药物流行病学

1、第十三章药物流行病学随着社会的进步和医药科学技术的发展，药物已成为治病救人，提高生活质量，战胜 严重威胁人类生命疾患的锐利武器。但是事务总是一分为二的，药物是一种具有生理活性的 化学物质，具有两重性，一方面它可以用来防病治病，促进机体生理、生化机能的恢复，另 一方面也可以引起生理、生化机能的紊乱或结构变化等危害机体的药物效应。国内外实践表 明，许多经过药品主管部门严格审批的药物，即使在质量检验合格，正常用法用量的情况下， 仍会在一部分用药者身上出现不良反应，严重的能致伤致残，甚至引起死亡。因此，近年来 对药物的流行病学研究加强了，并形成了流行病学中的一个新分支一一药物流行病学，由于 它涉及增进

2、药物对人群效应和防止药物不良反应对人群的危害，因而普遍受到流行病学家、 临床药理学家、临床医学家、药物学家和药物生产厂家的注视，目前这个分支已经逐渐成熟， 成为一门独立的学科，其理论不仅推动了药物的安全利用，而且也提高了药物的生产质量。第一节 药物流行病学的概念一、药物流行病学的定义与研究范围药物流行病学是80年代以来由临床药理学和流行病学等学科相互渗透形成的一门新学 科。目前尚无公认的药物流行病学定义Strom BL(1989)提出，药物流行病学是研究药物 在大量人群中的利用和效应的科学。Porta MS Hartzema AG(1991)确定，药物流行病学是 运用流行病学的知识、方法和理论

3、，研究药物在人群中的效应及其利用的科学Edlavitch SA (1955)认为，药物流行病学是应用流行病学技术研究人群中药物利用及作用的应用科学。在1995年4月我国首届全国药物流行病学学术会议上，经部分专家讨论，建议将药物 流行病学定义为：药物流行病学是运用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其 效应的应用科学。凡是新研制的药物，在作为商品推向市场出售前，必须经上市前的临床试验证明安全有 效后，始能获得药品主管部门的批准，这种研究虽然属于临床药理学的研究范围，但药物流 行病学方法对此试验发挥了重要作用。药物流行病学的研究领域着重在药物上市后对药物效 用及其不良反应的监测。研究的最终

4、目标是给医疗单位、预防保健机构、药政管理部门及社 会大众提供有关人群中药物利用及药品安全性、有效性的信息，为合理用药提出有助于医疗 预防保健、药事管理和卫生行政决策的意见和建议，从而使药品的开发、生产、经营、管理 及使用更趋科学、合理。二、药物流行病学的发展简史由于以前药物上市出售的审批管理手续不严和药物有效性与安全性的检测手段比较落 后，因而在用药人群中屡有药物不良反应(adverse drug reaction, ADR)发生。据不完全记 载，1922至1979年国外报道的重大药害事件就有17起，累计至少死亡2万余人，伤残万 余人，如1937年美国市场上出售Massengill公司生产的溶

5、于二乙烯甘醇的磺胺配剂而致使 100余名用药儿童因肾衰竭而死亡。这次事件导致美国国会颁布食品、药物及化妆品法。首 次规定药物上市之前除需作临床试验之外，还需进行毒理试验。1949年氯霉素上市，1952 年证实氯霉素能够引起再生障碍性贫血，同年美国医学会所属的药物与化学会首次建立药物 不良反应的官方登记制度，以收集严重的药源性血液病病例。在1960年，美国食品药物协 会开始收集药物不良反应报告，并资助新药以医院为基地的药物监测计划。19591961年间， 在西欧诸国家，特别是原联邦德国与英国陆续发生新生儿的短肢畸形明显增加，成为一次先 天性畸形流行，估计病例高达12000余人，畸形儿近半数陆续死

6、亡，遗留数千残废儿童，经 临床、流行病学与动物实验等病因研究，证明这是由于孕妇在妊娠48周期间服用反应停 (thalidomide)治疗妊娠呕吐而引起的“灾害”。在这次惊人的事件中，英、美及西欧各国 加强了药物上市的检查等安全管理措施，与此同时，WHO建立了药物信息收集与分析系统。 尽管如此，在60年代末70年代初在日本，仍发生亚急性脊髓视神经病(subacute myelo-optic neuropathy, SMON)流行，经流行病学家与临床医学家的协同研究，证明此病是由于防治旅 行者腹泻服用氯碘喹啉（clioquino 1）所引起的药物不良反应。药物不良反应的客观存在， 与其被发现及采取

7、措施之间有一滞后期，时滞的产生，有的是由于管理上的松弛，导致应能 较早发现与处理的问题得不到及时处理；也可能由于药害的出现有较长的潜伏期如1970年 Herbst报道，为了保胎而使用己烯雌酚，使宫内受到药物作用的女性胎儿在出生后1322 年才发生阴道腺癌。到80年代，由于药物的不良反应引起的事件仍有发生，据统计1984 年美国有11310名与药物有关的死亡，粗死亡率为4. 78/10万。目前，我国约有残废人5000 万8000万，其中三分之一为听力残疾，其致聋原因60%80%与使用过氨基糖甙类抗生 素尤其是链霉素、庆大霉素、卡那霉素有关，据有关资料表明，我国聋哑儿童人数还在以每 年2万4万人的

8、速度增加，事实警告我们，保护下一代免受药害已到了刻不容缓的地步。 总之，药物不良反应不断发生，促使多国政府和药物管理部门强化了对此事的管理，也推动 了药物流行病学的发展。在我国1989年成立卫生部药品不良反应监督中心，1992年药物流行病学杂志创刊， 1995年4月中国药学会药物流行病学专家委员会成立，1996年8月我国第一部药物流行 病学专著出版发行。这表明在我国已经初步形成了独立的药物流行病学学科。第二节 新药上市前的研究根据中华人民共和国药品管理法（以下简称药品管理法）规定“研制新药，必须按 照国务院药品监督管理部门的规定，如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等 有关资料和样品

9、，经国务院药品监督管理局批准后，方可进行临床试验。药物临床试验机构 资格的认定办法，由国务院药品监督管理部门、国务院卫生行政部门共同制定。完成临床试 验并通过审批的新药，由国务院药品监督管理部门批准，发给新药证书。一、新药临床前研究的任务和意义新药临床前研究任务主要有药学、药理学、毒理学三个方面。但根据新药的类别，其研 究的侧重点可有不同。（一）药学研究凡化学原料药都要确证药物的化学结构；复方制剂多组分药物，则 应确定其主要药效成分的结构，在此基础上研究药物的制备工艺、制剂处方，并进行药物理 化常数、纯度检查、含量测定、稳定性检测等质量研究，中药材还应包括来源、生态环境、 栽培技术、采收处理、

10、加工炮制等研究，据此制定药品质量标准。系统的药学研究可使研制 药物的药学性质得以阐明，其质量标准得以确定，从而为药理学与毒理学研究奠定基础。（二）药理学研究药理学研究包括药物的主要药效学研究、一般药理学研究以及药 物代谢动力学研究。以此阐明药物作用的靶器官，主要药理作用特征、对机体主要系统（如 神经、心血管及呼吸系统等）的影响等，并研究机体对受试药物的处置规律，这是药物向临 床研究过渡的重要实验依据。系统的药理学研究，则应当在药学研究得以完善后进行。（三）毒理学研究毒理学研究通常包括：1、动物急性毒性试验：观察一次给药后动物产生的毒性反应并测定其半数致死量 （LD50）；2、动物长期毒性试验：

11、观察动物因连续用药而产生的毒性反应、中毒时首先出现的症 状及停药后功能损害的发展和恢复情况。根据药品管理法对不同类药物的要求，毒理学研究 有时还要增加局部用药的毒性试验、致突变试验、生殖毒性试验、致癌试验及依赖试验等。 毒性学是药物安全性评价的重要部分，提供有关药物实验研究的安全剂量范围、药物毒性作 用的靶器官以及毒性的可逆性等情况，为临床试验提供安全性依据。二、新药临床研究（一）临床试验 新药的临床试验分为四期。I期临床试验为初步的临床药理及人体安全性 评价试验；观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。II 期临床试验是随机盲法对照临床试验；对新药有效性及安全性作

12、出初步评价，推荐临床给药 剂量。III期临床试验为扩大的多中心临床试验；应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、 安全性。W期临床试验是新药上市后监测；在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕 见不良反应）。为保证药品临床试验过程规范，结果科学可靠，保证受试者的权益并保障其安全，根 据药品管理法，参照国际公认原则，制订了临床试验管理规范（GCP），包括临床试验主办 者，研究者，受试者，医学伦理委员会以及药政管理当局的职责，相互关系、工作方法等， 并对临床试验的重要技术问题如记录保存、数据处理、统计分析均作了原则性规定。I期临床试验 目的是研究人体对新药的耐受程度，通过初步临床药代动力学研究，

13、认识受试药在人体的吸收、分布、消除规律，为制定受试药II期临床试验合理用药方案提供 科学依据。I期临床试验系受试药用于人体试验的起始期，尽管已有丰富的临床前评价资料可供参 考，研究者仍应对首次试验过程可能引发的反应有充分的预计和必要的准备，应在专业医师 的指导下，在医疗救护条件完备的情况下进行。受试者一般应选择正常成年人（进行过体格检查，无严重的心、肝、肾、血功能障碍者） 及少数适宜的病人，均以自愿为原则，男女数量最好相等，例数可在2030例。怀孕妇女 和儿童（除非儿科方面的特殊需要）不作为受试者。受试者给药后必须仔细观察各项效应并 作好详细记录，尽量采用灵敏的及性能良好稳定的实验仪器，由技术

14、熟练的实验人员操作， 以便得到可靠结果。凡是在新药毒理研究中发现它对某些器官有较明显的毒性时，在此期应 对有关器官的功能作相应的化验检查。各项实验结果均应进行统计学处理，最后写出正式书 面报告。2.II期临床试验 目的是在有随机盲法对照临床试验的条件下，对受试药的疗效、适 应征和不良反应作出初步评价，并推荐临床给药剂量。1）试验设计：必须由有经验的临床药理研究人员和有经验的临床医生共同拟订周密细 致的治疗试验计划。计划中应包括：病例选择标准、对照组的设置、各项检查指标、剂量与 疗程以及给药方法、疗效标准和统计处理方法等。要求受试药受试病例不应少于100例，并 另设对照组。避孕药要求不少于100

15、例，每例观察时间不得少于6个月经周期。2）病例选择：确定病例选择的标准及试验过程中排除病例的标准，受试病例必须有明 确的临床诊断和必要的化验检查及其他检查结果。一般应采用住院病人，在某些情况下也可 采用门诊病人，但必须能满足试验设计中规定的各项要求。3）设对照组：本阶段临床试验中必须十分强调设对照组的重要性，取得病人的密切合 作。对照组病人在数量上以及病情轻重程度上都应与受试的新药组近似。要做到随机分组。 由于病人和医生的主观精神因素都可能对药效的判断产生影响。因此，为了能有效地排除病 人和医生对药物的主观偏见，尽量采用双盲法进行临床观察。4）药代动力学研究有可能时进行药效动力学研究，观察体液

16、中药物浓度与疗效及毒 性研究。5）结果的观察和记录：要求同I期临床试验。此外，还应密切注意是否出现一些未意 料到的不良反应，对此应做好记录并不断追踪观察。6）疗效判断：一般分四级，痊愈，显效，有效，无效。各级的判断标准应根据不同病 种具体制订。3.III期临床试验 为扩大的多中心临床试验，其目的是遵照随机对照的原则，在较大 范围内对受试药的有效性和安全性作进一步评价。扩大临床单位应不少于3个，每个单位的病例数不得少于20例。为证明新药对常见病、 多发病的疗效所需III期临床试验的病例数，一般应不少于300例，特殊病征或少见病一般不 少于100例，应严格按照统计学要求，不得随意剔除受试病例。必须

17、另设对照组，其病例数 根据专业和统计学要求而定。避孕药要求不少于1000例，每例观察时间不得少于12个月经 周期。为了获得新药安全性的初步概念，对那些可能在临床长期使用的新药，在I期临床试 验中，应积累用药半年至1年的病例50-100例。临床试验医院应将I期临床试验的所有结果进行统计学处理和评价，并做出相应的结 论，与I、II期的结果一起，写出正式的新药临床试验总结。4.W期临床试验 为新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应。详细内容 本书另有章节介绍，为了对10期临床试验有个系统概念，现仅简单介绍一下。国家药品监督管理局主管全国新药审批工作，对第一类化学药品及第一、二类中药批 准

18、后一律为试生产。试生产期为两年。其他各类新药一般批准为正式生产。新药得到主管部 门批准试产后，即应进行W期临床试验。目的是对已批准生产的新药的疗效、不良反应和适 应征作进一步考察，以期在新药试生产结束时对其安全性有效性作出确认性评价，为国家药 品监督管理局批准新药从试生产转为正式生产提供科学依据。w期临床试验内容丰富，凡在I、ii、m期临床试验中未尽的研究项目，而对阐明受试 药在较大范围应用的安全性有效性等有意义的临床研究，均可在w期临床试验中进行。我国 卫生部颁发的新药（西药）试产期临床试验实施方案要求，一种新药的w期临床试验一 般应有30个以上的试验单位参加。受试病例数根据药品种类不同有别

19、，国内创新药应有2000 例以上，仿制国外药品需1500例以上，治疗特殊疑难病证的药物需500例以上。各试验单 位至少观察50例。鉴于通过m期临床试验，对受试新药的安全性已有基本认识，故可在w期临床试验对其 主要适应证作进一步考察时，进行特殊人群的临床试验。根据受试药临床应用范围，分别选 择进行老年患者、小儿患者、肝肾功能不良患者，甚至孕妇、哺乳妇患者用药的安全有效性 考察，并确定受试新药对各类特殊人群的合理用药方案。在同时服用其它药物的患病人群中 考察受试新药，则可进行受试新药与同时服用药物相互作用的研究。（二）临床验证 新药临床验证适用于新药审批办法规定的第四、五类新药。所谓四类， 主要指

20、研究已较成熟的药品，如研制国外已载入药典的药物，或研究现有药物剂型的改变， 给药途径的改变等;而五类新药则指研究现有临床用药之新的适应证如研究抗滴虫药甲硝唑 片剂治疗厌氧菌感染性疾病，即属五类新药研究。四、五类新药都是以上市药品为基础药物 开发所得，人们对其安全性、有效性已有一定程度的认识，属较为成熟的药品。对这些新药 的临床研究，采用临床验证方法，可不必分期进行，受试病例数相对要求较少。一般而言， 受试药病例不少于100例，且需另设平行对照组，其病例数根据专业及统计学要求而定。病例选择应有明确的临床诊断和必要的化验检查及其他检查结果。一般应采用住院病 人，在某些情况下也可采用门诊病人，但必须

21、能满足验证设计中所规定的各项要求。三、临床前评价的局限性（一）局限性的表现根据新药审批办法，在临床前药理和毒理研究中重视合理选定动物模型，周密进行实验 设计，旨在提高临床前研究的质量。实际上通过药物临床前的科学评价，人们已获得了认识 药物药理作用和毒理特性的基础，提供了药物有可能首次用于人体的前提条件。但药物的临 床前评价仍存在其固有的局限性，这也是不容忽视的事实。如自1961年以来医学文献报道 的14种药物在临床应用过程中引起的重要的药物不良反应共12类（表13-1），其中8种药 物不良反应经动物毒性试验证实，而另6种药物的反应则未能为毒性试验复制。表13-1上市药物所致临床重要不良反应与动

22、物毒性试验的相关性药物临床不良反应动物毒性试验心得宁眼-粘膜-皮肤综合征未证实口服避孕药血栓栓塞未证实非那西肾病经大鼠实验复制苯乙福明乳酸中毒经狗实验复制拟交感药喷雾剂哮喘病人死亡未证实氯磺羟喹亚急性脊髓神经病经狗实验复制已烯雌酚阴道癌经鼠、猴实验复制氯霉素、保泰松再生障碍性贫血均未证实氟烷黄疸经大鼠、小鼠、狗、猴实验复制林可霉素、林达霉素伪膜性结肠炎经仓鼠实验复制麦角酰胺腹膜后纤维变性未证实吩噻嗪运动障碍经狗、猴实验复制注Spilker B Extrapolating Animal Safety data to Humans.InSpilker（ed）.Principles and Prac

23、tices.Second Edition. Multinational Pharmaceutical Companies. 1994:269270上述资料表明，药物在广泛临床应用中可能出现的药物反应，在现有研究条件下，并 非都能为动物实验所预测，药物的临床前评价存在局限性。（二）局限性的原因造成临床前评价局限性的原因主要有以下几点：1、人与实验动物的种属差异存在遗传、新陈代谢、体内酶系统等不相同，导致药物代 谢动力学规律及药物反应性的差别；2、药物对主观反应的影响为人类所特有，动物实验难以观察；3、药物可能导致人体的皮肤反应，高敏现象以及迟后反应，这些均难以在动物毒性试 验中观察；4、人体的疾

24、病因素可影响药物的反应；5、临床前评价中有限的实验动物数，很难检测出罕见的不良反应。四、临床试验的局限性从药物在人群中实际应用的情况看，上市前的临床试验还存在其固有的局限性，故其 研究结论不能充分回答药物上市后所遇的临床上复杂多变的大量实际问题。一些发生频度低 的药物不良反应，针对多种疾病同时使用多种药品治疗而引起药物的交互作用，只有在药物 上市后广泛应用的过程中才有可能被发现和认识。造成药物临床试验结论局限性的主要原因 有以下几点：（一）临床试验病例数较少我国新药审批办法规定，药物上市前虽经动物试验及随 后的IIII期临床试验，但受试者的人数样本较小，常仅数百例，一般为300例。而要发现 一

25、种发生率为1/万的严重药物不良反应，至少需要观察3万名病例，仅仅依靠上市前的临床 试验显然是难以完成的。（二）临床试验观察的时间较短故对那些要长期治疗才能发生或停药后需经长潜伏 期始可出现不良反应者，在上市前临床试验就无法查明其不良反应。如母亲怀孕时使用己烯 雌酚，由于在子宫内使胎儿暴露于该药，而导致他们的女儿发生阴道腺癌就是一个典型实例。（三）临床试验观测的指标较狭窄临床试验的观测指标只限于实验设计规定的内容， 未列入观察要求的临床现象则可能被疏漏，以致缺少观察和认识。由于受试病例的病情单一， 而药物上市后的使用对象的病情较复杂，往往需同时并用几种药物，因而上市前试验有效的 药物，在上市后往

26、往成了无效或疗效不佳的药物。（四）受试对象的年龄偏重中年年龄组 在临床试验中，受试者一般要求选择成年人， 往往将儿童、老人及孕妇、哺乳期妇女、病情危重和有合并症者排除在外。药物上市后所使 用的对象则遍及各个年龄组，因而上市前没发现的不良反应，此时可以出现。（五）临床试验管理规范实施不严可能由于管理不善，盲法对照不严谨，以致引入 药物研制单位或研究人员的偏倚，使药物有效性和安全性评价失实。这虽属非正常现象，但 应引起重视。第三节药物上市后监测新药上市前研究的局限性，说明药品批准生产上市，并不意味着对其临床评价的结束， 而是表明已具备在社会范围内对其进行更深入研究的条件。药物上市后监测主要目的：一

27、是 发现药物的慢性、隐形和罕见的作用（或副作用）；二是确定药物在通常惯用的及新适应征 的效果；三是鉴别一种药物效果的修饰作用。药物流行病学的研究对象主要是药物上市后在 人群中的不良反应。因而它需要对不良反应进行监测并建立相应的系统，以充分了解药物的 危险及效益。一、药物不良反应的概念药物流行病学的研究对象主要是药物上市后在人群中的不良反应。因而首先应明确什么 是药物不良反应（adverse drug reaction, ADR）。广义的ADR，指因用药引起的任何不良情况。 其中包括超剂量给药、意外给药、蓄意给药、药物滥用、药物的相互作用所引起的各种不良 后果。WHO经国际药物监测合作计划成员国

28、一致通过，WHO采用的ADR定义为：在预防、 诊断、治疗疾病或调节生理机能过程，给予正常剂量的药物时出现的任何有害的和与作用目 的无关的反应（WHO，1977）。我国卫生部ADR监察中心在组织全国ADR监察报告试点 工作时，对ADR的定义为：在正常用法用量情况下出现的与治疗目的无关的有害反应。该 定义排除了有意或意外的、过量用药或用药不当所致的不良反应，这样与WHO采用的定义 相符，便于监察报告制度的建立和工作的开展。严重的ADR又称严重事件，即可导致患者 死亡、住院、延长住院期限、终生致残或生命受到威胁等结局。此外，也可引起先天性畸形 和恶性肿瘤等。二、药物不良反应自愿性报告制度自愿性报告系

29、统（spontaneous reporting system, SRS）分为正式和非正式自愿报告两种 形式。前者是指国家或地区设有专门的ADR登记处，成立有关ADR的专门委员会或监测 中心，以收集、整理分析自发报告的ADR资料，并负责反馈。非正式自愿呈报无正式登记 处，也不设监测中心等组织，大多由医生发现可疑的药物不良反应后向医药商或医药期刊投 稿。（一）正式自愿报告 一些发达国家开展较早。美国的ADR监测报告制度最初是由美 国医学会（American Medical Association, AMA）于1954年建立起来的，当时主要收集药物 特别是氯霉素引起的血液系统、造血器官的ADR，19

30、61年以后才扩大到对所有药物的ADR。 1962后美国国会通过了 Kefauver-Harris对食品、药品、化妆品法的修正案，大大地加 强了 ADR的报告系统，规定所有的ADR必须报告美国食品药品管理局（FDA）。AMA也 把这个工作移交给了 FDA。英国1964年由药物安全委员会（The Committee on the safety of Medicine,CSM）负责成立不良反应登记处，印统一表格发给医生，如发现可疑的药物不良 反应就填写呈报，此即“黄卡系统（yellow card system）0澳大利亚药物评价委员会于1963 年成立，对药物的安全性和有效性进行评价，1964年要求

31、医生报告可疑的药物不良反应， 其统一表格为蓝色即“蓝卡系统（blue card system），1970年成立了药物不良反应咨询委员 会以监督自发呈报计划与其它有关药物不良反应报告的实施。这些国家每年都对报告来的不 良反应进行评价和总结。WHO于1963年号召各国建立药物不良反应监测报告制度，设立相应机构并开展国际 间交流。1968年开始进行国际药物监测合作计划的试点，参加试点的有当时已经建立ADR 监测报告制度，并设立了国家一级监测中心的的10个国家：澳大利亚、加拿大、捷克斯洛 伐克、联邦德国、爱尔兰、荷兰、新西兰、瑞典、英国、美国。1970年世界性大会正式决 定设立国际药品监测合作中心。目

32、前已有50多个成员国。各成员国每年定期把本国发生的 ADR病例报告表或磁盘报告给中心，该中心及时地把各国的资料进行储存、分析、整理并 反馈给成员国。到1997年该中心已积累各种药物的不良反应病例200万份。这些资料在加 强药品管理，指导临床合理用药方面发挥重要作用。我国ADR监测工作始于1984年。在总结试点工作的基础上于1989年成立了卫生部 ADR监测中心，1998年3月正式加入WHO国际药品监督合作中心，开始履行成员国定期 向中心报告ADR病例报告的义务。1999年9月“卫生部药品不良反应监察中心”更名为“国 家药品反应监测中心，1999年11月国家药品监督管理局和卫生部联合发布了药品不

33、良 反应监测管理办法（试行），将ADR监测列为药品生产、经营、使用单位和监督管理部门 的法定任务。目前，全国省级以上ADR监测中心有12个，为推动ADR监测工作向纵深发 展奠定了见识基础。各国报告ADR的表格或卡，其内容大同小异，主要包括四项内容：1、病人的一般情 况；2、ADR的表现、临床检查、处理与结果；3、引起不良反应的药物；4、因果关系分析 判断。正式自愿报告的优点是监测范围广、时间长。药物上市后就自然而然的加入被监测行 列，且没有时间限制。可以及早形成假说，使ADR得到早期警告，报告者得到反馈后可以 改善处方以合理用药。缺点是资料易产生偏差和漏报。（二）非正式自愿报告 我国长期以来有

34、关ADR的资料来源主要是通过医、药学杂志 期刊的报道。国外一些著名杂志如美国医学杂志、英国医学杂志等对ADR都较重视。文献 报道主要是由医生在临床实践中把观察到的现象综合起来，加以整理，基本上能排除其它原 因，得出的结论较可靠，这是其优点。缺点是延误时间较长。总之，自愿报告系统在ADR监测中占有很重要的地位，通常能在药物上市的早期提供 可能与药物有关的事件的信号。而医生是ADR的最早发现者和ADR自愿报告生力军，因 此临床医生应提高自己对自愿报告ADR的认识，熟悉各类药物可能出现的不良反应，提高 对ADR的警惕性，自觉报告做好ADR监测工作。国务院药品监督管理部门会同国务院卫 生行政部门亦需尽

35、快建立与健全国家及地方的ADR监测中心，认真执行药品不良反应监 测管理办法（试行），推动ADR报告制度的实施。虽然自愿报告系统有许多优点，但尚存 在一定的局限性，除了众所周知的无法得出发生率、信息不完善、难以确定因果关系和报告 率不稳定之外，主要问题是被报告的仅是实际发生的一部分，究竟占多少百分比也难以估计。三、以医院为基地的ADR监测系统在我国目前开业医师诊所和社会零售药房不太发达，医院（包括各级医院、卫生院及职 工医院)在医疗及用药方面占居主导地位，据统计约80%的药品通过医院药剂科与医药市 场发生交换，所以医院里的资料是我国药物流行病学研究中最为重要的信息。根据监测对象不同可分为住院病人

36、和门诊病人监测，依研究的目的又可分为病人源性 (patient-oriented)监测和药物源性(drug-oriented)监测；前者是以病人为线索，了解ADR 的情况，后者是以药物为线索对某一种或几种药物进行ADR的监测。通过对资料的收集和 整理，可以对ADR全貌有所了解。如ADR出现的缓急、轻重程度、不良反应出现的部位、 持续时间、是否因不良反应而停药、是否延长住院期限、各种药物引起的不良反应发生频率 以及转归等。美国波斯顿药物监测协作计划(Boston Collaborative Drug Surveillance Programme， BCDSP)开始于1966年，这是一种以医院为基

37、地，以住院病人为对象的对ADR进行集中 监测的典范。所有住院病人的ADR资料都是通过受过训练的护士或药师收集，每个病房都 设置监测中心，每名护士负责2030名患者，每份病例包括入院记录、服药开始和终止记 录，ADR调查和出院记录4个方面内容。入院记录包括患者的性别、年龄、民族、出生地、 既往史，特别是ADR史、家族史以及吸烟、饮酒、喝咖啡与红茶等嗜好或习惯。入院时需 作必要的实验室检查，然后询问入院前一个月内的治疗和用药史，记录治疗理由和使用过的 药物名称、频度和疗程。用药开始后即在调查表上逐项填写。服药期间如发现可疑药物反应 时，在24小时内由临床药理组进行调查并填写ADR调查表。详细记录A

38、DR的发生、发展 和转归、包括发生日期、发生的表现形式、轻重程度、类型部位、持续时间、对ADR的最 终判定、预后等。以医院为基地的监测系统的优点是可以取得药物流行病学研究最广泛的、内容丰富的 第一手信息，可以提供包括ADR的发生率、药物利用、ADR描述性研究、ADR的试验假 说等信息。此系统的缺点是研究花费高，所取得的ADR信息受医院规模、用药特点、病种 等因素的限制，所以代表性有限。四、医疗记录联结系统记录联结用于医院管理适于上个世纪70年代，到70年代中期，开始将此法用于药房 管理工作。医疗记录联结实质上就是利用计算机的高新技术，将病人分散的诊断、用药名称、 剂量、ADR及其它信息联结并储

39、存在计算机内，充分开发和利用现有的医疗信息资源，让 这部分无形的宝贵财富更好地为人类健康服务。医疗联结系统是ADR监测一种较好方法。 使用此法典型例子有：牛津记录联结研究(Oxford Record Linkage Study)始于1962年，研究人群有 43117名(后来扩大到230万)。用于ADR监测则从1974年开始。经2年时间取得3方面 资料：1、基本人口资料，如年龄、性别、民族等，来自牛津社区卫生部门；2、70名开业 医生签字处方的影印件，来源于处方计价局；3、所有住院、生育、死亡等详细资料，来源 于牛津记录研究，诊断来源于诊断索引。用身份证号码通过计算机把每个人的记录联结起来， 分

40、析资料以显示药物与事件的关系。有人曾利用该系统发现服用心得宁的病人的病历中有眼 睛不舒服或出现皮疹记录。在这76人中，使用心得宁之前和用药过程中发生眼睛不适的分 别占6%和20%，统计学差异显著(Px2.01，p0.01OR (11.96/ x2)95%可信限=OR (11.96/ 69.86)=即95%可信限=4.611.8通过X2检验，P0.01，说明病例组和对照组的暴露史的差异有显著性，估计过去暴露 于雌激素以后发生子宫内膜癌的相对危险度为7.4, 95%可信限为4.6 11.8。2）群组病例对照研究分层资料的组间比较为了控制混杂因素，需要按可能的混杂因素进行分层分析，例如病例对照研究的

41、调查对 象既有男性，又有女性，且年龄不同。而性别与年龄是最常见的混杂因素，为消除其混杂作 用，可采用分层分析方法。举例：1987年Ray报道了用于治疗精神病的药物与髋部骨折关系的病例对照研究，见 表13 3,现为了消除年龄的混杂因素影响，进行年龄分层分析比较，见表134。表13 3使用抗精神病药与髋部骨折关系的病例对照研究（未分层）股骨近端骨折有无合计抗精神病药物用122(a)348(b)470(N1)未用899(c)5258(d)6157(N0)1021(M,)5606(M0)6627(T)x2=42.34, df=1, P0.001, P0.001经年龄分层后，以x2h分析亦说明病例和对照

42、的抗精神病服药史有非常显著差异。OR _ (27 x 1062/1335) + (45 x 1949/2452) + (50 x 2247/2840) _ 96.81 _ 2 05 MH-(59 x 187 /1335) + (125 x 333 / 2452) + (164 x 379/ 2840) 47.13 .2.05(11.96/ 27.93) _95%ORmh 可信限=1.57 2.81值得注意的是各层间的性别、年龄构成很不一致或各层间的比值比相差很大时，说明分层资料之间是不同质的(non homogeneous),这时用以上公式计算*MH和ORmh值就没有意 义，本例各年龄的OR6

43、5 74岁= 2.6, 0R75 84岁= 1.8，其值比较接近。以上结果说明：各年龄组分层后同样提示服用抗精神病药物和股骨近端骨折有关，且 随年龄增加，0R值有下降趋势。由于各层间0R值差别不大，说明资料是同质的，可计算 合并的气丑和ORmh，结果分别为27.93，和2.05 (1.662.54)，和未分层的x2和0R值近 似。群组病例对照研究暴露史分级资料分析在病例对照研究中为了增强判断暴露与疾病之间的因果关系，往往在调查时将暴露因 子划分成不同等级暴露量，目的是通过分级分析判断暴露与疾病之间是否存在剂量反应关 系。分级资料归纳模式病例a0(=c)a1a2a3a4 M1对照b0(=d)听b

44、2b3b4M0合计 N0吨N2N3N4N在病例对照研究中，暴露史资料的分级计算归纳模式见表13 7表13 7病例对照暴露史分级资料归纳表暴露水平分级人分组合计01234.表中a0、b0分别相当于四格表的c与d，即不同暴露水平的各级分别与无暴露史或最 低水平的暴露作比较。计算公式暴露史分级资料的 2公式，可用行列合并求理论值的公式即O - T2X 2 _ L T(式 13 6)0代表观察值，T代表理论值。举例现引用Ray 19841985年关于加拿大Saskachewan省65岁以上住院病例股骨近端骨折 与长期服用thiazide利尿药的分级资料分析，资料根据计算机储存的用药记录，病例905例，

45、 对照5137例，资料归纳见表13 8，13 9。表13 8老年人服用thiazide的年限和股骨近端骨折的资料归纳表Thiazide利尿药的使用年限合计未用22-536病例670(c)90(a1)115(a2)30(a3)905(M1)对照3538(d)420(0)795(b2)384(b3)5137(M0)合计4208(虬)510(州)910(NJ414(N3)6042(N)or11.130.760.41|670- 630.29|2 + |90- 76.39|2 + |115 -136.302 十 |30- 62.01|2 十X 2 + J630.2976.39136.3062.01+42

46、0 - 433.61|2 +795 - 773.70|2 |384- 351.99|2 _ 29 043538 - 3577.71|23577.71773.70433.61df=3, P0.001各暴露水平的比值比计算如下：服药小于2年与不服药组比较其比值比:a x d 90 x 3538 y.R351.991.13b x c 420 x 670又如服药25年与不服药组比较其比值比5 a x d 115 x 3538 OR 0.76b x c 795 x 670各级OR值见表13 8。由上例可看出老年人中随着服用thiazide年限的增长可降低股骨近端骨折的危险性，即 服药年限越长，OR值越小

47、，且其间的差别有非常显著的意义（P0.01）。4）匹配资料的分析如调查时按匹配方法进行，其资料应按配比方法分析，现介绍个别匹配的资料分析方法： （1）对1:1匹配病例对照研究，需按成对资料进行归纳，不宜拆开。举例：1976年Mack等报告了在洛杉叽所做的外源性雌激素与子宫内膜癌关系的1:1匹 配病例对照研究，作者从1971年一1975年共收集退休妇女中63名子宫内膜癌的新发病例， 要求对照妇女与病例处于同一居住地，具有同样的婚姻状况，居住时间类似，同时要求对照 妇女在病例被诊断以前未做过子宫切除术，提示对照妇女如在危险因子的作用下仍可患子宫 内膜癌，药物史的资料是从每个病例和对照的医院病历中查

48、出来的。资料归纳模式如怀疑某药和某种不良反应有关系，用1:1匹配病例对照研究，归纳模式见表13 9。表13 9老年人服用thiazide的年限和股骨近端骨折关系的理论值Thiazide利尿药的使用年限未用22-536病例对照670(630.29)90(76.39)115(136.30)30(62.01)3538(3577.71)420(433.61)795(773.70)384(351.99)括号内数值为理论值 理论值的计算方法如下:c的理论值T = NM 4208 x 905 630.29N6042a 的理论值T - NxM 业竺76.39N6042其它各项理论值依次类推将表13 9的数字带

49、入（式13 6），得表13 10 1:1匹配病例对照研究归纳表不良反应病例组某药暴露史有无对照组某药有ab暴露史无cd注：表格内a、b、c、d的数值分别代表匹配病例和对照的计算公式用McNemar x2计算x2值以检验暴露史是否与疾病有联系。x2 = & - C)2(b + c)(式 13 7)校正公式(b-c I-1)2X 2 =1(b + c)(式 13 8)计算比值比 OR=c/b(式13 9)比值比的可信限计算方法见(式13 5)结果(表13 11)表13 11外源性雌激素与子宫内膜癌关系的1:1匹配病例对照病例组用药史有无对照组有27 (a)3 (b)用药史无29 (c)4(d)(b

50、 c 1 1)2X 2 =!_ ( 3 29 1)2=19.53(b + c)(3 + 29)df=1, P0.05OR=c/b=29/3=9.6795%可信限 9-67(11-96/19-53) = 土53 26.48。以上结果提示外源性雌激素和妇女患子宫内膜癌有联系，且联系强度较大，为进一步研 究外源性雌激素和子宫内膜癌之间的病因关系提供了线索。(2) 1:M匹配病例对照研究在病例对照匹配的研究中，如病例罕见，而对照较易选 择，为提高分析效率可采用一个病例匹配多个对照，即1:M匹配。举例：Miettinen 1969年以1:4病例对照比研究了人工流产史与宫外孕的关系，见表1312表13 1

51、2 人工流产史与宫外孕1:4匹配研究病例_人工流产史对照人工流产史01234阳性35301阴性51000(Miettinen,1969 )1:M匹配资料的整理表(表13 13)计算公式检验暴露史是否与疾病有联系2艺(M -m + 1)nlmn1,m-10,m顷=1M=11LiT m(M m +1) mM =1(式 1310)表13 13 1:M病例对照配比资料归纳表病例对照012.M阳性%0n1,1ni,2.n1,M阴性n00n01nn0MI 1L (M - m + 1)七 1 -lLmn0 |-1/2( M +1)M=1M=1t m(M m +1)M =1 式中m=1代表对照配比数从1开始总

52、和式中 Tm=n1m1+n0m(式 13 12)计算比值比ORm*MHZ (M m + 1)n1,m1OR = m=1Z mn(式 13 13)0,mM =1计算95%ORmh可信限：95%OR 可信限=OR(11.96/ /结果计算x2,分别按(式13 10)与(式1311)计算1(4 x 3 + 3 x 5 + 2 x 3 + 1x 0) - (1x 1 + 2 x 0 + 3 x 0 + 4 x 0)1八x 2 = 16.004 x 1 x 4 + 5 x 2 x 3 + 3 x 3 x 2 + 0 x 4 x 1df=1,P0.0121/2(4 + 1)Ex 2 = 13.60校正64

53、df=1 P0.01计算比值比及其可信限按式：八.4x3+3x5+2x3+1x0 ”OR = 33MH 1 x 1 + 2 x 0 + 3 x 0 + 4 x 0计算= 5.95 183.0695% OR 可信限=33 (11.96 / 16MH（3）不定数量的配比资料分析在实际调查和分析的过程中，由于某些原因，使得有 些对照未能达到固定配比的要求，为充分应用调查资料，可采用不定数量的配比资料分析。举例：以外源性雌激素与子宫内膜癌的不定数量对照的配比资料为例。根据设计要求选 择子宫内膜癌病例，然后根据一定匹配条件（如相近年龄、职业、生活地区等等）选择对照 病例，调查2组对象以往外源性雌激素服药

54、史。资料归纳模式（见表13 14）表13 14不定数量对照的配比资料归纳模式病例病例暴_ 露情况对照暴露例数0123.M1:1+n1,0,1n111n0,0,1n0,1,11:2+n1,0,2n1,1,2n1,2,2n0,0,2n0,1,2n0,2,2.i. .iI1:M+n1,0,Mn1,1,Mn1,2,M1,m,Mn0,0,Mn0,1,Mn0,2,Mn 0,m,M4表13 14的病例对照研究中n101表示病例为暴露而对未暴露于所研究的危险因素（简 称暴露）的对子数，在1:1的病例对,照研究中，n111为病例和对照均暴露对子数，n001为病 例对照均未暴露的对子数，n011为病例未暴露，对照

55、暴露的对子数，在1:2的病例对照研究 中，n102表示病例为暴露，对照为未暴露的对子数，n112为病例暴露而2个对照中只有1 个暴露的对子数，依此类推。n右下角第一个数代表病例暴露情况，暴露为1，不暴露为0,右下角第二数字代表对照组中暴露的数字，右下角第三个数字代表对照配比的数。计算公式卡方（X2）的计算方法如下：(式 13 14)TmM=ni,m-1,M+n0,m,M，df 为】。比值比（OR）的计算方法如下:Z Z (M - m +1)/(M +1)ZZnn/(M +1)0,m, MM M =1(式 13 15)1,m-1, M OR = -MMM95%可信限计算见（式1315）结果（表1

56、3 15）表13 14子宫内膜癌与外源性雌激素的不定数量对照的病例对照匹配资料病例:对照病例暴露_ 状况对照暴露例数- 小计01231:1+6392131:2+161433325152421:3+3210621003 TOC o 1-5 h z c 1/1 616、1432、 . 1. 八 1. 152.X2 = s I (1 x )+ (2x )+ (1 x )+ (3x )+ (2x)+ (1 x ) I -l (1 x 2) + (1 x )+ (2x-)1、 /C 0、 /C 07 x 1 x 1 31 x 1 x 2 16 x 2 x 1 4 x 1 x 32 x 2 x 2+ （F

57、 + （2xp + （3x；） ）2 :（ +44422323242421 x 3 x 1+） = 15.9642df=1. P x2001,P0.001。这一结果说明服用NSAID组上消化道出血发病率显著高于未服药组，差异有显著意义。服用NSAID引起上消化道出血的相对危险性为：RR=33/22=1.595%RR 可信限=1.5(11.96/ 杰=1.12 1.91即服用NSAID引起上消化道出血比未服药者高1.5倍，其中95%在1.121.91之间。AR=33/万- 22/万=11/万服用NSAID后，使得上消化道出血的发病率中增加了 11/万，而AR%为33.33%。AR%=(33/万-

58、22/万) / (33/万)=33.33%即服药组上消化道出血发病率中，33.33%是由于服用NSAID引起。举例2, Strom等于1980-1981年用回顾性队列研究方法，研究了 15-44岁妇女口服 避孕药(Estrogen)和胆囊疾病的剂量反应关系，资料从Michigan和Minnesota州的医疗补 助档案中获得，结果见表13-17。表13-17 口服避孕药和胆囊疾病的剂量反应关系雌激素暴露等级非服药组50ug观察人数349881425895780411635胆囊疾病数84039931564336发病率2.402.332.712.89RR10.971.131.20AR-0.070.3

59、10.49AR%-3.0011.4416.96它的显著性检验及评价意义与群组病例对照研究暴露史分级资料一节中所介绍的方法 相同，在此不作重复。表13-17列出的RR、AR及AR%显现出来的剂量反应关系，可增 强对服用雌激素与胆囊疾病病因关联的认识，凡剂量超过50ug，胆囊疾病组发病率增加。(四)临床试验(clinical t)ia为适应我国新医药研究开发的需要，加强临床试验研 究是非常重要的。一种新药上市前，根据我国“新药审批办法”的要求，虽然进行了临床前 研究及IIII期临床试验，但仍然存在一定的局限性，其研究结论不能充分回答药物上市后 所遇到的临床上复杂多变的问题，因此，药物上市后仍需进行

60、W期临床试验和经常性监测， 这对全面认识研究药品的性质，掌握其应用规律具有十分重要的意义。关于临床试验基本要素的具体内容，本书专门有一章作详细阐述，下面仅列举一个实例 来说明问题。举例：氟罗沙星与氧氟沙星治疗细菌性感染228例临床研究(原载中华传染病杂志， 1997； 15 (4)： 214，作者：氟罗沙星临床研究协作组)。目的用随机对照研究方法，评价氟罗沙星治疗细菌性感染的效果。病例选择标准经过临床和实验室检查确诊为急性细菌性感染，年龄在1865岁 的患者，并于1994年9月一 12月住院者或门诊可随访者。排除条件有严重的脏器功能不全者。感染严重者、怀孕和授乳妇女、，对喹诺酮类药有过敏史者。