从全球视角看自免与炎症治疗市场前景与研发趋势

1、自免市场，今夕何夕2数据来源：公司年报，医药魔方，兴业证券经济与金融研究院整理图、中国自身免疫病药物市场规模预测（亿美元）图、2020全球TOP100药品中不同治疗领域的销售额占比自身免疫及炎症药物全球销售额贡献位列第二。2020年2020年全球销售额TOP100药品的合计销售规模约3558亿美元，自身免疫及炎症 药物位列第2（约940亿美元，占比26.4%）。中国自身免疫病药物市场增长显著高于全球。全球自身免疫病药物市场预期将由2019的1169亿美元增至2030年的1638亿美元，其中生 物药的市场份额预期将由2019年的66.8%增至2030年的81.4%，受自身免疫疾病诊断技术的发展及

2、治疗药物的可及性增加所驱动，中国 自身免疫病市场有望加速增长，整体市场规模从2019年的24亿美元增至2030年的241亿美元，2019-2024年CAGR 26.3%，2024-2030年 CAGR 20.9%，其中生物药市场预期将从2019年的的5亿美元增至2030年的166亿美元，市场份额从2019年的22.7%增至2030年的68.8%。2015-20192019-2024E2024E-2030E生物药25.7%50.0%27.9%小分子化学药物6.5%16.7%11.5%总计10.7%26.3%20.9%数据来源：公司招股说明书，兴业证券经济与金融研究院整理自免研发，何去何从自身免疫

3、病是一类以局部或全身性异常炎症免疫反应为特征的炎症免疫性疾病。全球大约有58%的人口受到自身免疫病的威胁，逐年上升的致残 率与死亡率亦反映自身免疫病的诊断与治疗正面临着巨大挑战。根据AARDA，目前已发现100多种自身免疫病，常见的包括类风湿关节炎、强直 性脊柱炎、银屑病、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、支气管哮喘等。自身免疫病治疗包括两个目标， 第一是症状缓解和功能维持， 第二是延缓组织损害进程。目前治疗药物主要包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、甾体抗炎药（SAIDs）、改善病情抗风湿药（DMARDs）、大/小分子靶向制剂等。3数据来源： FDA，EMA，PMDA、兴业证券经济与金融研究院整理大

4、/小分子靶向制剂通过阻断关键炎症细胞因子、细胞表面分子或信号传递蛋白而发挥治疗作用，因起效快、疗效确切、长期获益显著等优势而得 到快速发展，成为自身免疫病药物研发的主战场。近10年来，靶向炎症通路因子、阻断Th2通路、靶向B细胞等机制的药物层出不穷，随着对主要 自免疾病致病机理的研究逐步深入，靶向制剂朝着靶点特异性更高、生物学效应更强从而实现更优疗效、更高安全性的方向发展。未来，新靶点 药物的研发、不同靶点/通路协同性的探索、新型免疫疗法的研究将推动自身免疫病药物行业的持续发展。本报告主要分析了常见自身免疫病（包括关节脊柱炎、银屑病、炎症性肠病、系统性红斑狼疮、支气管哮喘等）的核心靶点，对行业

5、未来的研发 趋势进行了展望，并选择了全球市场的3个头部玩家作为典型案例，最后讨论了国内自身免疫病领域的主要上市公司。限于篇幅，本报告并未系统性讨论移植物抗宿主病、多发性硬化症、重症肌无力、 1型糖尿病、干燥综合征等免疫疾病。4数据来源：公司年报，公司招股书，兴业证券经济与金融研究院整理群雄四起，孰与争锋上市公司炎症通路Th17通路JAKTh2通路靶向B细胞其他恒瑞医药SHR1314(IL17A)SHR0302(JAK1)SHR1819(IL -4R); SHR1703(IL -5)SHR1459 (BTK)荣昌生物泰它西普(泰爱,BlyS/APRIL)康方生物AK114(IL -1)AK101

6、(IL12/23); AK111(IL17)AK120 (IL-4R，期)天境生物Olamkicept(IL-6/sIL-6R)Felzartamab(CD38，BLA 2021)Plonmarlimab(GM -CSF)；TJ210(C5aR) ；TJX7(CXCL13)三生国健613(IL -1); 益赛普 (TNF-)608(IL -17)610(IL -5); 611(IL -4R)先声药业SIM-335(IL17, 小分子)艾拉莫德片(NF-B)；阿巴西普 (CD80/86)；SIM- 295(URAT1, 小分子)；阿普斯特仿制药(PDE-4, 申 报上市)云顶新耀Etrasimo

7、d（S1P）和铂医药特那西普(TNF -)巴托利单抗( FcRn)信达生物苏立信 (TNF-)IBI112(IL23p19)Itacitinib(JAK)君实生物UBP1211(TNF-, NDA)JS005(IL17A)UBP1213( BLyS)石药集团NBL012*(IL23p19)SYHX1901(JAK/ SyK)CM310(IL4R)阿普斯特仿制药(PDE-4, 申报上市)中国抗体英夫利昔单抗类似物(TNF -)SM17(IL17RB)SM03(CD22) ； SN1011(BTK) ； SM09 (CD20)；泽璟制药杰克替尼 (JAK1/2/3)风险提示：新产品研发及注册风险；

8、医保及监管政策变化风险；市场竞争加剧；产品降价超预期；技术迭代速度超预期；财务风险。备注：*代表美国临床试验，标红的为已获批上市产品，代表临床前阶段，代表临床1期，代表临床2期，代表临床3期自身免疫病是国内很多创新药企业重点布局的治疗领域之一，但由于自免疾病认知及诊断率低、市场支付能力弱、新药研发起步晚等因素 影响，大部分研发管线仍是全球已上市药物的靶点，具有新靶点/机制品种、管线布局丰富、渠道优势明显的公司值得重点关注。表、国内布局自免领域的主要上市公司目 录CATALOGUE自身免疫病：分类、患者流、机制、国内市场规模测算01靶向炎症通路的治疗策略（TNF-、IL6、IL12/23等）02

9、靶向Th2通路的治疗策略（IL4/13、IL5等）03靶向B细胞的治疗策略（BLyS/APRIL、BTK、CD20等）04他山之石：艾伯维、安进、再生元05新疗法在自免治疗中的应用：MSCs、tolDCs、Tregs06主要上市公司一览0701自身免疫病：分类、患者流、机制、国内市场规模测算199819992000200120022003200420052006200720082009201020112012201320142015201620172018201920207自身免疫病1.1TNF-: 英夫利昔单抗TNF-: 依那西普TNF-: 赛妥珠单抗TNF-: 戈利木单抗IL12/23:

10、乌司奴单抗47: 维多珠单抗 IL6: 司妥昔单抗 IL17: 司库奇尤单抗 PDE-4: 阿普斯特IL6R: Sarilumab IL23: 古塞奇尤单抗IL23: tildrakizumabIL23: risankizumabIL6: 托珠单抗TNF-: 阿达木单抗CD80/86: 阿巴西普IL17: 依奇珠单抗IL6R: SatralizumabJAK: 芦可替尼BlyS: 贝利尤单抗JAK: 托法替布IL5: 贝那利珠单抗JAK: 培非替尼JAK: 迪高替尼JAK: FedratinibJAK: 乌帕替尼 JAK: FilgotinibIgE: 奥马珠单抗IL4R: 度伐利尤单抗IL5

11、: 美泊利单抗IL5: 瑞替珠单抗JAK: 巴瑞替尼注释：以上展示的是药品的全球首次获批时间数据来源：FDA，EMA，PMDA、兴业证券经济与金融研究院整理自身免疫病是一类以局部或全身性异常炎症免疫反应为特征的炎症免疫性疾病，主要包括类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)、强直 性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)、幼年特发性关节炎(juvenile idipathic arthritis, JIA)、非放射学中轴型脊柱关节炎(Non-radiographic Axial Spondyloarthritis, nr-AxSpA)、银屑病(p

12、soriasis)、银屑病关节炎(psoriatic arthritis, PsA)、克罗恩氏病(Crohns disease, CD)、溃疡性 结肠炎(ulcerative colitis, UC) 、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)、狼疮性肾炎(lupus nephritis, LN)、多发性硬化 (multiple sclerosis, MS)、支气管哮喘(Asthma)等。自身免疫病的治疗包括两个目标，第一是症状缓解和功能维持，第二是延缓组织损害进程。目前，治疗自身免疫病药物主要分为非甾 体抗炎药(nonsteroid anti-in

13、flammatory drugs，NSAIDs) 、甾体抗炎药(steroid anti-inflammatory drugs，SAIDs)和改善病情抗风湿药 (disease modifyinganti-rheumatic drugs，DMARDs)三类。近十年来，以细胞因子、受体和信号分子为治疗靶点的靶向生物制剂发展迅猛。图、全球自免药物首次获批时间轴8自身免疫及炎症药物全球销售额贡献位列第二1.12020年全球销售额TOP100药品的合计销售规模约3558亿美元，自身免疫及炎症药物位列第2（约940亿美元，占比26.4%）。表、全球TOP100销售额药品中自身免疫及炎症药物的适应症和销售

14、情况（不含生物类似物）图、2020全球TOP100药品中不同治疗领域的药品数量（个）图、2020全球TOP100药品中不同治疗领域的销售额占比数据来源：医药魔方，公司年报。兴业证券经济与金融研究院整理注：未列出多发性硬化症、特发性肺纤维化、阵发性夜间蛋白尿、溶血尿毒综合征等适应症药物通用名靶点公司适应症2020年全球销售额(亿美元)阿达木单抗TNF-AbbVieRA、AS、PS、CD、UC等198.32乌司奴单抗IL12/23强生斑块状PS、PsA、CD、UC等77.07依那西普TNF-Amgen/辉瑞RA、JIA、PsA、AS等63.46英夫利昔单抗TNF-默沙东/强生RA、AS、CD、UC

15、、PsA等40.77度普利尤单抗IL4/13赛诺菲特异性皮炎、哮喘40.45司库奇尤单抗IL17诺华AS、nr-AxSpA、PsA等39.95维多珠单抗47整合素TakedaCD、UC37.75奥马珠单抗lgE罗氏/诺华哮喘、慢性自发性荨麻疹32.81芦可替尼JAKIncyte/诺华MF、PV、GVHD32.76阿巴西普CD80/86BMSRA、JIA、PsA31.57戈利木单抗TNF-强生RA、PsA、AS、UC30.81托珠单抗IL-6罗氏RA、GCA、JIA、CRS30.50托法替布JAK辉瑞RA、JIA、PsA、UC24.37阿普斯特选择性磷酸二酯酶-4(PDE-4)Amgen/Cel

16、genePS、PsA、白塞氏病21.95赛妥珠单抗TNF-UCBCD、PsA、RA、AS20.53依奇珠单抗IL17A礼来斑块状PS、PsA、AS等17.88瑞莎珠单抗IL23艾伯维斑块状PS15.909自身免疫病患者规模庞大1.2备注：1）根据云顶星耀招股书，中国特异性皮炎患病人数2019年约6150万，2030年将达到6590万，根据Lancet数据，中国哮喘患者2019年约4570万、COPD患者约1亿，因患者数量规模巨大，故未标注在图中；2）根据中国皮肤科杂志，银屑病关节炎在中国银屑病患者中的发生率为6%13%。类风湿性关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、银屑病(PS)、银屑病关节炎

17、(PsA)、哮喘(Asthma) 等是国内最常见的自身免疫及炎症疾病，而 幼年特发性关节炎(JIA)、天疱疮、多发性硬化症(MS)、NMOSD等疾病在国内患病人数较少。总体来看，国内自身免疫疾病总体患者规 模巨大，考虑目前诊断率仍然较低（以IBD为例，2019年诊断率不到20%），实际患者规模更大。根据2019年发表在Lancet上的大规模CPH Study，中国我国20岁及以上人群哮喘(Asthma)患病率4.2%，患病人数达到4570万。根据2018年 发表在Lancet的中国慢性阻塞性肺病(COPD)的流行状况与危险因素研究，中国COPD患者人数约1亿。图、主要自身免疫及炎症疾病2019

18、年国内患病人数情况（万人）图、主要自身免疫及炎症疾病2030年国内患病人数预测（万人）数据来源：The Lancet，中华皮肤科杂志，公司招股书，兴业证券经济与金融研究院整理10自身免疫病：传统DMARDs1.3中文名英文名药理作用机制适应症不良反应甲氨蝶呤Methotrexate抑制二氢叶酸还原酶RA、银屑病、PsA骨髓移植、肝肾功能低下来氟米特Leflunomide抑制二氢乳清酸脱氢酶活性，影响嘧 啶合成RA、LN胃肠道不适以及肝功能损害、耳鸣、皮疹、可逆性脱发等环磷酰胺Cyclophosphamide与DNA结合，抑制细胞分裂和增殖SLE、LN胃肠道反应、骨髓抑制、感染、肝脏损害、出血性

19、膀胱炎、脱发、闭经、 生育能力降低等硫唑嘌呤Azathioprine抑制T、B淋巴细胞免疫反应LN、UC、CD、RA、重症肌无力、峺皮病骨髓抑制、中毒性肝炎、胰腺炎、脱发、黏膜溃疡、腹膜出血、视网膜出 血、肺水肿以及厌食、恶心、口腔炎、感染、致畸等环孢素ACyclosporin A与细胞内环孢素结合蛋白结合，抑制 辅助性T细胞活化RA、JIA、SLE、LN、PsA血肌酐和血压上升，肝脏毒性，骨髓抑制，损伤精子、卵子吗替麦考酚酯MycophenolateFK506抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶，抑制嘌呤合成SLE、LN胃肠道反应、骨髓抑制、肿瘤、感染等他克莫司Tacrolimus新型钙调磷酸酶抑制剂，

20、抑制T、B细 胞SLE、LN神经系统毒性、心肌肥厚、血糖异常、肝肾损伤等柳氮磺吡啶Sulfasalazine抑制前列腺素和白三烯的合成，抑制T B细胞增殖反应UC、CD、AS过敏反应、血细胞减少、溶血性贫血、高胆红素血症和新生儿核黄疸、肝 脏肾脏损害、胃肠道反应、甲状腺肿大及功能减退、胰腺炎、精子减少或 不育症等艾拉莫德Iguratimod抑制T细胞增生，降低缓激肽始方，抑 制免疫球蛋白和炎症细胞因子生成， 抑制细胞CD54、CD58、CD106等表达RA转氨酶升高、白细胞血小板减少、消化道反应、皮疹、视线模糊、瘙痒、 脱发、失眠、心电图异常、月经失调、血红蛋白下降等沙利度胺Thalidomi

21、de稳定溶酶体膜，抑制中性粒细胞趋化SLE、AS致畸作用和外周神经病，中毒性上皮坏死、肝功能损害、甲状腺功能减退、 心动过缓等芬戈莫德Fingolimod鞘氨醇-1-磷酸盐受体调节剂，促进淋巴细胞回迁至淋巴结复发缓解性MS淋巴细胞减少、病毒感染、头痛、心动过缓和胃肠道症状，禁用于心血管病风险患者临床常用的传统DMARDs主要包括甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特(LEF)、环磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤(AZA)、环孢素A(CsA)、吗替麦考酚酯 (MMF)、他克莫司(FK506)、柳氮磺吡啶等。该类药物广泛应用于自身免疫病、移植排斥反应等治疗。虽然传统DMARDs化学结构和药理 作用机制不尽相同，但

22、临床药理学特征相似，即起效慢，用药数周或数月后，症状和体征逐渐减轻，长时间连续服药可获得较稳定疗效。表、传统DMARDs的药理作用特点、临床适应症及不良反应数据来源：CNKI，兴业证券经济与金融研究院整理备注：CD：克罗恩氏病(Crohns disease)；UC：溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)；RA：类风湿关节炎(rheumatoid arthritis)；AS：强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis)；JIA： 幼年特发性关节炎(juvenile idipathic arthritis)；PsA：银屑病关节炎(psoriatic arthritis

23、)；Ps：银屑病(psoriasis)；LN：狼疮性肾炎(lupus nephritis)；MS：多发性硬化(multiplesclerosis)；SLE：系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)；nr-AxSpA：非放射学中轴型脊柱关节炎(Non-radiographic Axial Spondyloarthritis)11自身免疫病：非甾体抗炎药和SAIDs非甾体抗炎药(nonsteroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs)：治疗关节类自身免疫病的常用药物，能有效减轻患者临床症状和体征，消 除关节局部炎症反应，但是该类药只能治

24、标不能治本，不能控制疾病的活动及进展。NSAIDs共有的不良反应包括中枢神经系统症状、心 血管损害、胃肠道症状、造血系统改变、肝肾功能不全、哮喘和皮肤药疹等。继阿司匹林之后，众多NSAIDs被研发用于临床。SAIDs：糖皮质激素起效快，可用于控制急性期病变，可减少T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞， 抑制白介素合成和释放，降低补体 和免疫球蛋白，是关节类、IBD、SLE、LN等基础药物，常与传统DMARDs药物联合应用。但糖皮质激素不良反应多，停药后会复发，目前临床多主张与其他免疫抑制剂联合使用。1.3中文名英文名COX选择抑制自身免疫病适应症不良反应阿司匹林AspirinCOX-1和COX-

25、2RA等胃肠道反应、水杨酸反应、肝肾损害、出血时间延长、过敏反应等甲苯酰吡咯乙酸TolmetinCOX-1和COX-2RA等上腹部不适、食欲不振、恶心和呕吐、头痛、头晕、耳鸣、耳聋等双氯芬酸DiclofenacCOX-1和COX-2RA、AS等食欲不振、恶心、呕吐、胃痛、偶见头痛、头晕、皮疹二氟苯水杨酸DiflunisalCOX-1和COX-2RA等恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头痛、头晕及皮疹等吡罗昔康PiroxicamCOX-1和COX-2RA等恶心、胃痛、消化不良、中性粒细胞、血小板减少、嗜酸粒细胞增多、眩晕、耳鸣、头痛、水中， 皮疹或瘙痒、肝肾功能异常苯氧苯丙酸FenoprofenCOX-1

26、和COX-2RA等胃肠道反应，皮疹、眩晕、乏力，偶致视、听觉损害，转氨酶升高氟比洛芬FlurbiprofenCOX-1和COX-2RA等消化不良、恶心、腹泻、腹痛、头痛、视力模糊，皮疹、白细胞减少、血小板减少、肾功能损害异丁苯丙酸IbuprofenCOX-1和COX-2RA等轻度消化不良、皮疹、胃肠道溃疡及出血，氨基转移酶升高吲哚美辛IndomethacinCOX-1和COX-2AS、RA等食欲不振、上腹部不适、恶心、腹泻、头痛、头晕、幻觉、精神抑郁或错乱等酮洛芬KetoprofenCOX-1和COX-2RA、AS等肠、胃部不适或皮疹、头痛、耳鸣舒林酸SulindacCOX-1和COX-2RA

27、、AS等消化不良、恶心、腹泻、头晕、头痛、嗜睡和失眠，罕见骨髓抑制、急性肾衰竭、心力衰竭、无菌性脑膜炎、肝损害和Steven-Johnson综合征萘普生NaproxenCOX-1和COX-2RA、AS等消化道症状，失眠、头痛、出汗、疲劳、忧郁和耳毒性萘丁美酮NabuMetoneCOX-2和脂氧酶RA、AS等腹痛、腹泻、恶心、胀气、消化不良、头痛、耳鸣、头晕，皮疹、瘙痒、光敏感性等塞来昔布CelecoxibCOX-2RA等上腹疼痛、腹泻与消化不良、肝肾功能低下，增加心血管危险性依托度酸EtodolacCOX-2RA等消化系统症状，乏力、寒战、发热，焦虑、抑郁、头晕，瘙痒、皮疹，视物模糊、耳鸣、排

28、泄困 难等奥沙普嗪OxaprozinCOX-2RA等消化道症状，少见头晕、头痛、困倦、耳鸣和抽搐，一过性肝功能异常尼美舒利NimesulideCOX-2RA等恶心、纳差、胃痛、胃烧灼感、头痛、失眠等美洛昔康MeloxicamCOX-2RA等胃肠道反应，心血管危险性等数据来源：CNKI，兴业证券经济与金融研究院整理表、非甾体抗炎药(NSAIDs)汇总12自身免疫病：分子靶向药物1.3数据来源：Drug label，兴业证券经济与金融研究院整理通用名靶点RAASJIAnr-AxSpAPSAPSADCDUCSLEAsthmaCOPD其他适应症阿达木单抗TNF-*化脓性汗腺炎(HS)、葡萄膜炎(Uve

29、itis)英夫利昔单抗TNF-依那西普TNF-*戈里木单抗TNF-赛妥珠单抗TNF-*阿巴西普CD80/86托珠单抗 司妥昔单抗 Sarilumab SatralizumabIL6RIL6 IL6R IL6R巨细胞动脉炎(GCA)、细胞因子释放综合征(CRS)巨大淋巴结增生症(MCD)视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)乌司奴单抗IL12/23*司库奇尤单抗IL17A*依奇珠单抗IL17A*古塞奇尤单抗IL23p19*替拉珠单抗IL23p19*瑞莎珠单抗IL23p19*布罗利尤单抗IL17RA*阿普斯特 维多珠单抗PDE-447与白塞病相关口腔溃疡(oral ulcers associated

30、with BD)托法替布pan-JAK巴瑞替尼JAK1、2培非替尼pan-JAK迪高替尼pan-JAK芦可替尼JAK1、2移植物抗宿主病(GVHD)、MF、真红细胞增多症 (PV)FedratinibJAK2/FLT3骨髓纤维化(MF)乌帕替尼JAK1非戈替尼JAK1奥马珠单抗IgE度普利尤单抗IL-4R伴鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎(CRSwNP) 成人患者美泊利单抗IL5嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)，嗜酸性粒细胞增多症 (HES) 成人和儿童患者瑞替珠单抗IL5贝那利珠单抗IL5R贝利尤单抗BlyS泰它西普BlyS/APRIL伊布替尼 利妥昔单抗 InebilizumabBTK CD20

31、CD19移植物抗宿主病(GVHD)NMSOD依库珠单抗RavulizumabC5C5PNH、aHUS、MG、NMSOD阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)表、主要自身免疫及炎症药物的FDA批准适应症分布备注：代表已获批，*代表获批的是斑块状PS；2）第二代CD20单抗奥瑞珠单抗、奥法木单抗均获批多发性硬化症(MS)，未在表中列出。全球自身免疫病药物市场1.4风湿类免疫病342亿美元胃肠类免疫病141亿美元皮肤类免疫病242亿美元全球主要自免疾病市场规模800亿美元备注：主要自免疾病治疗药物（特别是生物药）的全球销售规模 仍有望持续增长，而其他自免及炎症疾病的临床需求缺口更大13数据来源：荣昌生物招

32、股书，艾伯维官网，兴业证券经济与金融研究院整理全球自身免疫性疾病药物市场预期将由2019年的1169亿美元增加至2030年的1638亿美元。全球自身免疫性疾病市场中，生物药的市场份 额预期将由2019年的66.8%增加至2030年的81.4%。目前全球主要自免疾病市场可分为风湿、皮肤、胃肠等三类，其中类风湿性关节炎（RA）、银屑病（PS）、克罗恩病（CD）治疗领域 单一市场均已超过100亿美元，但各类自免及炎症疾病仍存在大量的未被满足的临床需求。图、全球自身免疫病药物市场规模预测（十亿美元）图、2020年主要自身免疫疾病靶向药全球市场规模情况（亿美元）2015-20192019-2024E20

33、24E-2030E生物药9.2%5.6%4.5%小分子化学药物4.8%-2.4%-2.0%总计7.6%3.2%3.0%14美国及中国自身免疫病药物市场1.4数据来源：荣昌生物招股说明书，兴业证券经济与金融研究院整理美国自身免疫性疾病药物市场预期将由2019年的749亿美元增至2030年的979亿美元。美国自身免疫性疾病市场中，生物药的市场份额预 期将由2019年的66.8%增至2030年的83.6%。受自身免疫性疾病诊断技术的发展所驱动，中国自身免疫性疾病市场有望继续增长。整体市场规模从2019年的24亿美元增至2030年的241 亿美元，2019-2024年CAGR 26.3%，2024-2

34、030年CAGR 20.9%，其中生物药市场预期将从2019年的的5亿美元增至2030年的166亿美元， 2019-2024年CAGR 50.0%，2024-2030年CAGR 27.9%，市场份额从2019年的22.7%增至2030年的68.8%。中国自身免疫性疾病市场中，生 物药的份额预期将由2019年的22.7%增加至2030年的68.8%。图、美国自身免疫病药物市场规模预测（亿美元）图、中国自身免疫病药物市场规模预测（亿美元）2015-20192019-2024E2024E-2030E生物药11.0%5.4%3.9%小分子化学药物3.4%-4.0%-3.8%总计8.2%2.6%2.3%

35、2015-20192019-2024E2024E-2030E生物药25.7%50.0%27.9%小分子化学药物6.5%16.7%11.5%总计10.7%26.3%20.9%15主要靶点药物市场格局1.4备注：纵轴是2020年全球销售额，横轴是2020年全球销售额增长率，气泡大小代表FDA批准的适应症数量，不同气泡颜色代表不同靶点数据来源：公司年报，Drug label，兴业证券经济与金融研究院整理从靶点来看，目前全球自身免疫病药物市场中，TNF-抑制剂销售额仍位居前列，总体销售额超过350亿美元，但近5年来，IL12/23、 IL17、JAK、IL4/13等新靶点药物市场规模加速放量，TNF-

36、市场已过峰值，未来将持续萎缩，新靶点药物将实现持续增长，市场份额 有望快速提升。从具体产品来看，2020年5款TNF-抑制剂销售额增长呈现疲软态势，而古塞奇尤单抗（IL23p19）、依奇珠单抗（IL17）、美泊利单抗（IL5）、贝那利珠单抗（IL5）、托珠单抗（IL6）、阿普斯特（PDE-4）等品种保持疲软阿达木单抗、2020年销售额保持32%左右增 长率，度普利尤单抗（IL4/13）凭借适应症持续拓展，实现70%以上的高速增长，而瑞莎珠单抗（IL23p19）、乌帕替尼（JAK1）等 2019年新上市产品凭借优异的疗效呈现爆发式增长，分别实现15.9亿美元、7.31亿美元的全球销售额。图、自免

37、各类靶点药物的全球销售规模变化趋势（亿美元）图、主要自免重磅药物的适应症、销售额及增速情况（纵轴：亿美元）16T细胞分化亚群与细胞因子、自免疾病1.5数据来源：Clinical Immunology，兴业证券经济与金融研究院整理CD4+Th1CD4+Th2CD4+Th17CD4+TregTCR识别的配体抗原肽-MHC II抗原肽-MHC II抗原肽-MHC II诱导分化的关键细胞因子IL-2、IFN-、IL-12IL-4IL-1、IL-6、TGF-；IL23IL-2、TGF-产生细胞因子和 其他效应分子IL-2、IL-3、IFN-、TNF-、IL-4、IL-5、IL6、IL10、 IL13IL

38、17、IL22TGF-、IL-10介导免疫应答类型参与和辅助细胞免疫应答辅助体液免疫应答固有免疫应答负向免疫调控免疫保护清除胞内感染病原微生物（如结核杆菌）清除胞外病原体抗细菌、真菌和病毒维持免疫应答适度性、防止 自身免疫病参与病理应答IV型超敏反应、RA、IBD哮喘、特异性皮炎PS、炎症性肠病、多发性硬化症、RA肿瘤免疫逃逸图、主要T细胞分化亚群及诱导、效应分子17主要自免及炎症疾病临床终点解析疾病类别疾病名称临床主要终点炎性脊柱关节病类风湿关节炎 (RA)、银屑病关 节炎(PsA)、幼年 特发性关节炎 (JIA)主要终点：第a周达到ACR x的患者比例，常采用ACR 20、50、70。注释

39、：ACR x表示根据美国风湿病学会（American College of Rheumatology, ACR）标准病情改善x%，评估指标须同时满足3 项：触痛关节数改善x%；肿胀关节数改善x%；下列5项中至少3项改善x%：患者疼痛评估、患者对疾病活动性的 总体评价（视觉模拟评分, VAS）、医生对疾病活动性的总体评价、患者对自己功能的评价（VAS）、急性时相反应物（ESR 或CRP）。主要终点：第a周实现ASAS x应答的患者比例，常采用ASAS 20。强制性脊柱炎(AS)注释：ASAS是国际脊柱关节炎协会制定的脊柱病变疗效评估指标，ASAS 20指患者在以下方面中至少有3项达到20%改善，

40、 或者改善幅度至少10mm（VAS评分），且剩余的指标无恶化：患者的总体VAS评分；患者评估的夜间背痛和总体背痛 VAS评分；Bath强直性脊柱炎功能指数（Bath ankylosing spondylitis functional index）；炎症反应，Bath 强直性脊柱炎活 动指数中最后2项和晨僵有关的VAS平均得分。主要终点：第a周实现SRI-4应答的患者比例，常采用第48周SRI-4。炎症性结缔组织 病系统性红斑狼疮（SLE）注释：SRI-4指SLE应答指数4（SLE responder index），定义为与基线相比，满足下列各项标准：SELENA-SLE疾病活动性 指数评分（S

41、LE National Assessment-SLE Disease Activity Index）下降4；未出现一个新的BILAG（British Isles Lupus Assessment Group）A级器官评分，或未出现两个及以上的BILAG B级器官评分；医师总体评价(PGA)无恶化（增加0.30 分）。数据来源： Clinicaltrails，药品说明书、兴业证券经济与金融研究院整理表、主要自免及炎症疾病临床试验的主要终点汇总1.518主要自免及炎症疾病临床终点解析疾病类别疾病名称临床主要终点炎症性肠病（IBD）克罗恩病（CD）主要终点：1）第a周实现临床缓解(即CDAI150)

42、的患者比例，常用第6周或第8周临床缓解；2）第a周实现临床应答(即CDAI较基线下降100分)的患者比例；3）部分试验还统计实现内镜治疗反应(即SES-CD相对于基线的降幅50)的患者比例注释：CDAI指克罗恩病活动指数(Crohns Disease Activity Index)，一般将CDAI评分古塞 奇尤单抗司库奇尤单抗乌司奴单抗，瑞莎珠单抗乌司奴单抗，布罗利尤单抗乌司奴单抗。表、已上市药品中重度银屑病的头对头试验结果44数据来源：CNKI，兴业证券经济与金融研究院整理试验名称适应症入组人数主要终点临床数据PsA-1PsA33630 mg:168;Placebo:168第16周 实现AC

43、R 2030 mg:38%;Placebo:19%PSOR-1Ps84430 mg:562;Placebo:282第16周 实现PASI 7530 mg:33.1%;Placebo:5.3%实现sPGA为清除或几乎清 除30 mg:21.7%;Placebo:3.9%2.4PDE4：疗效及安全性突出的银屑病小分子靶向药PDE4是磷酸二酯酶（PDES）中的一个小家族，是维持细胞中环腺苷酸（cAMP）稳态的重要调节者。研究发现PDE4高度表达于各炎症 细胞中，PDE4可结合并水解细胞内的第二信使cAMP，促进炎症的发生。对PDE4进行抑制可致细胞内第二信使cAMP的累积，激活下游 的蛋白激酶A（P

44、KA），然后磷酸化转录因子反应元件结合蛋白（CREB），该通路的激活可对许多细胞因子的基因转录进行调节，导致 TNF-的产生受到抑制，并最终破坏这些细胞因子的性能。阿普斯特是由Celgene公司研发的口服PDE4抑制剂，商品名为Otezla。于2014年获FDA批准上市，也是第一款用于银屑病治疗的PDE4抑 制剂。其通过抑制cAMP的降解，阻断PDE4从而导致PDE4表达细胞中cAMP水平升高起作用。激活PKA然后磷酸化CREB，同时也抑制 核因子-B（NF-B）驱动基因转录。这就降低了促炎介质的表达和增加了抗炎细胞因子的表达。阿普斯特的不良反应较少。银屑病关节炎最常见的不良反应(5%)是腹泻

45、、恶心、头痛；银屑病最常见的不良反应(5%)为腹泻、恶心、 上呼吸道感染，头痛，包括紧张性头痛。图、阿普斯特作用机制表、阿普斯特临床疗效数据45Th17：国内上市情况数据来源：NMPA，药智网、兴业证券经济与金融研究院整理通用名商品名公司靶点获批时间适应症推荐用量预计年治疗费用(元)医保Ustekinumab乌司奴单抗Stelara喜达诺强生L12/23单抗2017.11斑块状银屑病、成年中重度活动 性克罗恩病45mg在第0、4周给药后 每12周给药一次149685无Secukinumab司库奇尤单抗Cosentyx可善挺诺华L17A单抗2019.04中度至重度斑块状银屑病、强直 性脊柱炎30

46、0mg在第0、1、2、3、4周给药后 每4周给药一次。403922020.12Ixekizumab依奇珠单抗Taltz拓咨礼来L17A单抗2019.09中度至重度斑块型银屑病80mg(首次160mg)在第0、2、4、6、8、10、12周给药后每4周给药一次。113328无Guselkumab古塞奇尤单抗Tremfya特诺雅强生L23单抗2019.12中重度斑块状银屑病100mg在第0、4周给药后 每8周给药一次224000无2.4图、乌司奴单抗样本医院销售额情况（万元） 国内已批准四款Th17通路产品上市，其中乌司奴单抗是最早 上市的产品（2017年），其他三款陆续在2019年获批。但由 于治

47、疗费用昂贵，销售情况并不理想。2020年12月，司库奇 尤单抗成为首个纳入医保目录的Th17通路产品，年治疗费用 降幅60%，预计未来将实现较好的销售额增长。表、国内已上市产品情况46Th17：不同人种的银屑病患者促炎因子表达存在差异在银屑病人群中，小斑块银屑病是亚洲人所独有的，而重度的大斑块银屑病在欧美人群中则更加常见，所以为了对比 亚洲人和欧美人银屑病的区别，将亚洲小斑块和中等斑块银屑病定义为银屑病的两个亚型，来与欧美人群常见的西方 大斑块银屑病亚型进行对比。亚洲和欧美患者的银屑病炎症核心细胞因子的表达方面存在差异，IL-17A作为银屑病炎症机制的核心细胞因子，是目 前被广泛认可的。通过对

48、IL-17表达水平的对比发现，与西方大斑块银屑病相比，亚洲小斑块银屑病表现为银屑病皮损 扩散受限，但是IL-17A和IL -17调节的促炎细胞因子表达水平增高。图、亚洲和欧美患者银屑病炎症核心细胞因子的表达水平对比数据来源：J Invest Dermatol. 2016，兴业证券经济与金融研究院整理2.4图、不同靶点生物制剂的疗效表现炎症性肠病 (inflammatory bowel diseases, IBDs) 是一组慢性、 复发性、炎症性肠道紊乱疾病, 其典型特征为肠炎和上皮损 伤。严重者可导致住院和手术，死亡率低，但需终身治疗。 IBD主要包括克罗恩病 (Crohns disease,

49、 CD) 和溃疡性结肠炎 (ulcerative colitis, UC) , 这两种疾病在临床和病理特征上既有 重叠又有区别。克罗恩病主要累及回肠和结肠, 且整个小肠和大肠的任意位置 都有可能发生病变，克罗恩病患者的典型症状是肛周病变、瘘 管和组织学肉芽肿。溃疡性结肠炎则主要累及直肠和部分结肠。此外, 溃疡性结肠 炎患者的典型特征为血性腹泻, 并伴随着腹痛、体重减轻、呕 吐等症状。近年来我国的IBD发病率和患病率也呈显著上升趋势。2005- 2014年IBD的总病例数约为35万，预计到2025年，我国IBD 患者将达到150万例。炎症性肠病（IBD）图、炎症性肠病发病机理概念框架数据来源：C

50、NKI，兴业证券经济与金融研究院整理2.447维多珠单抗是抗47异二聚体单抗，是一种“整合素拮抗剂”，靶向结合T淋巴细胞 表面表达的47整合素，2014年5月20日维多珠单抗粉针剂获美国FDA批准上市。血液循环中的T细胞需通过细胞表面的47整合素蛋白与胃肠道内皮细胞上表达的黏 膜地址素细胞黏附分子-1（MAdCAM-1）结合，才能迁移到肠黏膜层中。为抑制IBD 患者体内的炎性单核细胞迁移到炎症肠黏膜组织，整合素拮抗剂应运而生。作为肠道 选择性的47整合素拮抗剂，维多珠单抗通过选择性阻断47整合素与其天然配体 MAdCAM-1间的相互作用，抑制T淋巴细胞进入肠道固有层和肠道相关淋巴组织（GALT

51、），减轻肠道炎症，而不损害全身免疫应答反应。数据来源：FDA，NMPA，公司年报，CNKI，兴业证券经济与金融研究院整理试验名称适应症入组人数（人）临床数据（第6周）UC Trial UC374300 mg: 225;Placebo: 149实现临床应答的患者比例：47%（26%）实现临床缓解的患者比例：17%（5%）内镜下粘膜愈合的患者比例：41%（25%）CD Trials ICD368300 mg:220;Placebo:148实现临床缓解的患者比例：15%（7%）表、维多珠单抗临床疗效数据统计人数输液相关反应*恶性肿瘤严重感染1434人 (297人)4% (3%)0.4% (0.3%)

52、0.07/患者年 (0.06/患者年)表、维多珠单抗安全性数据备注：*输液相关反应最经常观察到的为恶心、头痛、瘙痒、头晕、疲劳等。48图、维多珠单抗作用机制2.4专治IBD的维多珠单抗药品名称商品名靶点公司海外获批时间及适应症2020年全球销售额国内获批适应症及时间是否进医保国内中标价国内年治疗费用维得利珠单抗（Vedolizumab） 安吉优47武田CD、UC（2014/5）37.75亿美元（+24%）CD、UC（2020/3）2020.124980元/(支:300mg)3.98万元表、全球已上市的IgE单抗49Th17：已上市品种IBD适应症的临床数据药品名称试验名称适应症入组人数12周

53、临床缓解(per CDAI)12周 临床缓解(per PRO-2)内镜反应3瑞莎珠单抗 (Risankizuma b)ADVANCECD850600mg:336;1200mg:339;Placebo:175600mg:45%1200mg:42%;Placebo:25%600mg:43%1200mg:41%;Placebo:21%600mg:40%1200mg:32%;Placebo:12%数据来源：艾伯维官网、药品说明书、兴业证券经济与金融研究院整理药品名称试验名称适应症入组人数主要终点临床数据乌司奴单抗(Ustekinumab)UNIFI-IUC6416 mg/kg:322;Placebo:

54、3198周 临床缓解16 mg/kg:16%; Placebo:5%UNITI-2CD6406 mg/kg:209;Placebo:2096周 临床应答率2 (100 point)6 mg/kg:55.5%;Placebo:28.7%备注：1）临床缓解定义为总Mayo评分为2分且无单个分项评分为1分；2）临床应答定义为CDAI评分降低100分或处于临床缓解。2.4尽管全球已上市的Th17通路产品均已获批中重度斑块状银屑病，但只有乌司奴单抗已获批溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩氏病（CD） 适应症，根据UNIFI注册性临床数据，乌司奴单抗治疗UC适应症的8周临床缓解率达16% vs 5%，治疗CD适

55、应症的6周临床应答率达 55.5% vs 28.5%。目前，艾伯维的瑞莎珠单抗CD适应症处于临床3期，12周临床缓解率和内镜反应率均达到临床终点。表、瑞莎珠单抗CD适应症临床数据备注：1）临床缓解(per CDAI)定义为CDAI评分150；2）临床缓解(per PRO-2)是基于平均每日大便次数和平均每日腹痛评分；3）内镜反应的定义是克罗恩病的 简化内镜评分(SES-CD) 下降值比基线大于50%。表、乌司奴单抗UC、CD适应症临床数据50药品公司靶点适应症临床进展试验名称临床终点BimekizumabUCBIL-17A/F斑块状银屑病BLABE VIVID第16周PASI90响应：85.0

56、%; 乌司奴单抗 49.7%; Placebo 4.8%Mirikizumab礼来IL-23斑块状银屑病Phase OASIS-2第16周PASI 90响应:250mg 74.4%; Cosentyx 72.8%; Placebo 6.3% sPGA(0,1):250mg 79.7%; Cosentyx 76.3%; Placebo 6.3%克罗恩病SERENITY第12周内镜应答:200mg 25.8%; 600mg 37.5%; 1000mg 43.8%; Placebo 10.9%溃疡性结肠炎LUCENT-1达到主要及所有关键次要临床终点，具体数据有待公布Brazikumab阿斯利康IL

57、-23中重度克罗恩病、 溃疡性结肠炎Phase /PTG-200Protagonist &杨森制药口服IL-23R拮抗剂克罗恩病Phase NBL-012石药集团IL-23银屑病Phase AK101康方生物L-12/23中重度溃疡性结 肠炎Phase aAK111康方生物IL-17健康志愿者Phase a从全球研发进展来看，研发进度最快的是UCB的Bimekizumab，已提交上市申请，礼来的Mirikizumab处于临床III期。表、全球在研IL12/23、IL17、IL23单抗Th17：全球研发进展数据来源：Clinicaltrials、兴业证券经济与金融研究院整理2.451数据来源：C

58、NKI，兴业证券经济与金融研究院整理排序公司注册分类适应症研发进展申请日期1石药集团仿制，3斑块状银屑病申请上市2020-03-192先声药业仿制，3斑块状银屑病申请上市2020-05-183齐鲁制药仿制，3斑块状银屑病申请临床2020-09-104兆科药业仿制，3斑块状银屑病申请上市2020-12-175安进原研，5.1斑块状银屑病申请上市2021-02-026正大清江仿制，3斑块状银屑病申请上市2021-02-097华东医药仿制，3斑块状银屑病申请上海2021-03-032018年10月，国家药监局、卫健委制定了临床急需境外新药审评审批工作程序，并按程序组织专家遴选出48个临床急需境外新药

59、， 其中包括阿普斯特片。目前国内阿普斯特片原研药仍未获批上市，而已有多家国产仿制药提交上市申请，包括石药、先声、齐鲁、兆科等公司。表、阿普斯特片国内在研情况2.4PDE4抑制剂52国内IL-17靶点研发进展数据来源：CDE、公司招股书，公司公告，兴业证券经济与金融研究院整理2.4通用名公司靶点适应症临床进展临床疗效数据Mirikizumab礼来IL-23活动性溃疡性结肠炎、中重度活动性克罗恩病Phase CD-第12周内镜应答：43.8% (1000mg) vs 10.9%瑞莎珠单抗(risankizumab)艾伯维IL-23银屑病关节炎、中重度斑块型银屑病、中重度克 罗恩病、中重度溃疡性结肠

60、炎Phase PsA-第24周ACR20：57% (150mg) vs 34%AK101康方生物L-12/23中重度斑块性银屑病Phase 第12周PASI90: 68.3% (135mg) vs 8.3%中重度溃疡性结肠炎Phase a系统性红斑狼疮IND乌司奴单抗生物类似物(BAT2206)百奥泰L-12/23银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎Phase I替拉珠单抗(Tildrakizumab)康哲生物IL-23中度至重度斑块状银屑病Phase IBrazikumab阿斯利康IL-23中重度克罗恩病Phase IBI112信达生物IL-23中重度斑块状银屑病Phase SHR1