制剂临床试验中 的HRD检测方法多采用后者，它不仅可以检测BRCA状态，还可以分析 基因不稳定状态类型。目前国际上HRD检测有2个比较成熟的技术平台：Foundation Medicines LOH 检测平台和 Myriad Genetics myChoice HRD 检测平 台。Foundation Medicines LOH检测包

11、括2个主要因素：肿瘤BRCA突变 状态和基因组杂合性缺失（loss of heterozygosity , LOH % tBRCA突变， 无论LOH比率多少均为HRD阳性；tBRCA无突变，高LOH （ LOH比率 16% ）的患者也归为HRD阳性；BRCA为野生型且LOH比率 16%则 定义为H RD阳性。Myriad Genetics myChoice HRD检测主要针对基因组不稳定状态的3 项指标在肿瘤样本中出现的数量进行综合评分，即LOH、端粒等位基因不 平衡（telomeric allelic imbalance , TAI ）、大片段迁移（large-scale transitio

12、n ,LST 若分值“2分或BRCA 1/2突变，则定义为HRD阳性; 若分值 42分，且BRCA为野生型，则定义为HRD阴性。目前国内HRD检测产品尚不成熟，大多是从基因水平利用NGS平台对同 源重组通路相关基因进行检测。该方法存在一定的缺陷：除BRCA基因 外，其他基因的检出率均较低；不同的HRR基因通道纳入基因存在差 异，缺乏公认的标准；不论是HRR基因通道还是HRD基因瘢痕检测均 无法检出同源重组通路基因表观遗传改变（如BRCA1启动子区甲基化）， 因此存在一定的假阳性比例；不同基因对同源重组通路功能影响不同， 缺乏量化指标；经济成本效益也需要考虑并知情告知。HRD检测可以使PARP抑

13、制剂敏感人群从占20%左右的BRCA突变人群 扩大到占50%左右的HRD阳性人群。2卵巢癌的一线维持治疗卵巢癌一线维持治疗是指对完成初始化疗达到临床CR或PR的患者给予 后续治疗，旨在推迟复发，改善生存预后。应用化疗药物进行维持治疗的 临床疗效难以肯定，目前不再推荐临床应用。应用抗血管生成药物贝伐珠 单抗维持治疗前需与初始化疗联合应用，除高复发风险患者外，一般人群 的PFS时间延长不够理想。近年来，PARP抑制剂作为一线维持治疗药物 完成了多项m期临床随机对照试验，疗效显著，已成为卵巢癌患者一线维 持治疗的最佳选择。SOLO-1研究13针对BRCA1/2基因突变的晚期上皮性卵巢癌 (epith

14、elial ovarian cancer, EOC )患者,在初始治疗有效后应用奥拉 帕利对比安慰剂进行m期临床随机对照试验。全球数据中位随访时间为41 个月，与安慰剂组相比，奥拉帕利组患者复发或死亡风险下降70% ,两组 患者的 3 年 PFS 率分别为 60%和 27%( HR = 030 ,95%CI :0.23-0.41 , P 0.001 ),中位复发时间推迟到3年以上。中国亦参与了此项研究，队 列的疗效(独立盲法评估的 HR = 0.39 ,95%CI :0.17 0.86 z P = 0.0168 ) 和安全性数据与全球数据基本一致。PAOLA-1研究18这是一项HI期临床随机对

15、照试验，针对一线含 粕类药物联合贝伐珠单抗治疗有效的晚期EOC患者，在继续应用贝伐珠 单抗维持治疗的同时加用或不加用奥拉帕利。与贝伐珠单抗联合安慰剂相 比，贝伐珠单抗联合奥拉帕利治疗使BRCA突变患者中位PFS时间延长 15.5个月(37.2个月：257个月)复发或死亡风险降低69% HR = 0.31 , 95%CI : 0.20 0.47 ); BRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间延长 11.5个月(28.1个月：16.6个月)复发或死亡风险降低57%( HR = 0.43 ,95%CI : 0.280.66 ）; BRCA野生型/HRD阴性/未知患者中位PFS时间 延长0.9个月

16、（16.9个月：16.0个月），复发或死亡风险降低8%（HR = 0.92 , 95%CI : 0.72 1.17 ）,但差异无统计学意义。研究表明，在贝伐 珠单抗维持治疗的基础上加用奥拉帕利可使BRCA突变/HRD阳性患者获 益，但对BRCA野生型/HRD阳性（双阴性）患者并无额外获益。PRIMA研究19针对初次减瘤术未达到R0切除的晚期EOC患者, 在初始治疗后应用尼拉帕利或安慰剂进行随机对照试验。无论是否存在 BRCA突变均可纳入研究，随机分组时将HRD状态作为分层因素。研究 显示BRCA突变者获益最大，与安慰剂组相比，其复发或死亡风险降低 60%。亚组分析显示，在HRD阳性/BRCA野

17、生型患者中，尼拉帕利组较 安慰剂组中位PFS时间延长11.4个月（19.6个月：8.2个月），复发或死 亡风险降彳氐 50% （ HR = 0.50,95%CI : 0.31 -0.83 , P = 0.006 ）; BRCA 野生型/HRD阳性的患者中，与安慰剂组相比，尼拉帕利组患者中位PFS 时间延长2.7个月（8.1个月：5.4个月），复发或死亡风险降低32% （ HR = 0.68 , 95%CI : 0.49 0.94 , P = 0.020 ）,其获益程度明显小于 BRCA 突变患者和HRD阳性患者。本研究表明PARP抑制剂用于一线维持治疗 可使晚期EOC患者全人群有不同程度的获益

18、。基于上述研究证据，推荐PARP抑制剂用于一线维持治疗（表4 13复发性卵巢癌的维持治疗 卵巢癌复发分为钳敏感复发和钳耐药复发，前者指化疗结束后6个月及以 上的复发，后者指化疗结束后不足6个月的复发。初始治疗后未控制，呈 持续性甚至进展性疾病者，也属于笆耐药范畴。笆敏感复发的治疗原则是 继续选用以粕类为基础的联合化疗，耐药者则选用非粕类化疗药物治疗。 复发患者经治疗缓解后可考虑维持治疗，以推迟再次复发时间或降低复发 风险。长期以来，用于复发性卵巢癌维持治疗的药物不多，贝伐珠单抗维 持治疗的疗效持续时间较短。近年来，PARP抑制剂用于粕敏感复发维持 治疗的研究取得较大突破，已被公认为笆敏感复发后

19、维持治疗的标准方 案。Studyl 9研究10针对笆敏感复发患者，II期研究显示，奥拉帕利 维持治疗组较安慰剂组中位PFS时间延长3.6个月（8.4个月：4.8个月）, 复发或死亡风险降低65%（ HR = 0.35 ,95%CI :0.250.49 ,P0.001 亚组分析显示BRCA突变患者中位PFS时间延长6.9个月（11.2个月： 4.3个月），复发或死亡风险降低82%（ HR = 0.18,95%CI :0.100.31 , P 0.0001 ）; BRCA野生型患者中位PFS时间延长1.9个月（7.4个月： 5.5个月）,复发或死亡风险降低46% （ HR = 0.54,95%CI

20、 : 0.34 0.85 , P=0.0075 X本研究初步表明奥拉帕利可使粕敏感复发患者获益。SOLO-2研究11该研究是针对BRCA突变的粕敏感复发患者的 m期临床研究，结果显示，与安慰剂对照组相比，奥拉帕利维持治疗组患 者中位PFS时间延长13.6个月（19.1个月：5.5个月），复发或死亡风险 降低 70% （ HR = 0.30,95%CI : 0.220.41 , P 0.0001 ）;独立盲法评 估的中位PFS时间延长了 24.7个月（30.2个月：5.5个月）,复发或死亡 风险降低75% （ HR = 0.25 , 95%CI : 0.18-0.35 , P 0.0001 本研

21、究 进一步证实奥拉帕利维持治疗可以使BRCA突变粕敏感复发患者明显获 益。NOVA研究9该研究针对粕敏感复发患者，尼拉帕利维持治疗对 比安慰剂组，BRCA胚系突变患者中位PFS时间延长15.5个月（21 .。个 月：5.5个月），复发或死亡风险降低73% （ HR = 0.27 , 95%CI : 0.17- 0.41 , P 0.001 ）; BRCA里予生型/HRD阳性患者中位PFS时间延长9.1 个月（12.9个月：3.8个月），复发或死亡风险降低62% （ HR = 0.38 , 95%CI : 0.24 0.59 , P 0.001 ）; BRCA 野生型/HRD 阳性患者中位 PF

22、S 时间延长3.1个月（6.9个月：3.8个月），复发或死亡风险降低42% （ HR = 0.58,95%CI : 0.36-0.92 , P = 0.0226 研究表明尼拉帕利维持治疗 为不同BRCA和HRD状态的粕敏感复发患者带来不同程度的生存获益。ARIEL3研究12针对粕敏感复发患者，卢卡帕利维持治疗组患者 较安慰剂对照组中位PFS时间延长5.4个月（10.8个月：5.4个月），复发 或死亡风险降低 64% （ HR = 0.36 , 95%CI : 0.30-0.45 , P 0.0001 亚组分析显示BRCA突变患者中位PFS时间延长11.2个月（16.6个月： 5.4个月）,复发

23、或死亡风险降低77%（ HR = 0.23,95%CI :0.16 0.34 , P 0,0001 ）;BRCA野生型/HRD阳性患者中位PFS时间延长4.3个月（9.7 个月：5.4个月），复发或死亡风险降低56%（ HR = 0.44,95%CI:0.29- 0.66 , P 0.0001 ）; BRCA野生型/HRD阴性患者中位PFS时间延长1.3 个月（6.7个月：5.4个月）复发或死亡风险降低42% HR = 0.58 ,95%CI : 0.400.85 , P = 0.0049 研究结论与NOVA研究类似。基于以上临床研究证据，对于含粕化疗方案达到CR或PR的笆敏感复发 患者，原则

24、上均推荐尼拉帕利、奥拉帕利和卢卡帕利维持治疗，但获益程 度不同，推荐级别亦不同，对BRCA突变患者和BRCA野生型/HRD阳性 患者为1类推荐，对BRCA野生型/HRD阳性患者为2B类推荐。4复发性卵巢癌的后线治疗对既往接受大于二线化疗的复发性卵巢癌患者的治疗为后线治疗。后线治 疗患者的一般状况较差，对药物反应不敏感，可供临床选择的有效药物比 较缺乏，而PARP抑制剂毒性较小，相对于化疗药物，其用于后线治疗具 有独特的优势。多种PARP抑制剂相继获得美国FDA批准用于多次复发 的卵巢癌的治疗，为此类患者提供了新的治疗选择。粕敏感复发卵巢癌的治疗 原则上工寸钳敏感复发卵巢癌患者首选含 笆化疗方案

25、，但仍有必要探索其他治疗方案。SOLO-3研究20应用奥拉帕利单药治疗既往接受了二线及以上 化疗的BRCA突变笆敏感复发卵巢癌患者，与由医生自主决定的不含粕类 的化疗方案相比，奥拉帕利单药治疗显著提高了患者的客观缓解率 （objective response rate , ORR ）（ 72.2% : 51.4% ）,延长了 PFS 时间 （13.4个月：9.2个月CUO研究21最新研究结果显示，在BRCA野生型粕敏感复发 的EOC患者中，与标准治疗（卡粕联合多柔比星脂质体/吉西他滨）相比, 奥拉帕利单药治疗的客观反应率、疾病控制率、中位PFS时间、中位总生 存时间比较差异均无统计学意义。QU

26、ADRA研究14在尼拉帕利单药治疗既往接受过三线及以上 笆敏感复发卵巢癌患者中，BRCA突变患者的ORR为39% , HRD阳性患 者的ORR为26%。Study107和ARIEL28研究 卢卡帕利单药治疗既往接受过二 线及以上化疗的BRCA突变粕敏感复发卵巢癌患者的ORR达66%22。基于上述研究证据，推荐经二线及以上化疗BRCA突变的粕敏感复发卵巢 癌患者可用奥拉帕利单药治疗（2B类）；经三线及以上化疗HRD阳性的 笆敏感复发卵巢癌患者可用尼拉帕利单药治疗（2B类）；经二线及以上化 疗BRCA突变的笆敏感复发卵巢癌患者可用卢卡帕利单药治疗（2B类、粕耐药复发卵巢癌的治疗粕耐药复发卵巢癌对含

27、粕化疗方案不再 敏感，临床上一般推荐非笆化疗，但反应率不高，多在20%左右。一旦钳 耐药复发，患者难以治愈，治疗目标是姑息治疗的同时维持生活质量，低 毒药物是理想的选择。Study42研究6对既往接受三线及以上含钳化疗方案的BRCA 突变粕耐药复发卵巢癌患者给予奥拉帕利治疗，ORR达31.1%。奥拉帕 利是第一个在复发性卵巢癌治疗中表现出临床疗效的PARP抑制剂23。CLIO研究21针对钳耐药复发卵巢癌，奥拉帕利单药治疗组患 者的ORR高于化疗组（18% ： 6% ）,但尚未有统计学意义；亚组分析提 示BRCA突变型患者较野生型患者获益较多。QUADRA研究14尼拉帕利单药治疗粕耐药复发卵巢癌

28、，BRCA 突变患者、HRD阳性患者和HRD阴性/未知患者的ORR分别为27%、 10%和3% ,这提示尼拉帕利对BRCA突变和HRD阳性粕耐药复发卵巢 癌有一定疗效。ARIEL2研究8卢卡帕利单药治疗BRCA突变的粕耐药复发卵巢 癌患者的ORR为25%。TOPACIO研究24尼拉帕利联合帕博利珠单抗治疗粕耐药复发/难治性卵巢癌患者的ORR为18%,疾病控制率为65% ,治疗效果不受BRCA状态的影响。基于以上较低级别的研究证据，推荐对笆耐药复发卵巢癌患者，可考虑奥 拉帕利单药治疗经三线及以上化疗的BRCA突变患者（2B类）；卢卡帕利 单药治疗经二线及以上化疗的BRCA突变患者（2B类）；也可

29、考虑尼拉帕 利用于三线以上BRCA突变患者（2B类）或联合帕博利珠单抗治疗（3 类IPARP抑制剂用于一线、二线维持治疗和后线治疗的药物用法见表5。5 PARP抑制剂使用的安全性管理PARP抑制剂的常见不良反应及其处理 在PARP抑制剂用药过程 中，大部分患者会出现不同程度的不良反应，特点如下：轻度或中度不 良反应，即不良事件通用术语标准（common terminology criteria for adverse events , CTCAE ） 1 -2级更为常见，患者耐受性高于化疗（细 胞毒性药物）；大部分不良反应出现在服药前期（前3个月），之后毒性 症状逐渐缓解；大部分不良反应通过减

30、量、对症治疗等方法可控制； 血液学和胃肠道不良反应最常见。大部分34级不良反应为血液学不良反应，且是调整药物剂量、中断和 停止用药的最主要原因，10% 15%的患者因不良反应而终止用药，大部 分患者可长期用药维持治疗9,11,12。血液学不良反应 使用PARP抑制剂的患者需要每月检查血常规， 并建议在开始用药的第1个月内每周检查血常规。贫血 贫血是使用PARP抑制剂最常见的血液学不良反应，总体 发生率为37% 50% ,3 4级不良反应发生率为19% 25%。处理方法: 血红蛋白水平降至80100g/L者，可在监测血常规的情况下继续使用 PARP抑制剂；血红蛋白水平 80g/L者，暂停使用PA

31、RP抑制剂，必 要时采用红细胞输注治疗，待血红蛋白水平恢复至90g/L后减量恢复 PARP抑制剂使用(常用PARP抑制剂的减量方法见表6)，恢复用药后每 周监测血红蛋白水平至平稳；如果停药28d内血红蛋白仍未能恢复至可 用药水平，或减量至最低剂量仍再次发生血红蛋白降至80g/L以下，应停 止用药。血小板减少 血小板减少的发生率为14%61% , 3 4级血小 板减少的发生率为1 % 34%。处理方法:血小板计数 100 x 109/L者， 暂停使用PARP抑制剂，待血小板计数恢复至100 x109/L以上，根据血 小板计数的最低值决定恢复使用PARP抑制剂的剂量：如血小板计数最低 值为(75

32、100 ) x 109/L ,可原剂量恢复PARP抑制剂使用；如血小板计 数最低75x109/L,或2次以上发生血小板计数100 x109/L ,减量恢 复PARP抑制剂使用，每周监测血小板计数至平稳；必要时给予促血小 板生成素等治疗；如果停药28 d内血小板计数仍未能恢复至可用药水 平，或减至用药最低剂量仍再次发生血小板减少，停止用药；对体重 77kg （尤其是 58kg ）或血小板计数150 x109/L的患者，建议尼拉帕 利的初始剂量为200mg/do中性粒细胞减少 中性粒细胞减少是第3种常见的血液学不良反 应，总发生率为18%30%，其中4% 20%为3 4级不良反应。处理 方法：中性

33、粒细胞计数降至（1.52.0 ） x 109/L,在监测血常规的情况 下可继续使用PARP抑制剂；中性粒细胞计数 1.5x109/L ,暂停使用 PARP抑制剂，必要时使用粒细胞刺激因子等药物治疗。待中性粒细胞计 数恢复至1.5x109/L以上，减量恢复PARP抑制剂使用，恢复用药后每周 监测中性粒细胞水平至平稳;如果停药28d内中性粒细胞计数仍未恢复 至可用药水平，或减至用药最低剂量仍再次发生中性粒细胞计数降低至 1.5x109/L以下，应停止用药。非血液学不良反应胃肠道不良反应恶心是最常见的胃肠道不良反应，发生率为 70%76%。其他常见胃肠道不良反应包括便秘、呕吐和腹泻。12级 不良反应

34、多见，仅3%4%的患者发生3 4级不良反应。预防和管理： 告知患者发生恶心等胃肠道症状的可能性较大，给患者合理的预期； 对症治疗，可以参照细胞毒药物化疗引起胃肠道不良反应的管理，可使用 胃肠动力药、5-羟色胺受体拮抗剂等止吐药物，必要时在睡前3060min 服用止吐药物，注意服用奥拉帕利时应避免使用阿瑞匹坦（CYP3A4抑制 剂），PARP抑制剂在睡前服用有助于减少恶心的发生；暂停PARP抑制 剂用药及减量：CTCAE 2级以上不良反应经治疗后未能缓解，或出现3级 以上不良反应，需暂停PARP抑制剂用药，直至不良反应降至1级或缓解, 恢复PARP抑制剂用药时要考虑减量（特别是第2次暂停用药后1

35、PARP 抑制剂剂量已降至最低、不良反应症状仍持续的患者要停止用药。疲劳 疲劳是常见的不良反应，59% 69%使用PARP抑制剂的 患者有疲劳症状，大部分为1 2级症状，3级以上的疲劳症状发生率不 足3%o预防和管理：给患者合理的预期，告知可能发生的疲劳症状； 对症治疗，必要的镇痛、抗抑郁治疗，可给予精神兴奋剂（如哌甲酯）; 非药物干预，认知行为疗法和营养咨询；如果疲劳仍然持续，出现 CTCAE 2级以上不良反应，且处理后无法缓解，或出现3级以上不良反应, 应暂停用药。待症状改善后原剂量或减量（特别是第2次暂停用药后）继 续用药。对于剂量已减至最低、疲劳症状仍难以控制的患者要考虑停止用 药。其他不良反应3种PARP抑制剂均有头痛（18% 25% ）和失 眠（6% 24% ）的报道，但这些症状通常较轻微。呼吸道不良反应包括 呼吸困难、鼻咽炎、咳嗽。心血管不良反应包括高血压、心动过速和心悸, 主要见于NOVA研究中使用尼拉帕利的患者。临床研究中使用卢卡帕利 和奥拉帕利后有部分患者出现血