药物代谢动力学精

1、第二章 药物代谢动力学 1.药物的体内过程（1）药物的吸收及其影响因素（2）药物分布及其影响因素（3）药物代谢过程、代谢酶系，P450酶诱导剂和抑制剂（4）药物排泄途径及其影响因素2.药动学参数 血药浓度一时间曲线下面积、峰浓度、达峰时间、半衰期、生物利用度、表观分布容积、稳态血药浓度及其临床意义 考试大纲(要点) 药物代谢动力学,简称药动学，是研究药物在体内吸收、分布、代谢（生物转化）和排泄等动态变化规律的一门学科。 药物的跨膜转运方式有两种：被动转运（下山转运） 主动转运 (上山转运） 结论：弱酸性药物在酸性环境中，解离度小，水溶性小，脂溶性大，易通过生物膜，易被吸收； 弱酸性药物在碱性环

2、境中，解离度大，水溶性大，脂溶性小，不易通过生物膜，不易被吸收。弱碱性药物与之相反。第一节 药物的体内过程二、药物的吸收 （一）吸收：药物自给药部位进入血液循环的过程。 （吸收速度越快，药物起效越快）影响因素：见P15 三、药物的分布 药物从血循环通过多种生理屏障转运到各组织器官的过程称为分布。13游离型药物与药理作用强度密切相关结合型药物分子量增大，不能跨膜转运、被代谢和排泄，暂存于血液，暂时失去活性。蛋白结合率高的药物，消除较慢，维持时间较长。结合特异性低同时应用两个结合于同一结合点上的与血浆蛋白结合率都很高的药物，发生竞争性置换的相互作用。阿司匹林双香豆素自发性出血1.血浆蛋白结合率血红

3、蛋白非结合药物结合态药物产生作用血红蛋白非结合药物产生作用亲和力最高的药物将会从蛋白结合位点置换出部分亲和力低的药物，增加被置换药物的血浆浓度。结合率高的药物被置换的药物引起后果长效磺胺类、水杨酸类、保泰松、呋塞米磺酰脲类血糖过低保泰松、水杨酸类、氯贝丁酯、苯妥英钠双香豆素、华法林凝血障碍，导致出血水杨酸类、磺胺类、呋塞米甲氨蝶呤血细胞减少症、血质不调乙胺嘧啶奎宁金鸡钠反应、白细胞减少呋塞米水合氯醛出汗、脸潮红、血压升高维拉帕米卡马西平、苯妥英钠增强两药毒性水杨酸类维拉帕米增强维拉帕米降压效应及其毒性表1 药物在血浆蛋白的置换关系17再分布：吸收进入血液的药物首先向血流量大的器官分布，然后再向

4、血流量小的组织转移，此现象称再分布。如 硫喷妥钠脑组织脂肪2.器官血流量胞内外分布 3.组织的亲和力药物与组织的亲和力，是药物作用选择性的基础。如碘浓集于甲状腺4.体液pH和药物解离度18血脑屏障(blood-brain barrier, BBB) 是血脑、血脑脊液及脑脊液脑三种屏障的总称。能阻碍药物穿透的主要是前二者。 脂溶性或小分子药物可通过； 可变性，炎症时通透性 5.体内屏障19胎盘屏障(placental barrier)是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障与一般毛细血管无显著差别不能保护胎儿免遭外源性化合物的影响5.体内屏障6.其他（药物理化性质等）四、药物的代谢（生物转化） 药物在体内发

5、生的化学变化称为生物转化，又称代谢。 大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其它组织，被有关的酶催化而进行化学变化。药物 极性水溶性 酶（CYP450 酶）结合化学变化(代谢) 活化失活氧化还原水解 酶（CYP450 酶）药酶诱导剂和药酶抑制剂药酶诱导剂 凡能使肝药酶的活性增强或合成加速的药物，如苯巴比妥、苯妥英、利福平等，它可加速药物自身和其它药物的代谢。药酶抑制剂 凡能使药酶活性降低或合成减少的药物，如氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼等。它能减慢其他药物的代谢，使药效增强。药物其他被同种CYP450酶代谢的药物CYP450酶药物使酶的合成增加或活性增强。诱导作用药物其他被同种CYP450酶代谢的

6、药物CYP450酶抑制作用药物使酶的合成减少或活性降低。 表 常见的酶诱导剂和酶抑制剂及相互作用药物种类受影响的药物诱 导 剂巴比妥类氯霉素、氯丙嗪、可的松、香豆素类、洋地黄毒苷、地高辛、阿霉素、雌二醇灰黄霉素华法林卡马西平氨基比林、可的松、地高辛苯妥英可的松、地塞米松、地高辛、茶碱利福平香豆素类、地高辛、糖皮质激素类、美托洛尔、口服避孕药、普萘洛尔、奎尼丁抑 制 剂氯霉素、异烟肼安替比林、双香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲西咪替丁氯氮卓、地西泮、华法林双香豆素苯妥英去甲替林、口服避孕药安替比林保泰松苯妥英、甲苯磺丁脲26五、药物的排泄定义：药物的原形或代谢物从排泄器官排出体外的转运过程。它与生物转

7、化合称为消除。肾脏排泄肾小球滤过肾小管分泌(主动分泌通道,竞争性抑制)肾小管重吸收（被动扩散，尿液pH）消化道排泄其他途径汗液、泪液、唾液、乳汁、呼吸道、头发和皮肤同类药物间在肾小管主动分泌时，可使另一种药物排泄量减少、药量增加并使药效延长的现象。如丙磺舒和青霉素联用即可出现27胆汁排泄肝肠循环经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，形成的肝胆汁小肠间的循环。一、时量关系和时效关系 给药后血药浓度随时间变化的动态过程，可用时量关系来表示。药物效应随时间的变化，用时效关系来表示。第二节 房室模型中毒浓度血药浓度（C）有效浓度2（Tmax）时间（T）164387059（C

8、max）潜伏期持续期残留期30 药一时曲线意义：药一时曲线上升段的斜率：吸收快时，斜率大；吸收慢时，斜率小降段的坡度：消除快的药物，下降坡度大；消除慢的药物，则较平坦Cmax的高低和Tmax的长短，反映药物吸收程度的大小和吸收速度的快慢给药剂量可影响药一时曲线的形态31一级动力学消除（first-order kinetics elimination，恒比消除，线性消除）单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除零级动力学消除（zero-order kinetics elimination，恒量消除，非线性消除）消除(elimination)：药物代谢与排泄的总和。32消除动力学的计算公式33 第四节

9、 药动学重要参数半衰期(t1/2, half life) 血浆药物浓度下降一半所需要的时间。半衰期 t1/2 半衰期数 一次用药体内存留量 多次用药体内蓄积量 1 100%0.5=50% 50% 2 100%(0.5)2=25% 75% 3 100%(0.5)3=12.5% 87.5% 4 100%(0.5)4=6.25% 93.5% 5 100%(0.5)5=3.125% 96.5% 6 100%(0.5)6=1.56% 98.4% 7 100%(0.5)7=0.78% 99.2% 半衰期数 一次用药体内存留量 多次用药体内蓄积量35意义确定给药间隔，一般略等于或接近该药的t1/2 预测连续

10、给药达到稳态浓度或称坪值的时间，即需经过该药的4-5个t1/2才能达到。停药后经过4-5个t1/2后，血药浓度约下降95(消除时间)t 为一常数，不受药物初始浓度和给药剂量的影响36表观分布容积Vd定义：药物在体内分布达到动态平衡时的体内药量与 血药浓度的比值。意义：推测药物分布范围（血药浓度越高，Vd越小，反 之，Vd越大），计算产生期望浓度所需给药剂量。公式：Vd=A/C0 单位L (A: mg C0: mg/L) 37绝对生物利用度F=血管外给药的AUC 100%静注等量药物AUCF=受试药AUC100%标准药AUC生物利用度药物被吸收利用的程度和速度的量度。相对生物利用度稳态血药浓度（

11、坪值,Css）：按固定的间隔和剂量连续用药，血浓度逐渐上升，当体内药物的消除量与给药量相等时，血浓度稳定在一定水平。故名。（45个T1/2)某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药问 题其它方法缩短给药间隔时间加大剂量 ?Time Plasma Drug ConcentrationMTCMEC 加大剂量Time Plasma Drug ConcentrationMTCMEC 缩短给药间隔时间TimeTimeLog Concentration负荷量 （Loading dose） 练一练A型题： 1.有关药物吸收的错误描述是A.药物吸收指药物自给药部位进入血液循环的过程B.药物从胃肠道

12、吸收主要是被动转运C.弱碱性药物在碱性环境吸收增多D.舌下或直肠给药吸收少，起效慢E.非脂溶性的药物皮肤给药不易吸收（D）2.弱碱性药物A.酸化尿液可加速其排泄B.在胃中易于吸收C.酸化尿液时易被重吸收D.在酸性环境中易跨膜转运E.碱化尿液可加速其排泄（A）3.那种给药途径常发生首关消除A.舌下给药B.直肠给药C.口服给药D.气雾吸入E.肌肉注射4.首关消除是指A.舌下含化的药物，自口腔粘膜吸收，经肝代谢后药效降低B.肌肉注射吸收后，经肝药酶代谢后，血中药物浓度下降C.药物口服后，胃酸破坏，使吸收人血的药量减少D.药物口服吸收后经肝代谢而进人体循环的药量减少E.以上都是(C)(D)5.某药物达稳态血药浓度后，中途停药，还需多少时间再达稳态A.需1个t1/2B.需3个t1/2C.需5个t1/2D.需7个t1/2E.不需要，可立即达到稳态6.下列有关胎盘屏障的叙述，错误的是A.是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障B.通透性与一般毛细血管相同C.几乎所有药物均可通过D.可阻止药物从母体进入胎儿血循环中E.