住院肝硬化患者低FT3水平与衰弱表型相关

1、住院肝硬化患者低FT3水平与衰弱表型相关研究背景衰弱(Frailty )是一种特殊的临床综合征，其特征是多 系统器官生理功能储藏下降，导致机体应激易感性增加。肝 硬化患者中衰弱的患病率为17.3%-43.2%，同时也提示了不 良预后。目前国际上常采用包括衰弱指数(Frailty Index )、肝脏衰弱指数(liver frailty index )、衰弱表型(Fried frailty phenotype )及握力等工具来评估整体(多维)或躯体衰弱。孙超主任研究团队近期曾采用5米步速(5-m gait speed )评估肝硬化患者的衰弱状态，结果说明5米步速是评估衰弱 的一个简单可靠的指标，

2、但鉴于其对患者的主动参与能力和 身体素质有一定要求，因此在急症和处于严重失代偿期肝硬 化患者中的广泛应用受到限制。虽然衰弱往往提示不良预后, 但诸多研究说明，在一定程度上衰弱具有可逆性。在这种情 况下，探寻简便、易得的生物标志物以早期诊断有衰弱风险 的肝硬化患者，并及时进行干预是至关重要的。甲状腺功能异常与包括肝硬化在内的多种慢性肝病有关，有研究报道低游离三碘甲状腺原氨酸(FT3 )能够预测肝硬化患者的死亡率，并且低FT3与肝硬化门脉高压的进展 及患者不良预后相关。值得注意的是，一项对老年人的观察 性研究说明，衰弱个体表现出明显的血清FT3水平下降，提 示可能存在非甲状腺疾病综合征（NTIS

3、）,这一发现在罹患 2型糖尿病的老年患者中得到了进一步的证实，即低FT3与 衰弱风险增加相关。迄今为止，FT3与肝硬化合并衰弱的关 系尚无相关研究报道。基于上述背景，孙超主任课题组于2022年4月在 Postgraduate Medicine 发表文章“Low free triiodothyronine levels are associated with frail phenotype in hospitalized inpatients with cirrhosis,旨在探讨既往无甲状腺疾病的肝 硬化患者FT3、游离甲状腺素（FT4刖促甲状腺激素（TSH ） 水平与衰弱的关系，进一步说明低

4、FT3是否为衰弱的独立危 险因素。研究方法本研究纳入了 2018年12月至2020年1月于天津医科大学总医院消化内科住院的214例成年肝硬化患者。我们通 过收集病史、实验室检查、影像学结果、内镜检查数据和/ 或肝活检来确诊肝硬化。排除标准：（1）既往诊断甲状腺疾病或使用影响甲状 腺功能的药物；（2 ）血清TSH水平异常；（3 ）原发性肝 癌或肝外恶性肿瘤;（4 ）入院时存在慢加急性肝衰竭;（5） 合并严重肝性脑病；（6 ）一般资料或衰弱评估数据不完整。使用衰弱指数（Frailty Index ）量表来评估衰弱，该量表 属于自测报告式的问卷，涉及工具性日常生活活动能力、体 重减轻、身体机能、抑郁

5、、疲劳和社会活动等有关的36个 工程，填写10项及以上的问卷视为有效。问卷评分小于0.07 的为强壮，的为衰弱前期，大于0.38的为衰弱， 衰弱指数的可靠性和准确性在我们前期的研究中已经得到 验证，并且和死亡风险的增加密切相关。本研究收集记录了研究对象的人口学信息、肝脏储藏功台匕目匕台匕目匕（MELD评分、Child-Pugh分级）、常见并发症（食管胃 底静脉曲张、肝性脑病、腹水）及临床生化指标如总胆红素、 白蛋白、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、血肌酎及血钠，同时采 用免疫分析法测定TSH、FT3和FT4浓度。TSH正常参考 值范围为 0.3504.940 plU/mLo研究结果 本研究最终纳入21

6、4例肝硬化患者，106例男性(49.5% ),中位年龄64岁。其中Child-Pugh分级A级62 例(29.00% ) ,B 级 121 例(56.5% ) ,C 级 31 例(14.5% )。 入院时的中位MELD评分为9o根据衰弱指数，共有33例 肝硬化患者被诊断为衰弱(衰弱指数0.38 ) o结果说明， 合并衰弱的肝硬化患者FT3水平更低(2.63 vs 3.04 pmol/L , P=0.001 ) , FT3/FT4 上匕值更低(0.23vs0.27,P=0.003 ), TSH 水平更高(2.09 vs 1.32 plU/mL , P=0.013 ) , FT4 水 平却没有明显

7、差异。同时腹水、Child-Pugh B/C级占比更局, 相反血钠和白蛋白水平更低。通过ROC曲线分析，区分衰弱的最正确截断值为 FT33.03pmol/L 组,FT33.03 pmol/L 组的患者衰 弱发生率高(23.7% vs 6.0% ,P0,001 )，腹水、Child-Pugh B/C级占比、MELD评分及血肌酎更高，而血白蛋白和ALT 更低。ROC of FT3%UIASSUQS100% - Specificity%图1 ROC曲线预测肝硬化合并衰弱的FT3最正确截断值单因素logistic归分析显示年龄、Child-Pugh 分级、腹水、白蛋白、血肌酎、血钠、ALT、FT3与衰

8、弱有关。进 一步的多因素 logisVc 回归显示 FT3V3.03pmol/L( OR=4.226 , 95% Cl : 1.606-11.123 , P=0.004 )、年龄(OR=1.072 , 95%CI :1.018-1.128 ,P=0.008)和血钠(OR=0.886 ,95%CI :0.819-0.958 , P=0.002 ）是衰弱的独立危险因素（表1 ）。此外，FT3、年龄及血钠联合作为区分衰弱的新指标表现出 更高的 ROC 曲线下面枫 AUC=0.773 ,95% Cl: 0.676-0.869 , P0,001 ）（图 2 ）。表1单因素和多因素logistic回归分析

9、衰弱的独立危险因素logistic regression analyses for frailty according to Frailty IndexVariableUnivariable analysisMultivariable AnalysisOR95%CIPOR95%CIPAges (years)1.0661.016,1.1190.0091.0721.018,1.1280.008Sex (Male vs Female)1.0510.500,2.2070.896Child-Push Class0.026ARefB4.3701.254,15.2330.021C6.8411.667,28.

10、0650.008Etiology0.151HBV/HCVRefAlcohol3.1550.924J 0.774AILD/NAFLD2.2500.653,7.758)C ryptogen i c/Others4.0151.164,13.851Ascites (yes vs no)7.5732.230,25.7210.001Albumin (g/L)0.8640.799,0.9340,001Creatinine (pmol/L)1.0061.000,1.011)0.046Sodium (mmol/L)0.8740.809,0.943)0.0010.8860.819,0.9580.002ALT (U

11、/L)0.9420.905,0.982)0.004FT3 (pmol/L) (3.03)4.8621.916,12.3400.0014.2261.606,11.1230.004Frailty Index,衰弱指数;AILD,自身免疫性肝病；NAFLD,非酒精性脂肪性肝病;Child-Pugh Class, ChidPugh分级：MELD,终末期肝病模型。ALT,谷丙转氨酶：FT3,游离三碘甲 状腺原氨酸。图2 FT3、年龄及血钠联合作为区分衰弱新指标的ROC00 线10 曲00 线10 曲2suaso 020406080100% - Specificity%- 8060- 4020NaFT3A

12、geNa+FT3+Age100讨论与总结肝脏在维持甲状腺功能稳态中发挥关键作用，二者之间 相互影响，而各种全身性疾病也会影响肝脏和甲状腺。许多 研究已经证实甲状腺功能异常在肝硬化患者中的临床意义 和预测价值，如FT3、FT4显著下降与肝病严重程度相符, 低FT3与肝硬化门脉高压进展相关等。衰弱在失代偿期肝硬 化患者中普遍存在，并导致一系列不良后果。那么甲状腺功 能异常与肝硬化患者衰弱风险之间的关系如何，值得进一步 探究。迄今为止，只有少数研究说明了甲状腺功能异常和衰弱之间的关系。Pasqualetti等人发现FT3/FT4比值下降是预 测住院老年患者发生衰弱的最正确因素，有54.4%的患者表现

13、 为FT3水平下降1。Bertoli等人发现FT3水平与衰弱呈负 相关（42.3%的参与者FT3水平下降）2。Xiu等人报道FT3 而非FT4、TSH有助于诊断2型糖尿病患者中的衰弱高危人 群，而有13.8%的患者表现为低FT33O然而，肝硬化患者 甲状腺激素水平与衰弱之间的关系，目前尚缺乏相关数据， 我们的研究正是针对这一问题开展，初步结果与前述的研究 结论一致。具体来说，本课题组的研究结果说明，对于未罹 患甲状腺疾病的肝硬化患者，合并衰弱人群的FT3水平显著 改变，其变化程度大于FT3/FT4比值或TSH ,在校正混杂 因素后，低FT3与这局部肝硬化患者的衰弱风险增加相关, 且独立于年龄和

14、血钠水平。那么低FT3与衰弱之间的相关性该如何解释呢？实际 上，包括本课题组已经发表的研究证实，肌肉含量减少（肌 少症）和肌肉质量受损（肌肉脂肪变性）与衰弱相互作用， T3通过调节肌球蛋白的表达来影响骨骼肌的舒张和收缩，因 此低FT3可能促进肌少症和衰弱的发生4。有证据显示，肌 少症与肝硬化患者的残疾、身体机能下降和活动耐力不佳密 切相关，而衰弱与残疾、共病及营养不良存在重叠，这些病 理状况的叠加可能会造成FT3水平的下降5。此外，也有研 究报道对于NTIS患者，促炎细胞因子的表达与FT3的水平 呈负相关，而慢性炎症可以直接影响肌肉蛋白的合成与降解, 或者间接影响关键代谢途径来导致衰弱。也就是说，甲状腺 激素水平异常、炎症和衰弱之间存在相互作用。对于评估衰弱的意义，既往的研究多关注预测肝硬化患 者的死亡率，而新近研究说明肝硬化患者合并衰弱也可能导 致其他不良后果，如健康相关的生活质量受损。最重要的是, 对所有的肝硬化患者进行衰弱评估，有益于制定治疗和康复 方案，通过早期诊断和有效治疗，衰弱是可能被逆转的。鉴