五种新型抗抑郁药的有效性和安全性评价

1、五种新型抗抑郁药的有效性和安全性评价摘 要：研究目的通过比较安非他酮、马普替林、 文拉法辛、氟西汀和米氮平五种药物的临床有效率和不良反 应发生率，系统评价目前国内常用的新型抗抑郁药物的效果 以及安全性。研究方法利用中国期刊全文数据库(1994-2014.2)、中国生物医学文献数据库(1978-2014.2)、 中文科技期刊全文数据库(1989-2014.2)、万方数据医药信 息镜像系统(1997-2014.2)、数字化期刊全文数据库(1997-2014.2)，PubMed (1966-2014.2)、Cochrane Library (2014 年)、EMBASE(1974-2014.2)、I

2、SI(1974-2014.2)等中英文数据库，检索有关药物的临床试验，按照预先制定 的纳入与排除标准进行文献筛选，同时评价纳入研究的质 量。采用网状Meta分析方法对纳入的RCT进行合并，利用 WinBUGS和R软件进行统计分析，系统评价上述五种药物之 间的OR值及其优劣顺序。研究结果共纳入89项临床试验， 7007例抑郁症患者，研究总臂数180。网状Meta分析结果 显示，相比文拉法辛、米氮平，氟西汀能显著提高临床有效 率。OR 文拉法辛-氟西汀=0.674195%CI: 0.5313, 0.8307， OR 氟西汀-米氮平=1.588795%CI： 1.2369，2.0220，差异 具有统

3、计学意义(P0.05)；在不良反应方面，服用马普替 林导致不良反应的例数最少，其中OR安非他酮-马普替林=8.694595%CI: 2.1496, 26.4462, OR 马普替林-文拉法辛 =0.208695%CI: 0.0627, 0.4958, OR 马普替林-氟西汀 =0.210995%CI: 0.0607, 0.5422, OR 马普替林-米氮平 =0.252195%CI: 0.0773, 0.6173,差异具有统计学意义（P0.05）。基于贝叶斯理论的网状Meta分析还对五种干预 措施进行了排序，结果显示，氟西汀、安非他酮和马普替林 的有效性较好，而马普替林、氟西汀、米氮平的不良反

4、应较 少。结论氟西汀作为新型抗抑郁药的代表，在临床有效率 和不良反应发生率上具有较好的表现。尽管本研究表明马普 替林有较高的推荐等级，但由于纳入的研究较少，仍有待专 门设计的大型前瞻性研究加以验证。关键词：新型抗抑郁药；Network Meta分析；系统评价 中图分类号：F27文献标识码：A文章编号：1672-3198（2014）09-0083-041研究背景目前，抑郁症最常见的治疗方法有三种：心理治疗、药 物治疗和电休克疗法，这三种治疗方法中，药物治疗是临床 最常用和最重要的治疗方法。1980年以前，抗抑郁药主要有两类，即单胺氧化酶抑制 剂（MAOI）和三环类抗抑郁药（TCA）。通常将这两类

5、抗抑郁 药称为传统抗抑郁药。传统抗抑郁药虽然疗效好，起效快， 在抑郁症治疗方面有了重大突破，但由于它们能与多种受体 结合，因此具有很多的不良反应，而且治疗依从性差，治疗 易中断，极大地影响了临床的应用。20世纪80年代以后，随着对抗抑郁药的药理机制的深 入研究，逐步研制开发出了多种新型抗抑郁药，并被广泛应 用于临床。研究报道，新型抗抑郁药与传统抗抑郁药疗效相 当，但更具有以下明显优势：（1）不良反应作用少，无明显 抗胆碱能作用；（2）安全性高、无心脏毒性，过量不致命；（3）耐受性好，患者能够长期持续用药；（4）服药方便， 病人依从性高。2研究目的近年来，国外已经开展了有关多种抗抑郁药物的效果和

6、 依从性比较的研究，但是国内还没有同时比较各类抗抑郁药 物的相似研究。现有研究大多数是两种药物的直接比较，提 供的信息有限，还不足以支持患者和医生的用药选择和临床 实践。因此，开展专门针对我国人群的药品评价工作势在必 行。本文选取了作用机制不同的5种新型抗抑郁药物作为研 究对象，通过对氟西汀、文拉法辛、马普替林、米氮平和安 非他酮5种抗抑郁药物的临床有效率和不良反应发生率进行 比较，旨在对目前国内常用的新型抗抑郁药物的效果和安全 性进行系统评价。3研究方法3.1网状Meta分析网状Meta分析主要是借助调整间接比较技术进行直接 与间接比较，它还可以同时对多个不同试验/干预措施进行 相互比较，进

7、而选择最佳治疗，因此又被称为混合处理比较 Meta 分析（mixed-treatment comparison meta-analysis） 或多处理 Meta 分析（multiple-treatments meta-analysis）。2002 年 Lumley 教授首先提出 了 网络 Meta 分析（network meta-analysis，可入）的模型和方法。与传 统Meta分析不同，它可以将治疗同类疾病的多种干预措施 汇总后进行定量化的统计分析。这种合并直接证据和间接证 据的方法可以增加证据的可信性。3.2资料与方法3.2.1纳入与排除标准纳入标准：（1）文献语言限定为中文和英文；（

8、2）研究类型为RCT；（3）患者对象为中国大陆18岁以上的单相抑郁症患者， 均符合符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD-3） 抑郁发作诊断标准；（4）干预措施包含以下任意两种（或以上）措施：安 非他酮、马普替林、文拉法辛、氟西汀、米氮平;疗程N4周；用药剂量不超过2006版中国抑郁障碍防治指南 推荐的剂量；疗效评价采用汉密尔顿抑郁量表(HamiltonDepression Scale， HAMD)和治疗副反应量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)；(8)效果指标为有效例数(或有效率)，与基线相比HAMD减分率N50%为 有效；不良反应指标为

9、不良反应发生例数(或不良反应发生 率)。排除标准：不符合上述标准的研究报告；非最终临床试验报告；联合用药或合并心理干预的研究；本研究还排除了产后抑郁症、难治性抑郁症、双 相抑郁症、伴有精神病性症状的抑郁症、伴有躯体疾病的抑 郁症、伴有明显激越的抑郁症、伴有焦虑的抑郁症。3.2.2文献来源与检索检索策略分别以“安非他酮”、“马普替林”、“文拉法辛”、“氟西 汀”、“米氮平”为关键词或主题词检索中国期刊全文数据库 (1994-2014.2 )、中国生物医学文献数据库(1978-2014.2 )、 中文科技期刊全文数据库(1989-2014.2)、万方数据医药信 息镜像系统(1997-2014.2)

10、、数字化期刊全文数据库(1997-2014.2)；以 “bupropion”、“maprotiline”、 “velafaxine”、“fluoxetine”、“mirtazapine”检索 PubMed (1966-2014.2)、Cochrane Library(2014 年)、EMBASE (1974-2014.2)、ISI(1974-2014.2)。文献限定为“随机 对照试验(randomized clinical trial)”。另外，还对纳 入文献的参考文献进行了扩大检索。所有检索策略均经过多 次预检索后确定。文献筛选文献筛选的全过程由2位研究员独立完成，如遇不一致 通过讨论解决或

11、者请第三方判断。文献筛选的过程如下：用文献管理软件EndNote X5将检索文献归类、整 理，排除重复收录文献；通过阅读每篇文献的题目和摘要排除明显不符合 纳入标准的研究；对于任何一篇潜在的相关研究都要求调阅 全文分析；根据纳入、排除标准复核剩余研究，并详细记录 排除文献原因；确定最终纳入研究文献，进入数据提取阶段。筛选后，对每篇纳入文献按照改良JADAD量表进行质量 评分。3.2.3统计学分析合并效应量的估计本研究所用效果指标为计数资料，因此合并效应量时采 用比值比(odds ratio, OR)，并用 95%置信区间(confidential interval， CI)进行区间估计。假设检

12、验?用u检验，用z 值和P值表示，显著性水平设定为0.05，即P0.05时表示 不同干预措施的效果差异有统计学意义，假设检验的结果用 森林图呈现。模型拟合度(model fit)检验在网状Meta分析时，需要进行模型拟合度的检验， WinBUGS软件可以给出totresdev这个参数，此参数为表示 评价模型拟合度的参数，当此参数与原数据的总数相等时表 明模型拟合度较好。4研究结果4.1文献检索结果按照前述的检索步骤和资料收集方法，共检索到相关文 献537篇；利用EndNote X5文献管理软件进行剔重后，共 获得文献300篇；通过阅读题目和摘要后，排除重复发表文 献22篇，与本研究受试对象和干

13、预措施不符的文献105篇， 未能获得原文的4篇，共计排除131篇；对可能符合纳入排 除标准169篇文献进一步阅读全文，再经过纳入标准和数据 完整性进行剔选，排除掉80篇，最终纳入文献89篇(图1)。其中2个是三臂（three-arm）试验，其余87个为双臂（two-arm）试验，研究总臂数为180,共涉及抑郁症患者 7007 例。本研究将分别考察5种抗抑郁药的有效率和不良反应发 生率这两个指标，因此进行分类筛选后发现共有85篇文献 报告了有效率数据，41篇文献报告了不良反应发生率。4.2网状Meta分析证据网络本研究的网状Meta分析干预措施之间关系如图2和图 3。图中的连接线表示相连接的两种

14、干预措施之间有直接比 较的证据，无连接线的两种干预措施可采用网状Meta分析 进行间接比较；线的粗细表示纳入研究数目多少，圆点大小 表示该干预措施的合计样本量。本研究共涉及5种干预措施: bupropion（安非他酮）、maprotiline （马普替林）、 venlafaxine （文拉法辛）、mirtazapine （米氮平）、 fluoxetine （氟西汀）。可以看出，在纳入有效率分析的85 个研究中，将文拉法辛和氟西汀进行比较的文献数量最多， 试验对象数目最多的干预措施为氟西汀。在纳入不良反应发 生率分析的41个研究中，对文拉法辛和米氮平进行比较的 文献数目最多，试验对象数目最多的干

15、预措施为氟西汀。4.3五种抗抑郁药的有效率评价本研究使用1条马尔科夫链，迭代40000次，设置10000 次退火进行统计分析。通过对85项临床试验进行网络Meta 分析，得到了 5种干预措施临床有效率的OR值和95%置信区 间（表1）。结合了直接比较和间接比较的网状Meta分析结果显示， 氟西汀较之文拉法辛有更高的有效率，OR文拉法辛-氟西汀 =0.674195%CI: 0.5313-0.8307，氟西汀较之米氮平也有 较高的有效率，OR氟西汀-米氮平=1.588795%CI： 1.2369-2.0220，差异具有统计学意义（P0.05）。森林图 见图4。模型的拟合度指数totresdev=1

16、41.695%CI: 115.8-170.7，与研究臂数172基本相符，但仍有一定的差 异。4.4五种抗抑郁药的不良反应发生率评价通过对41项临床试验进行网络Meta分析，得到了 5种 干预措施治疗抑郁症的不良反应发生率两两比较的OR值和 95%置信区间（表2）。结合了直接比较和间接比较的网状Meta分析结果显示，服用马普替林导致不良反应的例 数最少，其中OR安非他酮-马普替林二8694595%CI：2.1496, 26.4462，OR 马普替林-文拉法辛=0.208695%CI： 0.0627, 0.4958，OR 马普替林-氟西汀=0.210995%CI： 0.0607， 0.5422，O

17、R 马普替林-米氮平=0.252195%CI： 0.0773， 0.6173，差异具有统计学意义（P0.05）。森林图见图5。 模型的拟合度指数 totresdev=82.9895%CI ： 60.06-109.9， 与研究臂数83高度一致，表明模型拟合度非常好。4.5五种干预措施的排序结果干预措施的排序是贝叶斯方法的优势，表3为基于MCMC 算法得到的5种药物有效性的后验概率。按照有效例数从少 到多对药物进行排序，数值越小，说明使用该药物治疗有效 的概率越小。由此可以直接得出不同药物治疗有效率的优劣 顺序，依次为：氟西汀 安非他酮马普替林文拉法辛米氮 平。从其95%的置信区间中，氟西汀也至少

18、位于第三，表明 氟西汀治疗抑郁症的有效性最好。5讨论基于贝叶斯理论的网状Meta分析可以对五种干预措施 进行排序，本研究显示有效率排第一的为氟西汀，其次是安 非他酮和马普替林；而不良反应较少的三种药物分别为马普 替林、氟西汀和米氮平。Cipriani等对全球（主要是欧洲和 北美）抑郁症的网状Meta研究结果发现，米氮平、文拉法 辛比氟西汀、安非他酮更有效。尽管如此，此次仅针对中国 人群的研究发现，氟西汀作为新型抗抑郁药的代表，在临床 有效率和不良反应发生率上具有较好的表现。此外，虽然本 次研究结果表明马普替林有较高的推荐等级，但由于纳入的 研究较少，要得到稳健的结论，仍有待纳入更多的头对头的

19、研究加以验证。由于很多客观的原因，本研究仍然存在一些明显的局限 性，这些局限性可能会给研究的最终结果带来影响。进行JADAD评分发现，纳入本研究的RCT设计存在缺陷，仅有2 篇文献的JADAD得分在4分及以上。综上所述，本研究引入 网状Meta分析这一新的循证评价方法，对干预措施进行综 合比较并排序，可对其他研究提供新的思路和借鉴。今后的 研究若能纳入更多高质量的RCT，将为指导临床用药提供可 靠的依据。参考文献龚亚林，田小芹.抗抑郁药的临床应用综述J.中国 药师，2004，7（2）： 149151.童建明.抗抑郁药物的发展方向J.临床精神医学 杂志，2002，12（2）： 116.CiprianiA， Furukawa T A， Salanti G， et al.Comparative efficacy and acceptability of 12 newgeneration antidepressants: a multipletreatments metaanalysisJ.The Lancet，2009，373 （9665）： 746758.KristonL，Wolff A，Westphal A，et al. EFFICACY AND ACCEPTABILITY OF ACUTE TREATMENTS FO