ADC药物商业化浪潮将至、治疗新突破及外包产业三大核心投资机会

1、内容目录 HYPERLINK l _TOC_250012 1、 “魔法子弹”ADC 药物迎来黄金时代 6 HYPERLINK l _TOC_250011 、 ADC 药物集靶向性和杀伤性于一身，精确制导的“魔法子弹”威力凸显 6、 三要素+组合技术打造 ADC 药物核心竞争力，技术平台专利价值凸显 10 HYPERLINK l _TOC_250010 、 ADC 药物潜力丰富，有望持续拓宽肿瘤治疗边界 15 HYPERLINK l _TOC_250009 2、 靶点不断扩大，助力 ADC 成为肿瘤治疗平台型方法，非癌适应症有望成为下一片蓝海 17、 HER2 靶点开发趋于成熟，乳腺癌以外适应症

2、有明显突破 17 HYPERLINK l _TOC_250008 、 CD 家族:ADC 药物出现新起点，已验证靶点逐步增加促进药物开发 22 HYPERLINK l _TOC_250007 、 TROP2 与 BCMA 靶点已有新药上市，后续有望出现多个 me-better 类药物上市 23 HYPERLINK l _TOC_250006 、 百花争鸣，差异化靶点开拓全新市场 25、 ADC 技术未来将向 XDC 方面拓展，非癌适应症有望成为下一片蓝海 273、 中国 ADC 药物商业化元年开启，重点关注平台价值、疗效新突破以及外包产业投资机会 29 HYPERLINK l _TOC_250

3、005 、 专利平台是管线扩张的关键，应为首要关注点 30 HYPERLINK l _TOC_250004 、 治疗新突破提升产品力，关注新适应症和疗效突破带来的爆款机会 31 HYPERLINK l _TOC_250003 、 ADC 工艺难度极高，CDMO 市场前景光明利好全产业链龙头 32 HYPERLINK l _TOC_250002 4、 行业评级及投资策略 32 HYPERLINK l _TOC_250001 5、 重点推荐个股 33 HYPERLINK l _TOC_250000 6、 风险提示 34图表目录图 1：ADC 结构及作用机理 6图 2：ADC 药物行业发展史 7图

4、3：ADC 药物经历三代技术变革 7图 4：罗氏 Kadcyla 历年销售额（亿美元） 9图 5：近 20 年 ADC 在研适应症的变化趋势 9图 6：ADC 管线适应症的研发状态(截至 2020-7-14) 9图 7：不同人源化 IgG 结构与功能的差异 11图 8：小分子毒素的分类 12图 9：Thiomab 技术图解 13图 10：ThioBridge 技术介绍 13图 11：非天然氨基酸法 13图 12：分选酶 A 催化偶联 14图 13：ADC 的旁杀者效应 15图 14： ADC 药物可开发的实体瘤抗原靶点 17图 15：HER2 导致细胞增殖和肿瘤发生的作用机理 18图 16：罗

5、氏的 Kadcyla 的 EMILA 研究结果 19图 17：罗氏的 Kadcyla 的 KATHERINE 研究结果 19图 18：DS-8201 设计结构 19图 19：DS-8201 在乳腺癌中治疗效果 20图 20：DS-8201 在胃癌中治疗 20图 21：RC48 裸抗的亲和力 21图 22：RC48 治疗尿路上皮癌 21图 23：Trop2 的肿瘤侵袭机制 23图 24：Trodelvy 治疗效果 24图 25：靶向 BCMA 的 ADC 作用机制 25图 26：ROR1 在不同发育阶段的表达水平 27图 27：靶向 ROR1 的 ADC 示意图 27图 28：ADC 研发管线的

6、癌症和非癌症适应症分布 28图 29：远大健康收购 RDC 药物 28图 30：ADC 药物生产过程 32表 1：ADC 药物与其他肿瘤治疗药物的对比 6表 2：FDA 批准上市的 ADC 药物 8表 3：肿瘤的靶向抗原类型梳理 10表 4：ADC 药物主要接头类型 11表 5：ADC 连接技术对比 14表 6：ADC 涉及技术部分列举 15表 7：ADC 药物在靶标低表达或不表达肿瘤中的研究（部分列举） 16表 8：部分 ADC 实验的入组患者情况 16表 9：HER2 阳性在不同癌症中的百分比 18表 10：DS-8201 在研临床项目 21表 11：CD 家族靶点相关 ADC 药物(2

7、期以后) 22表 12：不同靶点的 ADC 药物进展（部分列举） 25表 13：c-Met 在不同癌种基因异常表达情况 26表 14：国内涉及 ADC 药物研发的相关公司（部分列举） 29表 15：国内 ADC 平台公司技术（部分列举） 31表 16：国内 ADC 产品来源（部分列举） 321、 “ 魔法子弹”ADC 药物迎来黄金时代、 ADC 药物集靶向性和杀伤性于一身，精确制导的 “魔法子弹”威力凸显ADC(Antibody-drug conjugates)即抗体偶联药物，是指将有生物活性的小分子药物通过连接子连接单克隆抗体，从而精准定位肿瘤细胞释放高效细胞毒性。相较于其他化疗药物，ADC

8、 药物通过抗原抗体特异性结合的方式大大提高了给药特异性，抗体与肿瘤细胞膜上的特异性抗原结合，诱发胞吞作用，使抗体连同其上连接的细胞毒小分子进入细胞，随后经过溶酶体降解，小分子药物释放进入细胞并通过 DNA 插入或抑制微管合成等方式诱导细胞凋亡。图 1： ADC 结构及作用机理资料来源：Pubmed，ADC 药物作为单克隆抗体和小分子药物的集合体，有非常好的靶向肿瘤杀伤效果，其不仅具备单抗药物的靶向、特效的优点，也有小分子药物对肿瘤细胞极高的杀伤能力。但由于 ADC 药物的抗体部分相较于小分子药物更容易降解，且静脉注射的给药方式决定了 ADC 药物在全身血液中分布广泛，因此 ADC 药物在到达肿

9、瘤病灶前的代谢情况会部分影响毒副作用情况。表 1：ADC 药物与其他肿瘤治疗药物的对比药物种类常规化疗药物小分子靶向药单抗药物ADC 药物特异性低高大高副作用大较小较小明显给药方式口服口服静脉注射静脉注射肿瘤细胞耐药性强较强相对较弱较强研发难度大大相对较小大资料来源：维普医学，ADC 药物的概念由来已久，最早在 1913 年由 Paul Ehrlich 首次提出，但过往受限于其合成需要较高的技术门槛和长期的脱靶、特异性抗原的发现等技术难题， ADC 行业发展坎坷，后续科学家们就如何合成 ADC 药物、提高安全性、降低脱靶性和毒副作用进行了多年试验和不断迭代，因此直到近几年 ADC 药物才迎来快

10、速发展。图 2： ADC 药物行业发展史资料来源：Drug Discov，整理ADC 共经历了三代技术变革，治疗窗口得到较大改善。第一代 ADC 的小分子毒性不够强，ADC 不够稳定，大多以失败告终；第二代药物采用毒性更强大的小分子，克服了第一代效力不足的弱点，并对抗体进行了优化，但仍采用传统化学方式偶联，抗体偶联比（DAR）均一性差(0-8 个甚至更高)且接头稳定性不佳，容易在血液中裂解造成严重毒副作用，目前共有两个第二代 ADC 药物获批上市；第三代 ADC 药物的诞生主要得益于定点偶联技术的发展，如 ThioBridge 技术、非天然氨基酸偶联、酶促偶联等，定点偶联技术解决了抗体欧联比（

11、DAR）均一性差的老问题，使得药物在体内分布、代谢和排泄等复杂问题变得简单，此外一些新型的毒性小分子如 PBD、SN-38 等也被逐渐用于偶联抗体，ADC 药物迎来大发展。图 3： ADC 药物经历三代技术变革资料来源：整理2000 年 FDA 批准了第一个 ADC 药物上市，至今已有 9 个 ADC 药物被FDA 批准上市，主要针对 CD 系列和 HER2 靶点，另外 FDA 在 2020 年分别批准了首个 TROP2 靶点和 BCMA 靶点的 ADC 药物上市；适应症目前主要包括白血病、淋巴瘤和乳腺癌、多发性骨髓瘤等。表 2：FDA 批准上市的 ADC 药物公司ADC靶抗原毒素适应症批准日

12、期Seattle GeneticsAdcetrisCD30MMAE毛细胞白血病和系统型间变性大细胞淋巴瘤2011.8 加速批准，2015.8 完全批准Genentech/RocheKadcylaHER2DM1 HER2 阳性乳腺癌2013.2 完全批准MylotargCD33刺孢霉素急性髓细胞性白血病2000.5 加速批准，2010 撤回，2017Wyeth/Pfizer年重新申请批准PfizerBesponsaCD22刺孢霉素B 细胞型急性淋巴性白血病和其他B 细胞型白血病2017.8 完全批准AstraZencaLumoxitiCD22截短型PE38毛细胞白血病2018.9 完全批准Gen

13、entech/RochePolivyCD79bMMAE弥漫性大 B 细胞淋巴瘤2019.6 完全批准AstraZencaEnhertuHER2Dxd乳腺癌/胃癌（日本）2019.12ImmunomedicsTrodelvyTROP2SN-38转移性三阴性乳腺癌2020.4 批准GSKBlenrepBCMAauristatin F多发性骨髓瘤2020.8资料来源：FDA，整理ADC 药物经过多年发展终于迈向收获期，精确制导的“魔法子弹”威力凸显。首先随着 ADC 技术的迭代和成熟，ADC 治疗窗口变大，越来越多已上市或在研的 ADC 药物展现出的临床数据非常优异，尤其在过往难治肿瘤或者肿瘤末线治

14、疗方面仍有明显疗效：如阿斯利康 2019 年上市的 Enhertu 在晚期 HER2 阳性转移性乳腺癌方面的应用（DEST INY-Breast01 研究）；Immunomedics 的 Trodelvy在治疗三阴性乳腺癌方面的突破；GSK 的 Blenrep 在末线治疗多发性骨髓瘤患者的优异疗效（DREAMM-2 研究）。其次是已经有 ADC 药物在商业化取得了成功，激发了 ADC 的研究热情。在已上市的 ADC 药物中，罗氏的第一款 ADC 药物 Kadcyla 在全球市场表现出色， 2019 年 Kadcyla 的年销售额约 14.35 亿美元，并且随着适应症的拓展还在快速增长，2019

15、 年同比增长超过 40%。图 4： 罗氏 Kadcyla 历年销售额（亿美元）增速Kadcyla销售额（亿美元）2013201420152016201720182019200%180%160%140%120%100%80%60%40%20%0料来源：罗氏官网，整理近年来制药界对 ADC 药物的开发热情空前高涨，大量 ADC 药物适应症在向前推进。2015 年后全球 ADC 在研适应症数量迅猛增加，2019 年有 200 项 ADC药物适应症的临床试验在开展，创历史新高；此外 Cortellis 的统计数据表明，有大量 ADC 药物的适应症研发处于临床 1-2 期，随着

16、临床进展的推进将有更多的适应症研究进入临床三期，未来几年将看到更多的 ADC 药物被批准上市。目前临床研究的众多 ADC 药物首选的治疗领域仍然集中于白血病、淋巴瘤等非实体瘤, 同时也在向乳腺癌、卵巢癌等实体瘤过渡。图 5： 近 20 年 ADC 在研适应症的变化趋势图 6： ADC 管线适应症的研发状态(截至 2020-7-14)200250200150100500发现阶段临床前1期2期3期申请上市上市1801601401201008060402002000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 2018 2020 资料来源：药明康德，资料来源：Co

17、rtellis，、 三要素+组合技术打造 ADC 药物核心竞争力，技术平台专利价值凸显ADC 药物由抗体、接头和效应分子三部分组成，每个部分的选择以及各个部分的组合形式都能影响 ADC 的最终效果，因此一个高效的 ADC 药物需要综合考虑抗体（靶点+抗体筛选优化）、效应分子、接头及连接方式（主要为接头与抗体的连接）。抗体是 ADC 的精确制导部件，将效应分子带到肿瘤细胞表面，理论上能起靶向运输作用的分子都可以扮演抗体制导的角色。抗体的选择取决于疾病的靶标，靶标按照表达情况可以分为肿瘤特异性抗原（TSA）和肿瘤相关性抗原（TAA）：仅在肿瘤细胞表达而在正常细胞不表达的抗原是肿瘤特异性抗原，也是最

18、理想的靶标；在正常组织中低表达而在肿瘤组织高表达的抗原是肿瘤相关性抗原，也可以作为合适的候选靶标。肿瘤特异性抗原仅存在于肿瘤细胞表明的细胞膜蛋白或膜蛋白复合物，主要有肿瘤细胞表面突变 pMHC 和胞外区突变的膜蛋白；肿瘤相关性抗原可以细分为细胞增殖相关、癌胚抗原、白细胞分化抗原等。表 3：肿瘤的靶向抗原类型梳理靶向抗原分类细分类型具体靶点肿瘤特异性抗原pMHC胞外区突变膜蛋白EGFRv-III细胞增殖相关HER2、肿瘤相关性抗原癌胚抗原TPBG白细胞分化抗原CD 系列资料来源：抗体偶联药物及其细胞代谢动力学，整理抗体分子的高度特异性是实现 ADC 药物疗效的基本要求，lgG1 为最常用亚型。在

19、选定靶标抗原之后，抗体需要与抗原特异结合来精确制导，因此要考虑抗体的高靶向性和潜在的免疫原性。目前 ADC 药物均采用人源化单克隆抗体，对 Fc片段进行修饰以增强其 ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性）效应和 CDC（补体依赖性细胞毒性）效应等。ADC 药物多采用人源化单抗亚型中的 IgG1分子，其优势是对靶标抗原有较高亲和力，在血液中半衰期较长，是有多个天然位点可用于偶联，在血浆中含量占比 60-70%，远高于其他亚型。随着技术的提高，IgG4 也开始用于 ADC 药物的研发中，但 IgG4 在血浆中含量较低，结构稳定性不如 IgG1，低 pH 条件下容易聚集。考虑到 IgG 不同亚型各

20、有独特作用，后续研发重点可能是选择不同亚型的重、轻链进行重组以产生新的单克隆抗体。Konitzer 等以 IgG2 或 IgG4 重链替代IgG1 重链重新构建 Rituximab 显著提高其体外诱导细胞凋亡能力，产生这种行为的决定因素在于重链的铰链区和 CH1 区。因此针对抗体的体外修饰从而提高细胞毒性或者增强抗体特异性等其他能力是 ADC 药物中抗体研发的新方向。图 7： 不同人源化 IgG 结构与功能的差异资料来源：治疗性抗体药物开发中 lgG 亚型的选择，整理接头是 ADC 的关键成分之一，需要满足两个条件：保持药物在血液循环中的稳定性，到达肿瘤组织后在靶细胞中必须使药物有效释放。在

21、ADC 药物设计过程中需要根据抗体和毒素分子的差异设计不同的接头，有时候相同的接头在不同ADC 中会呈现不同的功能，亦或者对于不同的靶点也需要选择不同性质的接头，如以 B 细胞抗原为例，在具有可切割 linker 的 ADC 中，靶标为 CD19、CD20， CD21、CD22、CD79B 和 CD180 等被证实在体内非常有效，而带有不可切割 linker 的 ADC 中，靶标为 CD22、CD79b 的在体内可以被吞并快速转运到溶酶体。经过多年的实践和改进，抗体和毒素分子的连接技术日趋完善，诞生出了包括可裂解型和不可裂解型在内的多种接头。此外为了药物效果，不同接头不仅可以单独使用还可以联合

22、使用，如 SPDP 与二硫键的接头。表 4：ADC 药物主要接头类型接头稳定性接头类型接头名称特点可裂解化学裂解型腙键接头利用 PH 差异设计，具有酸不稳定性，经过 24 小时有 5-6%细胞毒素脱落二硫键根据二硫键能在细胞内还原性环境中被分解，在循环系统中保持稳定而设计酶催化裂解型肽链接头利用肿瘤细胞内存在高活性蛋白酶分解特性的二胎键设计，常用的有缬氨酸-瓜氨酸的二肽接头葡萄糖醛酸接头利用葡萄糖醛酸容易被肿瘤细胞内的醛酸酶水解释放出细胞毒素，亲水性强，可以降低 ADC 分子聚合性提高稳定性不可裂解硫醚键稳定性非常高，只有通过单抗的多肽链在溶酶体的完全降解而断裂资料来源：维普医学，整理小分子毒

23、素是影响 ADC 活性的关键因素，考虑到肿瘤细胞表面抗原表达量有限和 ADC 药物能够有效转入肿瘤细胞的药物效率较低，ADC 携带的小分子化合物需要高毒性、高亲和力、高稳定性、低免疫原性，存在可以和抗体连接的官能团，同时需要对多药耐药蛋白（MDR1）介导的细胞外排作用不太敏感。目前可以选择的小分子化合物主要集中于微管抑制剂和 DNA 毒性药物，微管抑制剂主要包括海兔毒素衍生物和美登素衍生物，DNA 毒性药物主要有刺孢霉素、吡咯并苯二氮卓类等，其他小分子化合物如选择性 RNA 聚合酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂等也在研究中。图 8： 小分子毒素的分类资料来源：生物制品圈，整理定点偶联技术发展推动AD

24、C 行业大发展，并较大地拓展抗体偶联药物应用范围。此前传统 ADC 药物均采用链接段随机偶联而成（如赖氨酸、半胱氨酸偶联），难以控制偶联位置和数量，造成产物多样性，不仅难以重复和改进设计，而且使药物分布代谢变得更复杂。定点偶联技术的开发，不仅使不同位点偶联对 ADC药效影响的研究成为可能，较大程度推动了 ADC 用于肿瘤治疗领域的发展，而且可以广泛应用于其他分子如核素，免疫毒素、蛋白、前体酶、SiRNA 等与抗体的偶联药物开发上，较大拓展了抗体偶联药物应用范围。近年来随着第三代定点偶联技术的发展，位点专一的 ADC 药物成为研究新趋势，定点偶联技术主要有引入反应性半胱氨酸、二硫键改造、引入非天

25、然氨基酸、酶催化法等。引入反应性半胱氨酸：将抗体分子中某一氨基酸残基突变成 cys，再利用其与药物进行特异性偶联而合成 ADC，消除链间二硫键破坏带来的影响，使用该方法的 Genentech 公司的 Thiomab 技术、Seattle 公司的 Engineered cysteine mAbs 等。Thiomab 采用基因工程技术在抗体特定位置处插入半胱氨酸残基, 然后将半胱氨酸上的巯基和药物分子偶联合成位点专一的抗体药物偶联物，其中抗体偶联比（DAR）为 2 的产物高达 92.1%，这种定点偶联的方式既不会干扰免疫球蛋白折叠和组装, 也不会改变抗体和抗原的结合模式，图 9： Thiomab

26、技术图解资料来源：Methods to design and synthesize antibody-Drug Conjuctions，整理利用二硫键还原改造的技术有 Abzena 的 Thiobridge 平台、Lgenica Biotherapeutics 的 SNAP 平台，Thiobridge 原理是将单抗本身的二硫键还原，利用二溴（或二磺酸盐）试剂与还原的链间二硫化物反应，以提供重新桥接的mAb，得到主要的是 DAR 值为 4 的产物。图 10： ThioBridge 技术介绍资料来源： HYPERLINK / ，整理引入非天然氨基酸法主要有 Ambrx 的 EUCODE 平台、Su

27、tro Bioppharma 的 Xpress CF+平台、Allozyne 的 AzAbs 平台等。Ambrx 公司始创立于 2003 年，总部位于加尼福尼亚，是一家主要专注研发新型蛋白质药物的创新技术公司，即生物偶联药物，目标是希望通过利用扩展遗传密码实现突破型蛋白疗法。该公司使用一个可以特异性识别非天然氨基酸的酪氨酰-tRNA/氨酰-tRNA 合成酶, 通过中国仓鼠卵巢细胞(CHO) 转染以代替琥珀密码子的第21 个氨基酸, 所得细胞即可用于合成带有基因译码对乙酰苯丙氨酸残基的各种抗体，然后再与羟胺发生肟化反应，主要得到 DAR 为 2 的产物。图 11： 非天然氨基酸法资料来源：Met

28、hods to design and synthesize antibody-Drug Conjuctions，整理酶催化法主要有 Catalent 的 SMART Tag，Pfizer 的 BTG 平台等。酶催化利用基因工程技术使抗体中产生能被某些酶识别的相关氨基酸序列，再利用酶对底物的特异性将其中的特定氨基酸残基进行改造，从而实现定点偶联，目前主要应用转谷氨酰胺酶、糖基转移酶和分选酶 A 等。分选酶 A (Srt A)是一种具有膜结合巯基转肽酶催化功能的酶, 能识别蛋白中的主要序列 LPETG 并裂解苏氨酸(threonine) 和甘氨酸间的肽键后形成一种稳定的中间体, 再通过硫酯键把 S

29、rt A 中的巯基连接到苏氨酸羧基上。图 12： 分选酶A 催化偶联资料来源：Methods to design and synthesize antibody-Drug Conjuctions，官网表 5：ADC 连接技术对比全球有很多研发机构在在持续开发更多的新型定点偶联技术，期待获得理化性质更好的 ADC 药物。就目前这四种定量偶联的原理及技术而言，二硫键还原和引入非天然氨基酸的特点更为明显，二硫键还原理论可以连接 8 个毒素小分子，在毒素连接数量方面具有更大优势；引入非天然氨基酸法在 linker 和小分子连接方面的化学键非常稳定，不易在血液中解离，因此血液稳定性好是其优势。技术Lin

30、ker 与抗体连接键血液稳定性稳定连接毒素子引入半胱氨酸残基硫键较稳定2-4二硫键还原硫键较稳定4-8引入非天然氨基酸碳键稳定2分选酶催化-较稳定3.2资料来源：各公司公告，整理从技术层面来看，ADC 研发的难度已经达到生物制品的高峰，涉及 ADC 的设计、单抗的生产和优化、接头的选择和连接、效应分子的选择及 ADC 药物的生产和纯化等等，目前 ADC 研发所面临的主要挑战是来自技术和专利的挑战，已经有许多大公司在这方面占得先机，将核心技术打造成平台并通过专利授权获取可观的专利技术使用费，西雅图公司即是该路径成功的典范，因此目前很多公司都在开发具有自己独立知识产权的ADC 技术来避开专利限制，

31、包括接头、效应分子、偶联技术等。表 6：ADC 涉及技术部分列举公司技术目前应用的 ADC 药物ImunoGenTAP 技术Kadcyla、TubulysinAmbrx非天然氨基酸偶联ARX788(在研)Seattle GeneticsVc-M MAE 等技术Adcetris、Padcev、Blenrep、tisotumab vedotin (在研)、ladiratuzumab vedotin（在研）Engineered cysteine mAbs第一三共四肽接头及疏水性技术EnhertuSyntarga/SynthonDuocarmycin 前药设计GentechThiomabAbzenaT

32、hioBridge罗氏有一款针对炎性疾病的药物使用了该技术ConcortisCros-linkADCTPBD 二聚体ADCT-402 等多项药物在研诺灵生物高分子偶联物SynaffixGlycoConnec、HydraSpac 等美雅柯的部分产品资料来源：各公司公告，整理、 ADC 药物潜力丰富，有望持续拓宽肿瘤治疗边界ADC 技术持续进步，治疗窗口仍有更多的进步空间。ADC 药物的设计理念是为了改进化疗药物，传统化疗药物不具备识别肿瘤特异性，抗体将细胞毒性药物靶向递送至癌细胞增加到达肿瘤的药物分子比例，从而降低化疗药最小有效剂量并增加耐受剂量，拓宽治疗窗口。但第一代和第二代 ADC 药物因为

33、连接子和连接方式的原因，仍然具有脱靶毒性和产生不均一的抗体偶联物，使得治疗窗口仍然较窄，如今科学家们已经开发出多种技术来优化 ADC 药物，如抗体优化提升亲和力、定点偶联技术提升产品均一性、新型效应分子增强分子毒性等，ADC 药物治疗窗口已经得到较大拓宽，治疗指数上升，ADC 药物的作用力越来越大，并且在旁杀者效应和低表达靶点方面也有明显突破。潜力一：旁杀者效应（Bystander killing effect）可能是未来 ADC 努力方向之一。旁杀者效应来自于可降解连接物的 ADC，在其连接物被降解后释放出毒素，在毒素对膜通透性较好的情况可以透过细胞膜去攻击附近的癌症细胞，由于肿瘤细胞具有集

34、聚效应，旁杀效应的出现使得 ADC 在爆破方面具有更大威力。因此使用可降解连接物需要兼顾两者平衡，既对 ADC 在体内循环的稳定性要求更高，也要求杀伤效果更好。近年来实体瘤方面越来越多证据显示，ADC 药物的旁杀者效应很重要，尤其是近年来取得成功的 Enhertu 和 Trodvlvy 等 ADC 药物中的毒素都有比较明显的旁杀者效应（Bystander Killing effect）。图 13： ADC 的旁杀者效应资料来源：Int J.Mol.Sci，潜力二：ADC 药物对靶标低表达的癌症也有作用。部分 ADC 药物由于拥有较强的导向性和毒素攻击性等因素，在对靶标表达水平低的癌症中也显示出

35、有效效果，该应用突破了靶向药物应用的限制，未来也有望成为 ADC 药物的发展方向之一，目前全球有多款明星药物均在探索 ADC 在靶点低表达或者不表达的肿瘤中的应用。表 7：ADC 药物在靶标低表达或不表达肿瘤中的研究（部分列举）药物适应症临床进度HER2 低表达乳腺癌1 期结束DS-8201IMMU-132RC48HER2 低表达胃癌临床中三阴性乳腺癌海外上市雌激素受体阳性 HER2 阴性乳腺癌临床三期HER2 低表达乳腺癌中国注册性临床HER2 低及不表达尿路上皮癌中国 2 期资料来源：各公司官网，整理潜力三：ADC 药物对末线/复发难治肿瘤能带来更好的表现。因为末线/难治癌症对毒副作用容忍

36、度更高，ADC 药物虽然有部分副作用，但对这类患者来说带来的获益有望大于风险，因此在经过充分的临床评估后，未来 ADC 药物也有望在末线/复发难治肿瘤治疗方面期待有更好的发挥。表 8：部分 ADC 实验的入组患者情况药物名称实验名称入组患者情况DS-8201DESTINY-Breast 01平均接受过 6 线belantamab mafodotinDREAMM-2既往接受过 7 线（中位数）资料来源：各公司官网，除了寻找更高毒性的毒素、优化连接技术、优化抗体外，ADC 药物同时也在探索其他的改进方式，如开发小型化抗体偶联药物（单链抗体 scFv、Fab、daibody）、新型载体(TRAIL

37、及其受体)等，期待进一步挖掘 ADC 类药物的应用潜力。2、 靶点不断扩大，助力 ADC 成为肿瘤治疗平台型方法，非癌适应症有望成为下一片蓝海ADC 药物发挥作用主要依靠小分子药物，靶点作为标志物只要有足够的特异性和较低的免疫原性，生物学效应并不十分重要，因此理论上 ADC 药物的靶点选择比抗体药物更多，在肿瘤表面过表达或在肿瘤微环境中广泛分布的标志物都可以作为潜在的 ADC 靶点，未来将有越来越多的新靶点被用于 ADC 开发，助力 ADC 成为肿瘤治疗的平台型方法，并且随着定点偶联技术的持续发展，ADC 药物连接其他非细胞毒性分子后有望扩展至免疫炎症等其他非癌适应症，非癌适应症有望成为下一片

38、蓝海。当前 ADC 药物研发的热点已经从血液瘤转移到实体瘤，寻找合适的药物靶点成为 ADC 研发企业当然竞争的热点，目前 ADC 已上市药物中最主要的靶点为 HER2 和 CD 家族，TROP2 和 BCMA 靶点 2020 年也均有 ADC 药物上市，验证了这两个靶点的可行性，未来有望成为 ADC 新潮流，此外还有更多的新型靶点在临床 2-3 期实验中，如叶酸受体、CA6、结合素-4 等。图 14： ADC 药物可开发的实体瘤抗原靶点资料来源：Diamantis & Banerji, 2016，整理、 HER2 靶点开发趋于成熟，乳腺癌以外适应症有明显突破HER2 是一种具有酪氨酸激酶活性的

39、表皮生长因子受体，因为其无可溶性的配体又被称成“孤儿受体”，HER2 在正常上皮细胞中表达较低，在肿瘤细胞中过表达或扩增，易与 HER 其他家族受体形成异二聚体，导致受体酪氨酸残基磷酸化，并启动多种信号通路包括 MPK、PI3K、JAK、STAT3 和 PKC 等，导致细胞增殖和肿瘤发生。Her2 与恶性肿瘤的形成和进展密切相关，Her2 高表达的肿瘤表现出强的转移能力和侵润能力，对化疗的敏感性也较差，且易复发。图 15： HER2 导致细胞增殖和肿瘤发生的作用机理资料来源：Mechanism of action and use in clinical practice N Engl J Me

40、d 357:39 -51，HER2 阳性作为乳腺癌中的高发类型，在膀胱癌和胃癌等癌种中也有较高发生率。 HER2 最早于 20 世纪 80 年代被研究者发现，是乳腺癌研究中的一个重要靶点， 乳腺癌是世界范围内女性最常诊断的癌症，占所有癌症 25，是女性癌症死亡的首要原因。此外 HER-2 在膀胱癌和胃癌等癌种方面也有较高的阳性率，根据一个较大样本量的综述分析数据，HER2 阳性百分比在膀胱癌、乳腺癌和胃食管癌方面分别为 12.4%、10.5% 和 11.3%（仅计算 ICH3+ 占比，如果算上 ICH2+&FISH+数量，实际阳性占比更高），为 HER- ADC 在后续膀胱癌和胃癌方面的应用提

41、供了理论基础。表 9：HER2 阳性在不同癌症中的百分比恶性类型样本总数占比HER2 阳性数量（ ICH3+）HER2 阳性百分比N50 癌症类型N=37864100%N=10132.7%膀胱癌4751.25%5912.4%乳腺癌37069.78%38810.5%食管、胃食管交界癌6281.66%7111.3%资料来源：HER2 expression status in diverse cancers: review of results from 37992 patients ，整理HER2-ADC 药物首先在乳腺癌领域大获成功，正逐步拓展乳腺癌使用场景。HER2 作为乳腺癌治疗中的重要靶点

42、已经经过了多年开发，相关单抗、小分子和 ADC 药物均有上市，全球目前共批准两款治疗乳腺癌的 ADC 药物：Kadcyla 和 Enhertu。Kadcyla 作为第二代ADC 药物，在和拉帕替尼+卡培他滨对比的 EMILA研究中展现出出色的 OS 和 PFS，因此 2013 年被 FDA 批准用于治疗既往已接受赫赛汀和紫杉烷化疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者（二线治疗）；2019 年又因在 KAT HERINE 研究中表现出能够显著降低术后 50%的复发风险，被批准用于接受术前新辅助治疗后存在残留浸润性疾病的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的术后辅助治疗。根据目前注册登记的临床实验情况来看

43、，Kadcyla 仍在进一步拓展乳腺癌使用场景，期望获得更多的适应症推动销售额持续增长。图 16： 罗氏的Kadcyla 的 EMILA 研究结果图 17： 罗氏的Kadcyla 的 KATHERINE 研究结果资料来源：药明康德，整理资料来源：Cortellis，Enhertu（DS-8201）由于独特设计和出色疗效受到业界广泛关注。Enhertu 原研为第一三共，后将日本以外开发权转让给阿斯利康，Enhertu 使用第一三公专有的 DXd 技术改善疏水性，使其能够装载 7-8 个效应分子，是已经获批 ADC 的2-4 倍，其效应分子为一种创新 DNA 拓扑异构酶抑制剂 Dxd，活性是伊立替

44、康的 10 倍，此外 Enhertu 还具有稳定且能被特异性切割的连接子和较强的细胞膜渗透能力，因此 Enhertu 受到了业界很高关注并且也取得了很好的治疗效果，获得多个突破性药物资格，尤其是在多线治疗后的乳腺癌及其他 HER2 阳性/突变的癌种方面。图 18： DS-8201 设计结构资料来源：CPhI 制药在线，整理2019 年 12 月Enhertu 获得FDA 加速批准用于在转移性疾病中已接受过 2 种或2 种以上抗 HER2 药物治疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，主要是基于DESTINY-Breast01 研究：在 184 例接受推荐剂量（5.4mg/kg）的患者中，独立评审

45、委员会评估 ORR 为 60.9%，其中 6.0%患者完全缓解，54.9%患者部分缓解，大部分患者肿瘤大小相比基线时有缩小，疾病控制率为 97.3%，临床获益率为 76.1%，中位无进展生存期为 16.4 个月。图 19： DS-8201 在乳腺癌中治疗效果资料来源：DESTINY-Breast01，HER2-ADC 药物在胃癌、NSCLC、膀胱癌等方面在持续突破，未来将不断拓宽HER2 靶点相关适应症。虽然罗氏的 Kadcyla 在乳腺癌上表现不俗，但在 HER阳性的胃癌、NSCLC 等领域均宣告失败，而 HER2-ADC 后来者则在拓展其他 适应症方面取得较大进展，如今年 5 月 Eher

46、tu 获得日本批准治疗 HER2 阳性不 可切除性或复发性胃癌患者，并获得了美国的 BTD 认证。在 DESTINY-Gastric01 研究中，Enhertu 相比化疗对经治胃癌患者的客观应答率（ORR）和总生存期（OS）具有统计学意义和临床意义上的显著改善, ORR 达到 51%，OS12.5 个月。图 20： DS-8201 在胃癌中治疗资料来源：Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer，Enhertu 也正在持续拓展用于治疗HER2 表达的多种癌症，包括乳腺癌、NSCLC、结直肠癌

47、、膀胱癌，甚至于“不限癌种”适应症患者等，乳腺癌方面在积极拓展使用场景，开展同 T-DM1 头对头、序贯及在 HER2 低表达领域等多项研究，未来有望取得 HER2 相关肿瘤疗法的革命性突破。表 10：DS-8201 在研临床项目目标适应症地域最新临床进展乳腺癌（HER2 阳性，同 T-DM 1 序贯）JP/US/EU/Asia三期乳腺癌（HER2 阳性，对比 T-DM 1）JP/US/EU/Asia三期HER2 低表达乳腺癌JP/US/EU/Asia三期胃癌（HER2 阳性，同曲妥珠单抗序贯）JP/Asia二期HER2 表达结直肠癌JP/US/EU二期NSCLC（HER2 表达或突变）JP/

48、US/EU二期结直肠癌和膀胱癌（和 O 药联用）US/EU一期资料来源：第一三共官网，国内荣昌生物的在研药物 RC-48 也在除乳腺癌之外的尿路上皮癌和晚期胃癌方面取得优异疗效，RC48 通过 CDR 移植得到一个全新的、亲和力更强、内吞效果更好的人源化抗体，比曲妥珠单抗有更强的结合细胞表面 HER2 的亲和力，并且 RC48 的裸抗也有移植肿瘤生长的能力且强于曲妥珠单抗。图 21： RC48 裸抗的亲和力资料来源：专利 US2016304621(A1)，在尿路上皮癌和胃癌方面，目前 RC48 已在国内提交了胃癌的 NDA，尿路上皮癌也将于明年申报 NDA，海外方面尿路上皮癌适应症获得了 FD

49、A 的突破性疗法认定，并直接在美国进行 2 期临床，胃癌适应症也获得了 FDA 授予孤儿药资格。图 22： RC48 治疗尿路上皮癌资料来源：2019 年 CSCO，从以上药物研究可以看出，HER2-ADC 药物在 HER2 表达的相关癌种治疗方面取得持续突破，如乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结直肠癌，凸显了在 HER2 靶点研究已经趋向成熟的当下，ADC 药物进一步拓宽了靶向治疗的应用范围，成熟靶点的赛道潜力被进一步挖掘，尤其是在后线治疗和低表达的肿瘤方面将会出现更加出色的疗效表现。、 CD 家族:ADC 药物出现新起点，已验证靶点逐步增加促进药物开发CD 抗原也称为人白细胞分化抗原，是免疫白细胞在

50、分化的不同阶段或在其活化期出现或消失的抗原分子，也是免疫细胞分化不同阶段的重要标志，CD 分子在生理学上有许多用途，通常用作细胞的重要受体或配体。作为新型的抗肿瘤治疗靶点，CD 系列抗原分子一直是临床和科研研究的热点，目前已经鉴定出 CD 抗原 70 余种，种类繁多，仍有一部分尚处于研究开发阶段。过去数年 CD 抗原已经成为血液肿瘤治疗的重要靶抗原（也可以针对部分实体瘤），并有诸多靶向CD 抗原的 ADC 药物上市，占目前已上市ADC 药物的比重较大。表 11：CD 家族靶点相关 ADC 药物(2 期以后)靶点CD19已上市药物适应症在研药物临床阶段适应症Coltuximab ratansin

51、e2 期B 细胞非霍淋巴瘤（终止）Denintuzumab mafodotin2 期R/R B-ALL loncastuximab tesirine上市申请R/RCD22+ ALLCD22BesponsaB 细胞急性淋巴白血病及其他B 细胞血液病lumoxiti毛细胞白血病CD33Mylotarg急性髓细胞白血病Adcetris毛细胞白血病和系统性间变性大细CD30胞淋巴瘤CD79bPolivy弥漫性大 B 细胞淋巴瘤CD56Lorvotuzumab mertansine2 期小细胞肺癌（暂停）CD138Indatuximab ravtansine2 期多发性骨髓瘤CD37Naratuxima

52、b emtansine2 期非霍淋巴瘤资料来源：FDA，从靶点来看，目前在 CD30、CD22、CD33 及 CD79b 的靶点已有药物批准上市，多集中于血液瘤，如白血病、淋巴瘤和非霍淋巴瘤等。在研靶点中，有 CD19、 CD56、CD138、CD37 等靶点均有药物在推进临床，其中 CD19 是治疗多种 B细胞恶性肿瘤的理想靶点，近两年已经超越 pd-1 和 pd-l1 成为肿瘤免疫治疗领域中最热门的研发靶点，同时也是 CAR-T 疗法的靶点，目前还未有靶向 CD19的 ADC 药物上市，但已有 ADCT-402（loncastuximab tesirine）申请 FDA 上市用于治疗复发/

53、难治性弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)，因此基本已经验证 CD19 在 ADC 领域的成药性，后续有望看见同靶向药物陆续上市。从适应症来看，目前 CD 系列靶点的 ADC 药物仍集中在血液瘤开发中，实体瘤方面还没有观察到实质性进展，靶向 CD56 的 IMGN901 （Lorvotuzumab mertansine）曾经体现出治疗小细胞肺癌效果出色，但因潜在的患者感染问题而被搁置，因此未来在 CD 系列方面实体瘤是一个有待突破的方向。、 TROP2 与 BCMA 靶点已有新药上市，后续有望出现多个 me-better 类药物上市Trop2 是潜在治疗多种癌症的新兴靶点。Trop2

54、 是由TACSTD2 基因编码表达的细胞表面蛋白，又名肿瘤相关钙离子信号转导子，在多种肿瘤中表达水平会显著升高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等，是在人绒毛膜滋养层细胞中分离得到，因此最初在女性生殖系统中研究较多。其高度表达在肿瘤生长过程中起关键作用，还与更具侵袭性的疾病和预后不良相关，其高表达和表达差异化的特点是很好的 ADC 药物靶点选择。图 23： Trop2 的肿瘤侵袭机制资料来源：NEJM，Trop2 已在三阴性乳腺癌治疗中得到验证。乳腺癌中有 15%的患者为三阴乳腺癌，即雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体 2（H

55、ER2）均为阴性，由于目前研究进展较快的 HER2 靶点在三阴乳腺癌中并无表达，很长时间内其治疗方案选择仅局限于化疗。2020 年首个 Trop2 靶向的 ADC 药物 sacituzumab govitecan-hziy (Trodelvy)经 FDA 快速审批通过，用于先前已接受过至少两种疗法治疗转移性疾病的转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）成人患者。 Trodelvy 使用人源化 IgG1 单抗和拓扑酶抑制剂 SN-38 偶联而成，靶向在 90%以上三阴性乳腺癌中表达的细胞表面糖蛋白 Trop2。Trodelvy 单臂多中心 II 期临床试验中表现出很好的客观缓解率（33.3%）和中位无进

56、展生存期（7.7 月），使其被 FDA 授予突破性疗法药物资格，是在三阴性乳腺癌治疗方面的历史性进步。图 24： Trodelvy 治疗效果资料来源：NEJM，由于 TROP2 在多种癌症类型中高度表达，可以用于治疗多种不同的癌症，因此后续有望看见靶向 Trop2 的 ADC 在多项癌种中发挥作用，且目前从第一三共和 Immunomedics 公司公布的初步临床试验数据来看，靶向 Trop2 的 ADC 药物在非小细胞肺癌、尿路上皮癌及乳腺癌其他亚型方面都展现出可喜的疗效，在中国已有多家生物医药和技术公司开始开发靶向 TROP2 的抗体偶联药物。BCMA 靶点是血液瘤治疗中新热门靶点 ： BC

57、MA 又名 TNFRSF17 ，是 TNF-receptor 家族的一员，该受体表达于 B 淋巴细胞及浆细胞表面，通常高表达于浆细胞、浆母细胞及扁桃体生发中心的 B 细胞，BCMA 与配体的结合可激活 p38、Elk 等细胞内一系列信号通路，在自身免疫疾病和体液免疫中均有重要作用，于霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等疾病有很大关系，同样也是 CAR-T 疗法的热门靶点。图 25： 靶向 BCMA 的 ADC 作用机制资料来源：B-cell maturation antigen (BCMA) in multiple myeloma: rationale for targeting and curren

58、t therapeutic approaches ，GSK 的 Blenrep 是全球首个获批的靶向 BCMA 的 ADC 药物，FDA 基于 DREAMM 临床试验项目的数据， 包括关键性的 DREAMM-2 研究。在 DREAMM-2 研究中，单药 Blenrep 2.5 mg/kg，每三周一次的治疗显示，在接受过中位七线治疗（n=97）的患者中，有临床意义的总体反应率（ORR）为 31%（97.5% CI；21-43）。Blenrep 的获批不仅标志着 BCMA 靶点在 ADC 领域的成功，更说明了 ADC 药物具有治疗复发或难治性疾病方面的潜力。、 百花争鸣，差异化靶点开拓全新市场目前

59、全球有多种新靶点的 ADC 药物在研，除已有相关药物上市的靶点外，还有如 DLL3、FolR、结合素-4、EFGR 等多个靶向的 ADC 药物处在临床 2 期或 3 期中，多个理论靶点将被验证其可行性，未来 ADC 药物靶点将会逐渐增多，百花争鸣，差异化靶点开拓全新市场。表 12：不同靶点的 ADC 药物进展（部分列举）靶点药物名称公司临床C-MetABBV-399艾伯维非小细胞肺癌临床 2 期叶酸受体 A(FolR)Mirvetuximab soravtansineImmunoGen子宫内膜癌三期ROS1VLS-101VeloBio血液瘤 1 期、实体瘤 2 期DLL3Roca-TAbbVi

60、e小细胞肺癌三期EGFRDepatuxizumab mafodotinAbbVie胶质瘤三期PSMAPSMA-ADCProgenics多发性骨髓瘤 2 期CEACAM 5SAR408701Sanofi实体瘤 2 期结合素 4Enfortumab vedotinAstellas Pharma膀胱癌 3 期LAMP1SAR428926Sanofi实体瘤 2 期毒瘤蛋白 BGlebatumumab vedotinBayer实体瘤 2 期磷酸二酯酶 3AGS-16C3FAstellas肾细胞癌 2 期ROR1VLS-101默沙东1 期Claudin 18.2美雅柯美雅柯1 期资料来源：各公司公告，C-