中试放大与生产工艺规程

1、知识回想手性与手性药物手性药物的制备方法外消旋体的拆分不对称合成和过渡金属催化的根本步骤. 从实验室工艺到工业消费，中试放大又称中间实验是必不可少的过程。中试放大一方面验证和完善实验室工艺又称小试所确定的反响条件，另一方面研讨确定工业化消费所需设备的构造、材质、安装以及车间规划等。同时，中试放大也为临床前的药学和药理毒理学研讨以及临床实验提供一定数量的药品。经过中试放大，不仅可以得到先进、合理的消费工艺，而且获得较确切的耗费定额，为物料平衡、能量平衡、设备设计以及消费管理提供必要的数据。在中试放大的根底上制定消费工艺规程，也就是把消费工艺过程的各项内容归纳构成文件。中试放大和消费工艺规程是相互

2、衔接、不可分割的两个部分。.第五章 中试放大与消费工艺规程.第一节 中试放大第二节 物料平衡第三节 消费工艺规程. 化学制药工业利用化工原料或自然界中的天然物质，经过化学合成及生物合成等方法，制备化学构造明确，具有治疗、诊断、预防疾病或改善人体机能等作用的产品，这种由原料到废品之间假设干个相互联络的劳动过程的总和称为消费过程，消费过程还包括对原辅资料、中间体和废品的质量监控等。根据消费工序的繁杂程度，消费规模的大小，一个药品的消费过程可分为假设干个消费岗位。. 在消费过程中，直接关系到化学合成或生物合成途径的工序、条件如配料比、温度、加料方式、反响时间、搅拌方式、后处置方法和精制条件等统称为工

3、艺过程。 其它过程，例如动力供应、包装、储运等等，称为辅助过程。将工艺过程从消费过程中划分出来，只能是有条件地分到一定程度。 例如，原辅资料、中间体和产品的质量监控直接影响药品的质量，与工艺过程很难分割，通常将其列人工艺过程的范畴。.第一节 中试放大一、中试放大研讨方法 当一种药物的小试工艺稳定后，即工艺道路和反响条件确定后，普通都要经过一个比实验室实验规模放大50-100倍的中试放大过程；也可结合该药的制剂规格、剂型及临床运用情况确定中试放大规模，普通每批号原料的得量应到达制剂规格量的1万倍以上。 研讨在中试规模安装中各步反响条件的变化规律，并处理实验室阶段所未能处理或尚未发现的问题。新药研

4、讨开发中也需求一定数量的样品，以供应临床前药学和药理毒理研讨以及临床实验之用。根据该药品剂量大小和疗程长短，通常需求2-10Kg数量。. 确定工艺道路后，每步化学合成反响或生物合成反响普通不会因小实验、中试放大和大型消费的条件不同而有明显变化，但各步的最正确工艺条件，那么随实验规模和设备等外部条件的变化而有所不同。假设把实验室里运用玻璃仪器条件下所获得的最正确工艺条件原封不动地搬到工业消费中去，经常会出现以下结果：收率低于小规模实验收率，甚至得不到产品；产质量量不合格；发生溢料或爆炸等平安事故以及其它不良后果。.例如在两步发酵法制备维生素C的工艺中：.一、中试放大研讨方法阅历放大法类似放大法数

5、学模拟放大法.1.阅历放大法阅历放大法基于阅历经过逐级放大来探求反响器的特征，实现从实验室安装到中间安装、中型安装和大型安装的过渡。阅历放大法根据空时得率相等的原那么，即虽然反响规模不同，但单位时间、单位体积反响器所消费的产品量或处置的原料量是一样的，经过物料平衡，求出为完成规定的消费义务所需处置的原料量后，得到空时得率的阅历数据，即可求得放大反响所需反响器的容积。比较的基准：每小时投料量、每批投料量或年产量等。.采用阅历放大法的前提条件是放大的反响安装必需与提供阅历数据的安装坚持完全一样的操作条件。阅历放大法适用于反响器的搅拌方式、构造等反响条件类似的情况，而且放大倍数不宜过大。优点：利用阅

6、历法能简便地估算出所需求的反响器容积，在化学合成药物的中试放大研讨中，主要采用阅历放大法。缺陷：缺乏实际指点，对放大过程存在的问题很难提出处理方法。因放大系数不能够太高，开发周期较长。对同一过程，每次放大都要建立安装，开发本钱高。.2.类似放大法利用阅历法能简便地估算出所需求的反响器容积，在化学合成药物的中试放大研讨中，主要采用阅历放大法。类似放大法主要是运用类似实际进展放大，普通只适用于物理过程的放大，而不宜用于化学反响过程的放大。在化学制药反响器中，化学反响与流体流动、传热及传质过程交错在一同，要同时坚持几何类似、流膂力学类似、传热类似、传质类似和反响类似是不能够的。普通情况下，既要思索反

7、响的速度，又要思索传送的速度，因此采用部分类似的放大法不能处理问题。类似放大法只需在某些特殊情况下才有能够运用，例如反响器中的搅拌器与传热安装等的放大。.3.数学模拟放大法数学模拟放大法，又称为计算机控制下的工艺学研讨，是利用数学模型来估计大设备的行为，实现工程放大的放大法，它是今后中试放大技术的开展方向。数学模拟放大法的根底是建立数学模型。数学模型是描画工业反响器中各参数之间关系的数学表达式。由于化学制药反响过程的影响要素错综复杂，要用数学方式来完好地、定量地描画过程的全部真实情况是不现实的，因此首先要对过程进展合理的简化，提出物理模型，用来模拟实践的反响过程。再对物理模型进展数学描画，从而

8、得到数学模型。.采用数学模拟法进展工程放大，能否准确地预测大设备的行为，主要取决于数学模型的可靠性。由于简化后的模型与实践过程有不同程度的差别，所以要将模型计算的结果与中试放大或消费设备的数据进展比较，再对模型进展修正，从而提高数学模型的可靠性。对一些规律性认识得比较充分、数学模型曾经成熟的反响器，可以大幅度地提高放大倍数，可以省去中试放大，而根据实验室小试数据直接进展工程放大。.优点： 数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为根底，不仅防止了类似放大法中的盲目性与矛盾，而且可以较有把握地进展高倍数放大，缩短放大周期。近年来微型中间安装的开展也很迅速，即用微型中间安装取代大型中间安装，为工业化安

9、装提供准确的设计数据。其优点是费用，建立快，在普通情况下，不用做全工艺流程的中试放大，而只做流程中某一关键环节的中试放大。.中试放大是对已确定的工艺道路进展实际性审查。不仅要调查产质量量和经济效益，而且要调查工人的劳动强度和环境维护。中试放大阶段对车间布置、车间面积、平安消费、设备投资、消费本钱等也必需进展谨慎的分析比较，最后审定工艺操作方法，划分和安排工序等。.二、中试放大的研讨内容1.消费工艺道路的复审 普通情况下，消费工艺道路和单元反响的方法应在实验室阶段已根本选定。在中试放大阶段，只是确定详细的反响条件和操作方法以顺应工业消费。但是假设选定的工艺道路和工艺过程，在中试放大时暴显露难以抑

10、制的艰苦问题时，就需求复审实验室工艺道路，修正其工艺过程。从而实现降低产品本钱；实现消费过程的最优化；保证质量，实现有效化的过程控制；平安消费包括劳动维护和废弃物处置各环节的平安，坚持环境的可继续开展的目的。.如抗癌药物氮芥曾用乙醇做溶剂精制，所得产品熔程长，杂物较多，质量难以保证。推测其杂质能够是未被氯化的羟基化合物。中试放大时，改动氯化反响条件和提纯方法，先用无水乙醇溶解，再参与非极性溶剂二氯乙烷，使其结晶析出，从而处理了产质量量问题。.如铅阳极的腐蚀问题，电解过程中产生的大量硝基苯蒸汽的排除问题，以及在电解过程中产生的黑色粘稠状物附着在铜网上，致使电解电压升高，必需定期拆洗电解槽等。 因

11、此在工业消费上，目前采用催化氢化的工艺道路。.2.设备材质与方式的选择 中试放大时应思索所需各种设备的材质和方式，并调查能否适用，尤其要留意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。 例如，含水量1%以下的二甲基亚砜DMSO对钢板的腐蚀作用极微，当含水量达5%时，那么对钢板有强的腐蚀作用。经中试放大，发现含水5%DMSO的对铝的作用极微弱，故可用铝板制造其容器。.3.搅拌器方式与搅拌速度的调查 大多数药物合成反响是非均相反响，反响热效应较大。在实验室中由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传质问题表现不明显，但在中试放大时，由于搅拌效率的限制，传热、传质问题暴显露来。因此，中试放大时必需根据物料性质和反响

12、特点留意研 液非均相反响时，要究搅拌器的方式，调查搅拌速度对反响的影响规律，特别是在固选择符合反响要求的搅拌器方式和适宜的搅拌转速。.4.反响条件的进一步研讨 前已提及，实验室阶段获得的最正确反响条件不一定能全符合中试放大要求。为此，应该针对主要的影响要素， 如放热反响中的加料速度，反响罐的传热面积与传热系，以及冷却剂等要素进展深化的研讨，掌握它们在中试安装中的变化规律，从而得到更适宜的反响条件。.维生素C的消费工艺曲克芦丁主要成分的消费工艺.5.工艺流程与操作方法确实定 在中试放大阶段由于处置物料添加，因此必需思索如何使反响及后处置的操作方法顺应工业消费的要求不仅从加料方法、物料保送和分别等

13、方面系统考，而且要特别留意缩短工序、简化操作和减轻劳动强度。邻位香兰醛的合成对氨基苯甲醛的合成.6.原辅资料和中间体的质量监控1原辅资料、中间体的物理性质和化工参数的测定为处理消费工艺和平安措施中能够出现的问题，需测定某些物料的物理性质和化工参数，如比热、粘度、闪点和爆炸极限等。如N,N-二甲基甲酰胺DMF与强氧化剂以一定比例混合时可引起爆炸，必需在中试放大前和中试放大时作详细调查。2原辅资料、中间体质量规范的制定实验室条件下这质量规范未制定或不够完善时，应根据中试放大阶段的实际进展制定或修正。.磺胺索嘧啶的合成.第二节 物料平衡物料平衡指产品实际产量与实践产量或物料的实际用量与实践用量之间的

14、比较。经过物料平衡计算，得到进入与分开某一过程或设备的各种物料的数量、组分以及组分的含量，即产品的质量、原辅资料耗费量、副产物量、“三废排放量，水、电、蒸汽耗费量等。这些目的与操作参数有亲密关系。操作参数的最正确选择、操作人员的操作技术以及管理程度决议了这些根本目的的优劣，或者说这些根本目的的优劣是制药工艺优化程度、操作技艺和管理程度的综合反映。.物料平衡是化工计算中最根本，也是最重要的内容之一。因此，经过物料平衡，可深化分析消费过程，定量了解消费过程。主要表达在以下三个方面：1可以知道原料耗费定额，提示物料利用情况；2了解产品收率能否到达最正确数值，设备消费才干还有多大潜力；3明确各设备消费

15、才干之间能否平衡等。.一、物料平衡的实际根底物料平衡有两种情况：一种是针对已有的消费设备和安装，利用实践测定的数据，计算出一些不能直接测定的物料量。利用计算结果，对消费情况进展分析和判别，提出改良措施；也可用于检查原料利用率和“三废处置情况。另一种情况是为了设计一种新的设备或安装，根据设计义务，先作物料平衡，再经能量平衡求出设备或过程的热负荷，从而确定设备尺寸及整个设备流程。物料平衡是研讨某一体系内进、出物料及组成的变化情况的过程。因此进展物料平衡时，必需首先确定衡算的体系，也就是物料平衡的范围。.物料平衡的实际根底是质量守恒定律，根据这个定律可得到物料平衡的根本关系为： 进入反响器的物料量-

16、流出反响器的物料量-反响器中的转化量反响器中的积累量 在化学反响系统中，物质的转化服从化学反响规，可以根据化学反响方程式求出物质转化的定量关系。.二、确定物料平衡的计算基准及每年设备操作时间1.物料平衡的基准以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、规范或定型设备的物料平衡，化学合成药物的消费以间歇操作居多。以单位时间为基准，适用于延续操作设备的物料平衡。以每公斤产品为基准，以确定原资料的耗费定额。.2.每年设备操作时间车间设备每年正常开工消费的天数，普通以330天计算，余下的36天作为车间检修时间。对于工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间普通以300天或更少一些时间计算。延续操作设备也可以按每年8000-7000h为设计计算的基准。假设设备腐蚀严重或在催化反响中催化剂活化时间较长，寿命较短，所需停工时间较多的，那么应根据详细情况决议设备的年任务时间。.三、搜集有关数据1.搜集有关计算数据反响物的配料比，原辅资料、半废品、废品及副产品等的称号、浓度、纯度或组成，转化率，阶段产率，车间总产率等。2.转化率3.收率收率普通要阐明是按那一种主要原料计算得到的。.4.选择性实践测得的转化率、收率和选择性等数据将作为设计工业反响器的根据，同时这些数据是评价这套消费安装效果优劣的重要目的。