肝移植病人术前评分或分级的演变和进展

1、肝移植病人术前评分或分级的演变和进展卫生部移植医学工程技术研究中心 中南大学湘雅移植医学研究院 中南大学湘雅三医院麻醉科明安绍卫生部移植医学工程技术研究中心中南大学湘雅移植医学研究院中南大学湘雅三医院叶启发审校对终末期肝硬化患者的术前评估和并预测肝移植手术效果，一直是肝移植专家们亟待 解决的重要课题，近半个世纪来对肝硬化病情的分级和评分已提出和应用过多种方案，因各 有不同的弊端均难令人满意。随着肝移植技术迅速进展，这一课题的研究对适宜手术的终末 期肝病患者的术前综合评估显得尤为重要。本文兹就肝病严重程度评级和评分的历史变革和 进展作一综述，并对现在国内外常用的Child分级、CTP评分系统、U

2、NOS分级和终末期肝 病模型(Model for end-stage liver disease MELD)评分的产生、特点和目前存在的问题， 并根据作者的临床实践进行探讨。早期临床经验已提示我们，肝硬化病人术前低蛋白、腹水、黄疸的程度越重则手术风 险越大。早在1964年Child-Turcotte肝功能分级巳问世，其分级模式包括三个临床因素 和两个实验室参数：即腹水、脑病和营养不良，血清胆红素和白蛋白浓度参见表1)。该分 级是根据门-体静脉分流手术的长期经验总结提出的，其目的是评价接受这种分流手术病人 的危险因素。Child分级的优点是简便易记，颇为实用，故被广泛接受，并沿用至今仍作为 肝硬

3、化病人严重程度和风险因素的基本标准。表 1Child-Turcotte 分级A级B级C级血胆红素(mg/dl)3血白蛋白(mg/dl)3.53.03.53.0腹水无或很少少，易控制顽固营养状态正常欠佳恶病质肝性脑病无轻、谵妄重度、昏迷经过多年的实践发现这种分级方法过于简陋且缺乏统计学基础，还有不少缺点：如按 Child分级的原则是就低不就高，即某例病人五项中四项为C，仅一项属B就划为B级，这与 五项均属B的B级病人的病情严重程度会有很大差别；临床因素营养不良、腹水和脑病分级 没有可操作性量化指标，显示出其粗糙之处。1973年Pugh等上对Child分级进行了修改，即为通Child-Turcot

4、-Pugh(CTP)评分系统。 评分的初衷是为了评估食管静脉曲张结扎术的手术效果，CTP评分系统从Child分级的五项变量中 删去营养状态一项，因它不易量化，且与白蛋白的指标有重复。Pugh增加一项实验室参数-凝血 酶原时间，将淤胆型肝硬化的血胆红素的评分标准单独列出，共计列出六项变量。将原每项变量 分A、B、C三级改为评13分，依据病人各个变量得分的总和数多少，再按Child分级，总分56 分为A级，79分列入B级，310分为C级，即等於将终末期肝硬化病人的病情量化，总分越多 则病情越重。虽然经过CTP评分量化的Child分级较原来Child直接评级进一步反映了终末期肝病 的病情严重程度，但

5、CTP评分系统缺少反映肾脏功能的指标，所以我们在原CTP评分系统基础上, 增加一项尿量指标共为七项变量,得分和分级标准不变，原A级病人可因并发肾功能受损引起的尿 少而升至B级。经修订的CTP评分系统(参见表2 )是依据我们以往近500例背驮式肝移植的临床经 验而建立的，在实践中发现有利于术前访视时评估病情轻重和预测手术风险。表2改良。hild-Turcotte-Pugh评分系统 评分肝性脑病分级无1234腹水无少量中度或较多尿量正常500ml/d200ml/d血胆红素(mg/dl)3血白蛋白( g/dl)3.52.83.52.8凝血酶原时间(PT延长秒数)6淤胆型肝硬化的血胆红素(mg/dl)

6、441010注：Child A级总分值56分；B级79分；C级310分。虽增多一项变量，但仍保持有CTP评分系统简明实用的特点。CTP评分系统不足之处在于： 各项变量不是以大量数据的统计学为基础，而是凭临床经验挑选的；其中两项临床变量即腹水和肝 性脑病仍无量化指标，评分含有主观成分，随意性较大；凝血酶原时间(PT)一项虽是实验室参数， 但在不同医院的实验室的操作较国际标准化比值(international normalise ratio,INR)变异大； Child仅分三级，到C级为止，对总分达1218和单项因素如胆红素4mg/dl等更重的患者不能区 分其严重程度，形成封顶效应。后来虽有198

7、5年匹兹堡大学医学院发表的Shaw评分表，1989年 May。临床中心发表的原发性硬化性胆管炎肝移植生存模型等术前评估方法,均因有不同的缺陷未 能推广。1997年2月,经美国移植医师协会和美国肝病学会讨论，认为经30余年广泛应用的实践 证明,CTP评分的C hild分级比较客观，由CTP评分量化的Child分级对评估肝硬化的严重程 度和预后确有帮助，可以作为成人终末期肝硬化病人等待肝移植的最低标准(3)同年中华医 学会外科学会门脉高压症学组在深圳召开的第五届全国学术会议上决定不另制订评分标准， 与国际接轨便于学术交流。此后，在国内外更广泛应用CTP评分系统评估肝移植病人。在 国内到目前仍普遍沿

8、用CTP评分量化的Child分级对肝移植病人进行术前评估，只是具体到 某移植中心或肝外科也有自己的考虑和补充，如我们增加一项尿量指标。北大医学院人民医 院肝外科增选血肌酐水平和纤维蛋白原测定。在美国每年等待肝移植的病人约为供肝数量的 3倍多，1997年前美国器官共享网 (United Network for Organ Sharing，UNOS)只好将供肝优先分配给住在1。等待移植 的病人，其次是住在肝病科病房的病人，最后考虑未住院的病人，总之是以住院与否，是否 进1。来判断病情轻重，相同情况再按登记等待时间长短排顺序。1997年开始，UNOS根据 移植医师和肝病学会意见，将等待肝移植病人的病

9、情分为1级、2A、2B和3级。1级为暴发 性肝衰、或移植肝一周内无功能和血管栓塞，或CU中等待肝移植的小儿患者。其余以CTP 评分为基准，病人的CTP评分310即Child C级肝硬化或原发肝癌无转移者属2级病情，已 住1。病房预计生存期不到七天者划为2A级。CTP评分7，即Child分级达B级才够3级病 情，才有资格上UNOS登记等待供肝。1级病情优先供肝，其次2A级，再次2B级(详见表3)。UNOS在以CTP评分C hild分级分类病情的数年，发现CTP评分中含有腹水和脑病两项 不易量化的临床指标，有较大的主观成份和随意性,易受治疗措施的干扰，影响供肝分配的 公平、公正和透明的原则。况且C

10、hild C级同级患者甚多，实际上在多数情况下等待时间长 短成为供肝优先的重要因素。表3 UNOS成人(18岁)肝病严重程度分级1传统定义暴发性肝功能衰竭移植肝七天内无功能移植肝七天内肝动脉栓塞急性失代偿性Wilson病2A级 慢性肝衰在ICU院的病人估计存活期7天，CTP评分310和以下一种情况内脏活动性出血治疗无效肝肾综合征顽固性腹水或肝性胸腔积液3级或4级肝性脑病2B级需要继续治疗，CTP评分310分；或CTP评分7分合并有以下一种情况： 内脏活动性出血治疗无效 肝肾综合征自发性细菌性腹膜炎顽固性腹水或肝性胸腔积液或出现细胞癌3级需要继续治疗，CTP评分7分；4级CTP评分V7分暂不登记

11、（等待供肝）注：摘自：UNOS, 1997年6月方案，1999年1月修订。2000年美国Mayo Clinic的Malinchoc等发觉CTP评分Child分级对肝硬化门脉高压症 患者，施行经颈静脉肝内门静脉分流术（Transjugular intrahepatic portosystemic shunts, TIPS）后的生存期评估误差较大，为了寻找较准确评估TIPS术后生存期的评分方法，他们对 1991-1995年231例施行TIPS手术的肝硬化患者并有至少随访3个月记录的资料进行统计 学处理，运用单变量Cox比例风险回归分析，从众多因素中选取有统计学意义（P0.05）的作 为候选变量，然

12、后用后退法筛选出P0.01的变量作为入选的评估指标，并计算出每个入选 指标的回归系数。为了降低极端数据的影响将3个入选指标：胆红素、肌酐和INR转化为对 数形式，并根据不同病因的病人生存率差别，将酒精性、胆汁淤积型肝硬化编码为0；将病 毒性和其他病因的肝硬化编码为1，从而建立并称之为Mayo TIPS模型的评分公式（6）：危险因素评分=0.957 X log（肌酐 mg/dl）+0.378 X log（胆红素 mg/dl）+1.12 X log（INR） + 0.643X（病因：酒精性、胆汁淤积型肝硬化取0，其他病因取1）显然应用Mayo TIPS模型的评分来予测TIPS术后短期生存率的精确性

13、大于CTP分和 Child分级。于是2001年Kamath等设想将此评分模式推广用于评估终末期肝病和预测等 待肝移植患者的生存期，为了方便计算将Mayo TIPS公式中各个系数均乘以10，并改称为 终末期肝病模型（Model for End-stage Liver Disease， MELD）即为：9.6X log（肌酐 mg/dl）+3.8 X log（胆红素 mg/dl）+11.2 Xlog（INR） +6.4Kamath等共选取门诊非胆汁淤积型肝硬化病例、原发性胆汁淤积型肝硬化、肝硬化失 代偿住院病例和上世纪80年代肝硬化全部病例四组资料，应用上述公式计算，结果一律四 舍五入后取整数。他

14、们认为MELD是依据统计学选出最相关的三项实验室检测项目作为客观 指标，评分值是连续的，无底分或封顶限制。Kamath等通过上述四组资料分析指出病因对 MELD影响不大，他们的结论是MELD可评估各种病因肝硬化的严重程度，在判断预后方面 优于CTP评分系统，并可作为筛选肝移植患者的标准。鉴于MELD所选因素的客观性，实验室检测顶目不困难，操作误差小，容易获得和易于 推广，也确能反映了肝硬化的严重程度而获得肝病和肝移植界的广泛关注。2002年美国器 官共享网/全美器官获取和移植网（Organ Procurement and Transplantation Network, OPTN）决定当年2月

15、27日，用MELD评分替代已用多年的CTP评分和分级，进行成人肝移植 供肝分配。不过，为了适应许多医院实验室的肌酐和胆红素用umol/L为单位，将换算系 数列入后，将公式变更如下：MEL D 评分=0.957 X log（肌酐 umol/LX 0.011）+0.378 X log（胆红素 umol/LX 0.058） + 1.12Xlog（INR）+0.643并规定实验数据小于1的设为1；肌酐最大值限定为356umol/L；计算结果X10取接近 的整数为评分值；评分设限最低为6、最高40分；另设儿童终末期肝硬化（PELD）评分为儿童患者分配供肝用(9)。Wiesner等对1999年-2001年

16、在O PTN登记的3437例实验室数据完整的成年代偿和 失代偿的肝硬化患者进行前瞻性研究，MELD评分0提示肝病加重， MELD W0提示肝病病情相对平稳或有好转。有的医疗中心(如Emory大学医院、Mayo临床医院等) 对己登记等待供肝的病人定期复查生化参数并进行 MELD评分，MELD评分325应每周 复查一次，MELD评分19-24每月复查一次，MELD评分11-18每三个月复查，MELD6T0 分可待6-12个月复查(16)。当然临床医生查房不应只看MELD评分，也应观察病人肝性脑病、 腹水、水肿、电解质紊乱的临床或亚临床表现，全血细胞计数、凝血酶原时间测定和全套肝 功能，定期肝脏超声

17、、CT或核磁共振检查，排除肝内新生物发展。总之，多数学者认为MELD评分具有下列优点：变量项目是依据统计学筛选出的； 变量指标均为实验室数据是客观的；三项实验测定方法一致性较强操作不困难，在实验室 内部或实验室之间误差小；MELD评分来源于实验室数据,分值是连续的，没有底值也不会 封顶,特别将重病情分值范围能较细致地区分严重和更严重；在预测TIPS术后三个月的存 活率的精确性，和评估终末期肝硬化的严重程度和短期生存率，MELD评分优于STP评分。 但是,国内外也有一些研究者指出MELD评分不足之处，如Angermayr等认为MELD评分较 CTP评分无明显差异,前者尚不能取代后者(17，18)

18、两者具有一定的互补作用(18)。2005年年底 美国肝病学会编写的肝移植病人评估指南仍将CTP7和MELD1O等同列为可考虑肝移植 的条件(19)。有人指出MELD的实验室指标也会受某些因素干扰，如肌酐可因治疗腹水而增高 后使分值增加许多,而实际上肝病严重程度并未变化；胆红素也可因全身感染而波动；INR 虽可将口服抗凝治疗患者凝血酶原时间国际标准化,但是否适合晚期肝病患者尚有争议(20) 0 门脉高压及其引发的并发症如腹水、食管静脉曲张大出血、肝性脑病和自发性腹膜炎都是严 重影响肝硬化的重要因素，而MELD却没有这方面指标。2005年Saab等观察150例等待肝移 值的成年晚期肝病患者，发现M

19、ELD评分不能反映病人的生存质量方面的如难治的腹水或肝 昏迷等恶劣状态(21,22)。Lladol等(23)研究指出MELD评分不能反映终末期肝病的常见和重要 的并发症之一肝肺综合征病情，尤其对肝功能代偿良好的早期肝癌和代谢性肝病不适合 MEL D评分,这些病人常因MEL D分低而错失肝移植时机。最近，日本Morino等应用吲哚氰绿 试验(Indocyanine green,ICG )的15分钟潴留率(ICGR15)作为肝癌综合分级的指标,预测肝 细胞性肝癌施行肝切除后的预后(24)。MELD评分在美国正式作为肝移植的供肝分配标准已四年，客观上它尚难避免无效移植, 是否能将供肝最合理地分配给最

20、需要的患者，要看它是否能降低等候供肝的病人的死亡率， 和能否纠正过去美国供肝分配中的不平等现象，尚待时间验证。MELD作为评估终末期肝病 严重程度和预测肝移植手术风险的有效工具尚需不断完善和改进。从Child分级、CPT和 MELD评分原来都不是来源于肝移植病人，现在肝移植手术日益成熟，每年美国5000余 例,2005年我国亦突破4000例，移植中心将会联合协作依据我国大量肝移植病人的资料统 计选取客观指标，研究建立肝移植病人自己的评分系统，全面准确评估术前病情和术后风险, 合理地分配供肝,为推动肝移植发展和提高而努力。参考文献：Child CG, Turcotte JW. Surgery a

21、nd portal hypertension. In Child CG, ed. The liver and portal hypertension. Philadelphia： WB Saunders，1964, 1-85.Pugh RN，Murray-Lyon IM，Dawson JL，et al.Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg 1973, 60： 646-649.Lucey MR，Brown KA，Everson GT，et al. Minimal criteria for

22、 placement of adults on the liver transplant waiting list： a report of a national conference organized by the American Society of Transplant physicians and the American Association for the Study of Liver Diseases. Liver Transplant Surg 1997, 3(6): 628-637.Shaw BW Jr.，Wood RP，Gordon RD，et al. Influen

23、ce of selected patient variables and operative blood loss on six-month survival following liver transplantation. Semin Liver Dis 1985, 5： 385-393.Wiesner RH，Grambsch PM，Dickson ER et al. Primary sclerosing cholangitis： natural history， prognostic factors and survival analysis. Hepatology 1989, 10：43

24、0-436.Malinchoc M，Kamath PS，Gordon FD，et al. A model to predict poor survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunts. Hepatology 2000，31：864-871.Kamath PS，Wiesner RH，Malinchoc M，et al. Amodel to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology， 200

25、1, 33： 464-470.Freeman RB Jr.，Wiesner RH，Harper A，et al. The new liver allocation system： moving toward evidence-based transplantation policy. Liver Transplant. 2002, 8(8)：851-858.Wiesner RH，McDiarmid SV，Kamath PS，et al. MELD and PELD application of survival models to liver allocation. Liver Transpl

26、. 2001, 7(5)： 567-580.Wiesner R，Edwards E，Freeman R，et al. Model for end-stage liver disease (MELD) and allocation of donor livers. Gastroenterology. 2003, 124： 91-96.熊伍军，刘菲，赵中辛，等.终末期肝病模型对肝硬化住院患者预后评估的临床意义.中 国实用内科杂志2005，25(2)： 132-133.马慧，孙焱,王豪，等.终末期肝病模型及Child-Pugh分级对失代偿期肝硬化住院患 者的预后分析.中国实用内科杂志2005，25(

27、12)： 1069-1071.Onaca NN, Levy MF, Sanchez EQ， et al. A correlation between the pretransplantation MELD score and mortality in the first two years after liver transplantation. Liver Transpl., 2003, 9： 117-123.Merion RM, Wolfe RA, Dykstra DM, et al. Longitudinal assessment of mortality risk among cand

28、idates for liver transplantation. Liver Transpl., 2003, 9(1)： 12-18.Kamath PS, Ray KW, Is the change in MELD score a better indicator ofmortality than baseline MELD score. Liver Transpl., 2003, 9(1)： 19-21.Sbarma P. and Rakela J. Management of pre-liver transplantation patients part 1. Liver Transpl. , 2005, 11(2)： 124-133.Angemayr B, Cejna M, Karnel F, et al. Child-Pugh verus MELD score in predicting survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shun