凝血机制与抗凝药物的新视点

1、凝血机制与抗凝药物的新视点1对凝血机制认识的进展2内皮损伤诱发血栓形成示意图凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带 胶原 组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-4283动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主，指南中也不推荐抗血小板治疗。附壁血栓

2、：（心房心室中）血栓较大比较复杂未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝血因子为主要措施4传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径 内源性(接触因子)途径外源性(组织因子)途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白激活激活激活激活激活激活Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-2375对传统凝血模式的质疑 内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa纤维蛋白原纤维蛋白激活激活激活激活激活组织因子Davie EW. THE JOURNAL O

3、F BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832XII因子缺乏患者无出血倾向?6血栓形成由外源性途径开始内源性途径外源性途径Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:50819508327IIa因子在凝血机制中的作用 内源性凝血途径外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白血小板激活激活激活激活激活激活VIIa组织因子Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832M

4、onroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-488外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活XIIa因子参与接触性血栓形成VIIa组织因子Renne T, et al. JEM. 2005 (202)2: 271-281Davie EW, et al. Biochemistry. 1991(30)43: 10363-103709小 结血栓形成与内皮损伤有关IIa因子在凝血机制中的作用不容忽视血栓形成途径分为外源性途径与接触性血栓途径XII因子参与接触

5、性血栓形成10常用抗凝药物抗凝机制11三大抗凝体系外源性凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白XIIa接触性血栓途径激活激活激活激活激活VIIa组织因子Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175组织因子途径抑制物抗凝血酶III蛋白C/蛋白S12肝素类、戊糖及水蛭素抗凝作用位点VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918组织因子普通肝素低分子肝素 水蛭素 磺达肝癸钠 纤维蛋白原纤维蛋白XIIa13肝素类抗凝药物

6、抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径XIIa激活激活激活激活激活激活VIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素组织因子抗凝血酶III14分子量5400以上才具有抗IIa活性Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175Canales JF, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1):15-25肝素必须与AT及IIa分子结合才能发挥抗IIa作用, 为分子链长度依赖性XaAT肝素分子链IIaAT肝素分子链抗II

7、a示意图抗Xa示意图肝素只与AT分子结合即可发挥抗Xa作用,不依赖分子链长度15抗IIa活性随分子量增加而升高各类肝素分子量抗IIa活性与肝素分子量相关抗Xa活性1 IU/ml 时的抗IIa活性Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 95596216普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-6000d 抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性常用肝素类药物的分子量ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk

8、J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-117517肝素类抗凝药物、戊糖及水蛭素抗凝特性抗凝药物代表药物抗凝特性普通肝素普通肝素有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素法安明(达肝素)依诺肝素那曲肝素抗Xa大于抗IIa活性戊糖磺达肝癸钠 只有抗Xa活性水蛭素类比伐卢定只有抗IIa活性Alban S. Current Pha

9、rmaceutical Design.2008;14: 1152-117518外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径VIIaDavie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832组织因子19肝素、低分子肝素抗IIa活性差异 药物平均分子量(D)抗Xa/抗IIa比例 UFH: 普通肝素15000100：100 Tinzaparin: 亭扎肝素6750100：50 Dalteparin: 达肝素6000100：40 Nadroparin: 那屈肝素4500100：28 Enoxaparin: 依诺肝素4200100：20 Fondparinux:磺达肝癸钠