药理学教案第29章作用于血液及造血器官的药物

1、.药理学教案 第29章作用于血液及造血器官的药物第二十九章作用于血液及造血器官的药物血液不凝固，是凝血系统与纤溶系统对立统一处于平衡状态，一旦失去平衡，就可能发生凝血或出血。第一节抗凝血药抗凝血药主要是抑制凝血酶、凝血因子、血小板功能。或促进纤溶系统 功能而发挥作用。肝素（heparin ）来源及性质最初来自肝脏，但前用的来自动物肠粘膜及肺脏。为D-葡萄糖胺-L- 艾杜糖醛酸-D葡萄糖醛酸交替连接而成的粘多糖的硫酸酯。分子量为5千-3万（道尔顿）带有很多-OH基，具有强酸性；含有大量硫酸根，带大量阴电荷。体内过程口服不吸收，在体内按零级动力学代谢。药理作用1.抗凝血 与抗凝血酶田结合，激活或催

2、化 ATM （使其发生构型改变，活性部位暴露）使ATHI的精氨酸残基与凝血因子* U a、IX a、X a、XI a、XU a的丝氨酸残基结合并使之灭活。（肝素必须同时与ATM及凝血因子结合）。抑制血小板的粘附和聚集。特点： po无效,ivd 或sc（皮下）作用快10 内凝血 酶及凝血酶原时间明显延长、强。 体内、体外都抗凝血。2. 其他 抑制血管平滑肌及内膜细胞增生。 降血酯-促进血管内皮细胞释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及极低密度脂蛋白而降血脂。抑 制炎症介质和炎症细胞活动-抗炎作用临床应用血栓栓塞性疾病防治深部静脉、肺、周围动脉血栓形成及栓塞弥散性血管内凝血（DIC）早期-防止纤维蛋白原及

3、凝血因子消耗而出血。.防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术后血栓形成。预防大面 积前壁心肌梗死病人发生动脉栓塞。.体外抗凝血心血管手术体外循环、心导管检查、血液透析等。用法1小剂量： 预防血栓形成一腹部皮下注射 5000U/次 8-12h 一次。.中剂量： 急性血栓形成、DIC、心肌梗死2-3.5 万U/d .分4-6次静注或用5%G解释后ivd.大剂量：大面积肺栓塞、急性 DIC。3.5-7万U/d用5%G解释后持续ivd 。 24-48h后减量。不良反应1.自发性出血一粘膜、关节腔、伤口出血。-鱼精蛋白解救（带正电荷）一次用量小于 50mg （1-1.5mg中和100U的肝素）过敏反应哮喘、尊

4、麻诊、结膜炎、药热。其他久用一骨质疏松-骨折血小板减少、严重者可发生动静脉血栓（肝素促使血小板释放血小板因子4,并与之结合；具复合物与IgG抗体结合 形成免疫复合物引起）禁忌症过敏者、有出血倾向者如：血友病、血小板J、紫瘢、溃疡、 颅内出血、产后、外伤及术后、孕妇、先兆流产、严重高血压、活动性肺结核、 肝肾功不全低分子量肝素（LMWH子量小于6500DO）常用有：伊诺肝素、 替地肝素、弗希肝素、洛吉肝素、洛英肝素等特点：选择性抗Xa的活性，作用较肝素强、持久。Iv维持12h皮下1次/日ti/2长，F高较少血小板减少，钙 流失 促t-PA释放，利于溶栓不良反应1. 出血、血小板减少、 解救同肝素

5、2.低醛固酮一高血钾血症、过敏反应、皮肤坏死、转氨酶升高。香豆素类（口服抗凝血药）常用有：双香豆素-吸收慢不规则，BPC时90-99% 肝代谢11/2- -40h华法林（平丙酮香豆素）、-吸收快而完全，BPC时99.4%显.效快12-24h、1-3d达高峰、持效2-5d 肝代谢t但-40h新抗凝（醋硝香豆素）大部分原形经肾排泄。作用短 1.5-2d作用机制 维生素K参与凝血因子H、叩、IX、X、抗凝血蛋白C及S的位的竣化加竣反应，使其转化为有活性的凝血因子-而维生素K则发生 氧化；氧化的维生素K在肝脏中再还原为氧化型后可以循环录用。香豆素类抑制维生素K在肝脏中的还原，而影响凝血因子的活化。作用

6、特点：慢而持久、只在体内抗凝血临床应用1.血栓栓塞性疾病2.预防术后血栓形成不良反应1.自发性 出血一用维生素K解救凝血酶原正常为12秒，药后控制在18-24 秒。.胎儿畸形（软骨、鼻骨、心、肝、脾、胃肠道、中枢 神经，后期应用可引起流产、死胎）-华发林.偶见皮肤和软组织坏死（多发生在皮下脂肪丰富部位） 可引起死亡药物相互作用.竞争血浆结合蛋白阿司匹林、保泰松、口服避孕药可增强抗凝血作用。广谱抗生素，减少肠道维生素 K的合成。肝药酶诱导剂，加速代谢，降低其作用。肝药酶抑制剂及肝病时其作用增强。第二节纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药一、纤维蛋白溶解药链激酶 由 溶血性链球菌产生的蛋白酶t 1/

7、2= 23特点： 有抗原性 能渗透进血栓内部发挥较强的溶栓作 用。对24h内心形成的血栓溶栓效果好。被2抗纤溶酶灭活。药理作用链激酶与纤溶酶原结合并促使其转化为纤溶酶，迅速水解 血栓中的纤维蛋白、纤溶酶原，发挥溶栓作用。临床应用1.急性血栓栓塞性疾病如：急性肺血栓、深部静脉血栓、 冠脉梗阻2.急性心肌梗塞早期等不良反应1.自发性出血 用抑制纤维蛋白溶解的 氨甲苯酸 解救.过敏反应 皮疹、药热、过敏性休克。.室速、低血压禁忌症同肝素。一、工，一尿激酶(urokinase) t 1/2= 15特点：直接激活纤溶酶原，作用较弱、无抗原性、价格贵。其他同链 激酶。阿尼普酶(anistreplase)

8、t 1/2=90 -105I是链激酶与人的赖氨酸-纤溶酶原按1: 1形成的复合物，使纤溶酶 原的活性中心被一个酰基可逆性封闭。暂时失去活性。药理作用:在体内水解去掉酰基发挥溶栓作用。特点：显效慢、不被2抗纤溶酶灭活。 较易进入血块内发挥作 用。用于：急性心肌梗塞早期、其他血栓性疾病。不良反应出血常发生在注射部位、胃肠道。一过性低血压、或敏反 应。重组葡激酶系从金黄色葡萄球菌分离的一种特异性溶解血栓的酶。作用、作用机理、用途、不良反应同链激酶，但抗原性强。人体内有两种 尿激酶、和组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）组织型纤溶酶原激活剂：是血管内皮细胞合成，与纤维蛋白有很强的亲和力。t 1/2= 5属

9、于第二代溶栓药机理：通过其赖氨酸残疾与纤维蛋白结合， 使与纤维蛋白结合的纤溶 酶原转化为纤溶酶。此作用较循环中纤溶酶快几百倍。作用快、强、不易发生出血、不良反应少。用于肺栓塞、急性心肌梗塞，血栓栓塞得再通率较链激酶 Mi。二、纤维蛋白溶解抑制药-止血药氨甲苯酸 （PAMBA 对竣基甲胺）特点：促凝血强、持久、排泄慢。机理：抑制纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能转化为纤溶酶一 抑制纤维蛋白降解。应用：1.原发性纤维蛋白溶解症。. DIC后期的出血.内脏手术后的出血（肝、胰、肺、子宫、前列腺、甲状腺、 肾上腺；产后、上消化道出血等。不良反应：过量血栓形成、诱发心肌梗死。-溶栓药治疗。禁忌症；心、肝、

10、肾功能不全、上泌尿道出血。第三节抗血小板药目前在预防及治疗心、脑急性缺血、梗塞，及外周血管血栓拴塞性疾病 中，抗血小板药物是一类有效的药物。分类：一、抑制血小板代谢的药物（一）环氧酶抑制药阿司匹林：.抑制TXA合成酶作用强而持久，抑制前列环素合成酶的作用弱 而短暂.抑制纤维蛋白溶解诱发的血小板激活，及 t-PA的释放。70-325mg/次，可是90坊氧酶被抑制，因血小板无核，不能合成 此酶，需7天新的血小板产生进入外周血液，才能恢复环氧酶的活性。故 40mg/d可 使TXA的浓度降低95% 而且低剂量下不影响内皮细胞 PG2的合成。应用：1.心绞痛及慢性稳定性心绞痛，暂时性脑缺血、减少心更的发

11、生率及死.亡率。不稳定性心绞痛应用也减少梗塞发生率及降低死亡率。心肌、脑血管梗塞与t-PA和用促进溶栓、防止再拴塞。妊娠引起高血压，多在20周发生、发生率为5-20%,可引起胎儿死亡。原因：与PGI2/TXA2平衡失调有关，早期应用可预防蛋白尿、 胎儿生长迟缓(二)TXA2合成酶抑制药和TXA受体阻断药。利多格雷 (ridogrel )作用：抑制TXA合成酶作用强，拮抗TXA受体作用较弱。应用：同阿司匹林，但对急性心梗者，预防心更、心绞痛的复发、缺 血脑中风的发生较阿司匹林作用强不良反应轻轻度胃肠反应、病人易耐受(三)磷酸二酯酶抑制药双口密达莫(dipyridamole )潘生丁(persan

12、tin) po吸收好、作用持续6-8h.作用机理：1. 抑制PDE -细胞内cAMPT2. 增强PGb的合成。3.抑制腺甘摄取，激活血小板腺甘酸环化酶cAMP T4. 抑制血小板TXA的合成。应用：1.预防止脑中风、心肌梗死、；手术中体外循环、延缓动脉硬 化发展速度。2.原发性血小板增多症，4-6周后疼痛及坏疽(ju )消退。二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物曝氯匹噬(ticlopidine)机理：1.抑制AD吩导血小板活化、血小板颗粒的分泌，2.干扰血小板膜糖蛋白受体(GPU b/ma)用途：引起不可逆的血小板功能障碍。不影响PGb合成。特点：po 24-48h显效、5-7d 达最大作用。

13、t 1/2为86h 持效久、停药可维持10d不宜用于需快速抑制血小板功能的疾病。应用：预防脑卒中较阿司匹林好，不良反应：粒细胞减少、血小板减少，腹泻法生率20%过敏反应。每周查血象三、凝血酶抑制药阿加曲班(argatroban )机理：与凝血酶的催化部位结合，抑制凝血酶的蛋白水解作用；使1.抑制纤维蛋白生成及钱链，促进纤维蛋白溶解、血凝块 不能形成。.某些凝血因子不能活化。.抑制凝血酶诱导的血小板聚集和分泌作用。作用特点：注射剂5mg/ml治疗安全范围小，过量出血，无特异性解救药物注意；检测(APT)部分凝血酶时间延长1.6倍的剂量、使之保持在55-85秒应用：与阿司匹林合用，用量控制在使凝血

14、酶时间，不引起出血时间延长水蛭素能与凝血酶的催化部位及阴离子外位点结合，抑制纤维蛋白生成、 抑制凝血酶诱导的血小板聚集和分泌，抑制血栓形成。应用：预防术后血栓形成、。血液透析、体外循环的抗凝血。四、血小板膜糖蛋白-受体(GPU b/IHa-R)阻断药可与GP b/IHa-R结合的有：胶原、纤溶酶原、血管血友病因子、内 皮诱导因子、纤维结合蛋白、凝血酶敏感蛋白、玻璃体结合蛋白。这些蛋白上都有(RGD-精 aa-甘aa-天冬aa序列)与GFPI b/ ma-R结合的位点粘附一内皮细胞损伤-暴露出皮下胶原、凝血酶等，激活血小板并 粘附于内皮聚集一当受到凝血酶、AD端诱导剂作用时，血小板即发生收缩变构

15、， 而引起其颗粒释放ADP 5-HT、PGs TXA,同时血小板膜受体(GPH b/IHa-R)变化引起聚集阿西单抗-是血小板受体(GPU b/IHa-R)的人-鼠嵌合单克隆抗体, 含有与血小板结合的RGS点。能与纤维蛋白等 竞争性与(GFPI b/IHa-R)结合，抑制血小板聚集。临床应用：急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、急性血栓拴塞、血管成形术后的梗塞。不良反应：过量出血、血小板减少症。故应依据血小板数量增减剂量。第四节促凝血药维生素K来源Ki K2 一为天然品、脂溶性、需胆汁协助吸收,K 3 K4人工合 山、水溶性药理作用还原型维生素K在肝内参与凝血因子H、叩、IX、X、抗凝 血蛋白G S

16、末端谷氨酸残基 位的加竣反应，加竣后的因子与 Cf结合并于血小板膜磷 脂钱链参与凝血过程。临床应用维生素K缺乏引起的出血(吸收不良、合成减少、Vk对抗剂引起)凝血酶原过低的出血平滑肌痉挛不良反应胃肠道反应溶血性贫血Ki ivd 过快可引起血压下降，胸闷、面部潮红等。凝血酶(thrombin )由牛、猪血提取促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白发挥止血作用。Po用生理盐水.溶解后用。第五节抗贫血药及造血细胞生长因子一、抗贫血药贫血：单位体积内红细胞数量、压积、血红蛋白量减少。铁剂体内含量4g :分布：Hb-65%.脾骨网状内皮细胞25%肌红蛋白3%酶7%人体需要：每日男-1mg, 女1-1.5mg.体内

17、过程：吸收：po Fe3+ -Fe2+ 一部分与铁蛋白结合贮存于肠粘膜， 其余进入血液。转运及分布：Fe2+ - Fe3+ +血浆铁蛋白 一进入肝、脾、骨 去掉铁蛋白参与Hb Mb合成。排泄：粘膜、皮肤细胞脱落，少量由尿、胆汁、汗腺排泄。影响铁吸收的因素：防碍吸收的因素：胃酸缺乏、抗酸药、糅酸、牛奶及奶制品（高Cf、P）浓茶等促进吸收的因素：胃酸或稀盐酸、维生素 G果糖、果糖、半胱氨 酸。应用缺铁性贫血；失铁过多、需铁量增加、吸收障碍不良反1胃肠道反应、药热、过敏性休克。2.急性中毒 小儿1g以上，2g引起死亡，表现为：坏死性肠炎、吐泻、痛、昏睡、呼吸困难、代谢性酸中毒 -死亡。解救-去铁胺灌

18、胃、im叶酸(folic acid)存在于动植物中，每天食物中 50-200mg,妊娠期需要300-400mg/日药理作用.参入喋吟核甘酸和脱氧胸腺核甘酸的合成参入氨基酸的互相转化参与喋吟、喀噬、RNA DNA辅酶I、H、ATP的合成。临床应用.巨幼红细胞性贫血恶性贫血 只改善血象预防神经管畸形甲酰四氢叶酸钙应用：1.巨幼红细胞性贫血及白细胞减少症。2.叶酸拮抗剂引起的叶酸缺乏- 必须用甲酰四氢叶酸钙维生素B12药用：性质稳定的氟钻胺、羟钻胺。体内有活性的是甲钻胺、5 脱氧腺甘钻胺存在于肝、牛奶、蛋黄，体内在肝中贮存 3-5mg，每日需耍1 g, 食物中有 1 - 2 g ,。体内过程必需由胃

19、壁细胞分泌的内因子协助吸收。经肾排泄。药理作用如图29-5 p304.使同型半胱氨酸-甲硫氨酸-促进胆碱合成、保持酶的活性、 叶酸循环利用.使甲基丙二酰CA一琥珀酰CA参与神经髓鞘脂质合成，维持有 髓鞘神经纤维的功能应用恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、神经炎及神经萎缩。不良反应： 过敏性休克。二、造血细胞生长因子重组人红细胞生成素 (erythropoietin EPO )体内过程由肾皮质近曲小管管周细胞分泌，由166aa组成糖蛋白，分子量34kDa药理作用与红系干细胞表面的受体结合-促进细胞内磷酸化。使 C1增 加。促进红系干细胞的增殖、分化、和成熟，促使网织红细胞从骨 髓释放入血使红细胞和血红蛋白增多、稳定红细胞膜。应用1.慢性肾衰竭性贫血多发性骨髓瘤、骨髓增生、骨癌及结缔组织疾病所致的贫血不良反应血压升高、偶可诱发脑血管意外或癫痫、凝血增强。非格司亭（重组人粒细胞集落刺激因子G-CSF）175aa组成的糖蛋白。体内