主验证计划书-大连富生制药有限公司

1、大连富生制药有限公司 标准操作规程Standard Operating Procedure 主验证主计划Validation Master PlanRevision Number版本号Document N文件号Effective Date 生效日Page 页 码 PAGE 28 of NUMPAGES 28Written by 制 订 者郑绥龙Date日 期2010-12-07Reviewed by 复 核 者郑绥龙Date日 期2010-12-07Revision Hitsory制修订记录表FCRNumberFCR号码Revision版次Effective Date生效日期Summary o

2、f Changes制修订内容摘要注：制修定记录填满后记录填写于文件后的续表Approved by核准:Date日期:Quality Control质控Material Circulation 物流(Include Warehouse仓储、Purchasing采购、Distribution配送)Production生产Quality Assurance质保Administration 行政部Technology Support技术支持Mechanical Engineering设备工程Final Approved by最终批准:Date日期:目的为使本公司之验证相关作业能够有所遵循，保证药品的生

3、产过程和质量管理以正确的方法进行，并证明生产过程是准确和可靠的，具有重现性，能保证生产的药品符合法定质量标准，而订定本主验证计划书。适用范围本验证计划书适用于大连富生制药有限公司：前处理及提取车间、固体制剂车间，实验室的设备、设施与产品的相关验证。本验证计划书若需要更改内容时，需通过经批准过的变更管制（CCR）来管控，并制修订更严格的验证标准。本验证计划书所指的设备设施包括加工设施，生产和分析设施与设备，自动控制系统，计算机化系统，GMP相关软件，商业批制造与符合cGMP要求的清洁验证等。厂区设施主要是用来生产大川芎等固体制剂产品。本主验证计划书适用于公司的各种验证作业之指导原则及基本方法。设

4、施验证Facility and Utilities Qualification 设备验证Equipment Qualification and Calibration自动化机械设备（实验室机仪器软件，数据库，电子表格）之验证Computerized Systems (Laboratory Instrument Software, databases, and spreadsheets) Validation实验室设备验证Laboratory Equipment Qualification清洁验证Cleaning Validation工艺验证Process Validation分析方法验证Ana

5、lytical Methods Validation参考国家食品药品监督管理局公告之药品生产质量管理规范药品生产验证指南美国FDA现行药品生产质量管理规范（Title 21 CFR, Parts 210 and 211）Guidance for Industry - Questions and Answers on Current Good Manufacturing Practices (cGMP) for Drugs Guidance for Industry - Analytical Procedures and Methods Validation - Chemistry, Manuf

6、acturing, and Controls InformationChanges to an Approved NDA or ANDAChanges to an Approved NDA or ANDA: Questions and AnswersGuidance for Industry - Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures - Scope and ApplicationGuide to Inspections of High Purity Water SystemsGuide to Inspections Validat

7、ion of Cleaning Processes职责验证小组：验证小组的组成：由本公司QA，QC，生产，技术支持，设备工程等部门相关人员组成验证小组，如必要时，其它相关部门人员也将参加进验证小组。负责验证计划书的制修订、执行，根据验证执行情况作出验证报告。负责制修订相关的标准操作规程、校验计划、清洁保养的SOP。负责相关SOP的教育训练。负责定期复核已完成或生效的验证计划书，有需要的时候提出变更事项。 质控:质控下设QC方法验证小组，负责制定分析方法、清洁验证计划书和其它方法学验证计划书，配合执行实验室设备验证计划书。负责核准厂家提供的实验室设备验证计划书并配合其执行。负责制修订实验室设备相

8、关的标准操作规程、校验计划、清洁保养的SOPs。负责配合执行实验室设备相关SOPs的教育训练。负责复核其它部门涉及到质控的验证文件及相关SOPs协助审核变更管制生产：配合执行生产设备、制药场所验证的验证计划书。负责核准厂家提供的生产设备、制药场所验证的验证计划书并配合其执行。负责制修订生产设备、制药场所验证相关的标准操作规程、校验计划、清洁保养的SOPs。配合执行生产设备、制药场所相关SOPs的教育训练。负责复核其它部门涉及到生产的验证文件及相关SOPs协助审核变更管制。技术支持：负责配合执行工艺验证计划书。负责制修订工艺验证的标准操作规程、校验计划的SOPs。负责工艺验证相关SOPs的教育训

9、练。负责核准验证文件及相关SOPs。协助审核变更管制。质保：最终核准并批准SOP、验证计划书、验证报告及相关的验证文件。使相关的验证计划符合最新的法规要求。根据验证资料来准备产品审批资料。协助审核变更管制并提供相关法规意见。保管SOP、验证计划书、验证报告及相关的验证文件。最终审核变更管制。对各部门的教育训练进行记录及保管。物流：负责协助相关验证。协助审核变更管制。 设备工程：负责配合执行制药场所验证，如空调系统、水系统等。协助审核变更管制。负责生产相关机仪器的校正与保养。定义校正（Clibration）*将设备仪器分为两种类型：参考标准与GMP标准，并保存所有仪器设备的历史信息。参考标准设备

10、仪器不需要验证与校正，使用该设备仪器得到的结果只能作为参考，不能作为GMP判断依据。校正系统用一个经过验证的微软Microsoft Excel表格来确定所有仪器设备的校正间隔，相应的校正数据被记录，复核，批准并保存记录。这个校正系统给相关人员关于校正有效期的警告信息使之能及早安排校正工作。相关校正SOP描述了内部校正的操作过程。校正标准品符合中国国内标准与美国ACS标准。根据cGMP的精神，*对日常校正作校正记录。安装验证（Installation Qualification, IQ）安装验证的目的是为验证供应商所提供的设施或部件符合*与供应商签订的订购合同中规定的内容，如制造商，型号，序列号

11、等是否与合同上所列一致。如果有任何偏差，都将评估这些偏差对生产过程产生的影响。安装过程需要将被安装设备与其它已安装设备或系统进行有效的连接，连接需符合当地的法律法规。设备要求的流速，流量，电流等基础设施要求，应该在提供这些基础设施的供应商的供应能力范围这内。与设施相关的参数，必须用经过校正的设备来测量，如温度，流量范围，管径，安装开关等将在设备安装计划书中加以记录。设备或系统应该提供包括图片，手册，标准或其它相关资料的设备资料，图片手册等资料必须反映该设备或系统的名称，数量，版本和地址等信息。其它附加信息，如焊接的结果检查，证书，内部图片等，将作为计划书的参考信息。每一个设备或系统的IQ部份应

12、包括以下部分：系统确认 从安装设备或系统上可以获得的如制造商，型号， 序列号等信息。有效性确认 包括设备或系统的功能，出厂参数， 实际参数，测试用仪表信息，备注等。文件的图片与手册列表 设备标准支持性文件 包括供应商和安装商提供的关于设备或系统的关键信息，如压力容器证书，校正证书，建筑材料证书等。其它如焊接测试，静力测试，管斜度校正，配线检查等报告也将在包含在最后的验证文件报告中。 通过检验并以文件的形式证明该设备或系统是根据设备的安装规范或系统的设计规范完成的。运行验证（Operational Qualification, OQ）运行验证是为了验证设备或系统能否按照供应商说明书中的参数正常运

13、行，且运行时参数范围在说明书所列的参数范围之内。验证过程中，设备或系统如不能按照设计的参数运行，必须留有记录，允许对设备作适当调整，重新设计或对设备运行需要进行重新评估。验证的项目和范围由设备或系统的复杂度来决定。一般来说，运行验证计划书包括初始运行测试，自动运行测试，所有运行参数和报警部件的校验。压力，速度，温度等运行参数应该在说明书所述的运行范围之内，影响产品性能和设备正常运行的如对产品进行检测的部件或功能应该被测试并且能保持正常运行。确认报警或安全装置能正常工作。对于设备的清洁，保养，操作等标准操作规程将在运行验证这一阶段被建立并经验证是适用于该设备或设施的。性能验证（Performan

14、ce Qualification, PQ）当安装验证和运行验证结束后，将进行性能验证。性能验证是在正常的生产条件下，设备或系统能按照原设计参数进行正常的连续性的工作，并能重复地进行正常工作。性能验证覆盖以下主要的验证活动关键设施或系统的验证制造，包装和实验室主要装备的验证清洁验证工艺验证环境监测验证接受标准一般按照相关部门的法规，申报要求和工艺指标来制定，除另有说明，一般需要连续成功的3次测试来结束验证。性能验证测试能保证设备或系统能在最差条件下保持正常运行。 tc l2 G.Control System Validation (CSV)控制系统验证Control System Validat

15、ion (CSV)控制系统验证对以下会影响cGMP产品质量的系统进行验证，如电子记录和电子签名，将按照美国联邦法21部，11部分（21 CFR Part 11）的规定来进行。这些系统包括：计算机操作系统；逻辑程序控制器；统计过程控制器；自动数据获得管理；机器人技术；人机操作界面这些系统必须符合21 CFR Part 11的规定，但可以同时使用电子签名和纸质签名来校对。软件验证，如果对生产过程没有直接影响，将这一部分验证将包括在设备或系统的安装和运行验证或性能验证中。评估以下标准来决定对控制系统进行哪些项目的验证对GMP的影响：评估计算机化系统是否进行指定的GMP相关任务自动化程序：对自动化程序

16、按以下几个方面来进行评估第一层：过程控制（只能接受指令并按指令进行相关动作）第二层：过程报告（能接受指令并 按指令进行相关动作后报告结果） 第三层：过程管理（在接受指令后并能自动调整指令，进行报告）第四层：完全自动化管理（自动产生指令并调整指令，进行报告）阅读系统设计文件：包括系统说明书等。系统硬件部分：以运行程序，记录等目的。系统软件部分：对于系统软件，检测操作软件；配置软件，检测PLC原代码，参数表和逻辑列表；常用软件，如文字处理，图像处理，信息统计不需验证与校正。对于计算机控制系统的安装验证包括以下内容：硬件/软件所有部件安装确认硬件配置确认输入输出测试系统图解确认软件版本确认系统控制线

17、路确认系统控制线路电源和保险确认系统运行所需环境确认对于计算机控制系统的运行验证包括以下内容：自身诊断测试电源失败测试警报和互锁测试操作界面测试系统输入输出I/O界面测试系统功能测试数据可获得性测试系统安全测试系统调整的电子记录存档数据备份系统测试Microsoft Excel & Access微软Excel和Access电子文件验证每一个微软Excel电子文件，由多份工作表组成，在*内，分析人员，校正人员和QA人员使用Excel电子文件，用以计算分析结果，校正与稳定性考察到期日追踪和文件状态记录。工作表有不同形式，但总体上说，工作表文件由简单的公式组成，不包含那些复杂的公式与指导性内容。对于

18、Excel电子文件模板采取只读属性和保护性措施，这些文件只保存在*的网络服务器，只限于有权限的分析人员，工务人员，仓库人员和QA人员来使用，其它人无权使用。此外，允许分析人员使用经验证的Excel电子文件来保存数据并进行数据计算，如药品含量的计算。Excel电子文件的验证应该包括以下方面：对工作表功能进行完整性测试，包括正确的输入输出，正确的链接，定义的公式等。用一个比较适合的方法对上述验证进行记录。以一种控制性且连续的方式来操作和维护这个电子文件，并且是经过相关教育训练的人员才能使用。验证Excel电子文件的保存环境并验证其它未授权人员是否可以接触该电子文件。意外情况下，如电脑病毒等使电子文

19、件数据丢失，验证数据恢复功能。验证电子文件的备份功能，并确保备份路径正确。如工作表内容变更，如增加新的用户或新的一列工作表，使用变更管制程序来控制（电子表格模式为多用户和单一用户模式）清洁验证（Cleaning Validation）清洁验证的目的是表明并记录清洁标准操作规程对于设备和设施的清洁是有效和合适的。检测设备表面的的产品残留，清洁溶剂残留和微生物量在可接受范围内，建立清洁的限度标准。在清洁过程中，清洁过程是非自动进行的，通过使用不同的清洁方法来对与药品有直接接触的设备表面进行清洁，清洁验证过程包括以下方面，但不仅限以下方面：以实际生产操作或最差生产条件将设备人为污染，并保持适当的时间

20、设定清洁期限对设备进行清洁对设备表面进行目视检查对已清洁的设备表面进行取样用已经经过验证的分析方法对取样进行分析将检测结果与接受标准进行比较以清洗设备表面后收集的水，设定的可接受准如下表所示：残留指标接受标准微生物Microbial: 100 cfu/mL电导率 1.3 S/cm at 22 C to 25 CpHBetween 5.0 and 7.0对于TOC和擦拭样品，需要了解设备表面积和擦拭表面积，产品批量等参数，可接受的残留标准如下，有两种标准：任何产品不能受到前一品种带来超过1/1000的最低日剂量的污染污染不能超过1010-6，这是基于一般原则的安全考虑，即以1010-6为基本要求

21、，不允许某产品生产过后所有生产设备总残留量超过1010-6在清洁后需要很仔细的检查设备是否已经清洁完毕，关键点（特别难清洁的地方）是不是已经清洁，对于半自动清洁或完全自动清洁的系统或设备，在清洁验证计划书中需要列出设备图和清洁取样点。在清洁验证进行前，分析方法首先得经过验证，擦拭回收率必须大于70%，要证明一种清洁方法是合适并有效的，至少需要对一种产品进行连续3批的清洁验证，并且验证结果是合格的，才能证明该清洁方法是合适并有效的。如果清洁方法需要变更，需要使用东昕公司的变更管制体系来进行变更，如果遇到以下情况，需要考虑重新进行验证：生产设备变更，产品生产工艺变更，原料API生产厂家变更验证已到

22、期必须进行再验证 工艺验证（Process Validation）工艺验证是CFR21，210和211部分（CGMP）的要求，也是中国GMP的要求，工艺验证的目的是为了证明用来生产一种产品的特定的工艺过程是安全有效的，且生产的产品满足预定的质量标准与要求。 工艺验证是将性能验证（PQ）的概念应用到具体产品中去，对于某个产品的某个剂量，需要进行连续三批产品的生产，最终产品必须满足设定的产品标准。工艺验证包括：关键工艺参数监测，取样方法确认和取样确认。通过工艺验证来表明该工艺过程是可以重复并具协调性的，可以很协调的进行连续生产并满足预定产品质量标准。工艺验证的标准是根据产品的放行标准来制定的，连续

23、成功的3批工艺验证批产品将放置在恒温愠湿机里根据已经被FDA，SFDA等机构批准的质量标准进行稳定性考察。分析方法验证（Method Validation）GMP法规21 CFR 211要求上市许可产品必须经过分析方法验证。分析方法验证的目的是表明该分析方法对于特定用途是合适的。对于每一个分析方法验证，需要选择合适的参数及接受标准。已经列入被公认的现行版的参考标准（如药典）的检验方法，如该检验方法用来检验该参考标准中已收录的相同产品或项目时，该检验方法不需要经过验证就可以使用了。被公认的参考标准有美国药典United States Pharmacopoeia (USP)，美国国家处方集Nati

24、onal Formulary (NF)，中国药典（Chinese Pharmacopoeia），欧洲药典，日本药典，英国药典也同样是被认为是被公认的参考标准。对于ICH的推荐标准ICH recommendation和美国药典方法验证概述USP , Validation of Compendial Methods的推荐标准，方法验证中需要验证的参数包括：精密度Precision，准确度Accuracy，专属性Specificity，线性Linearity，范围Range，定量限Limit of Quantitation，检测限Limit of Detection，耐受性Robustness和中间

25、精密度Ruggedness。*的标准操作规程QS00003 Validation of Analytical Methods 分析方法验证，适用于原物料，中间产品和成品含量验证，溶出验证，杂质验证，该标准操作规程已具体规定检验样品用分析方法需要验证哪些参数。预验证（Prospective Validation）指一项工艺，一个过程、一个系统、一个设备、一种物质在正式投入使用前按照设定的验证方案进行的验证。同步验证（Concurrent Validation）指在生产中某项工艺进行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的资料来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的活动。回顾性验证（R

26、etrospective Validation）指以历史资料的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证,回顾性验证应有20批或以上资料以供统计分析。 再验证（Revalidation）系指一项工艺，一个过程、一个系统、一个设备或一种物质经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。 工艺最差状况 (Process Worst Case)：为最能导致工艺或产品的失败之条件，包含工艺与环境之最高与最低极限条件，以及处于标准操作程序内最能引起工艺或产品的失败之条件。清洁最差状况 (Cleaning Worst Case)：用于代表一设备于清洁过后，设备上

27、各部位中污染度最高者；也用于代表各部位中最高之污染情形。通常以上述最差状况代表设备之污染状况，亦即作最坏打算之意一般场所与制造无直接关系之办公室、机房、维护设施及一般活动空间等，其 HVAC 系统之验证，主要针对该系统对邻近之制造场所是否会有影响。其验证文件中应包括对邻近之制造场所之影响之评估。在仓库方面，所储存之各种原物料及已包装好之成品对温度及湿度之需求，可能不一，应适切因应之。在此等场所，空气流动型态通常不需刻意要求。验证此等场所之 HVAC 系统时，应对实际需求酌订验证之内容及标准，此场所也可不纳入验证管理。制药场所药厂内之制药场所为涉及有效成分及制药原料、半成品、及成品之处理之场所，

28、处理之事项可包括：、制造；、成品、半成品及原料秤料验证失败的标准所有验证项目必须按照经批准的验证计划书来进行，如一次验证测试的结果不能满足原定接受标准，验证人员需要对验证计划书和原定标准进行判断，并决定是否需要重新开始一次验证或对验证接受标准进行修改。对验证失败的分析需要以书面形式记录下来。验证程序验证程序当需要进行验证时，先由验证小组以CCR的形式提出，经相关部门核准后，由QA最终核准后再进行相关的验证工作。由验证小组编写验证计划书，经相关单位批准，经QA最终审核。由验证小组及相关单位执行验证计划书，并由复核人签名；当验证过程中有偏差产生时，根据验证计划书中的偏差处理程序进行处理。当完成一个

29、验证计划书所规定的验证内容后，需要完成一个验证报告，执行验证计划书产生的所有偏差记录及其相关的实验数据均应附于总结报告中。在计划执行完成后，负责执行验证的人员须在相关附件上执行者一栏签名；并需有另一人员复核相关附件，在复核者一栏签名。该验证报告书需要将由相关部门核准，并经QA主管作最后核准。验证文件格式要求总则：一般情况下，验证计划书每一页均应有页眉页脚。页眉内容应包括：公司名称、地址、文件类型、文件名称、版本号、文件号、生效日、页码（_of_）;页脚内容应包括：制定者签名及日期，复核者签名及日期。由外部厂家提供的验证文件除外，对于外部厂家不提供验证电子文件而只提供验证书面方件，可以直接采用外

30、部厂家提供的书面格式文件。在执行验证时，对于外部厂家提供的验证书面文件，数据、文字及其它内容可以直接填写在验证文件中的对应位置处。验证计划书封面应有批准及日期栏，包括部门名称，签名者的签名与签名日期。验证文件内容一般应包括以下部分，每个部分应按照以下的顺序来书写目录：验证文件中的所有内容目录目的：描述本次验证的目的适用范围: 对验证所涉及机仪器或系统的具体位置及其它情况加以说明。描述：对所验证的机仪器、工艺、方法或系统的功能加以说明参考: 验证中所引用的标准,或参考资料加以说明职责: 对涉及验证的相关部门及人员的职责加以说明.定义: 对验证中涉及的常用术语加以说明验证程序：描述验证的步骤、过程

31、或程序,对验证涉及的标准加以规定.合格标准：描述验证合格必须符合的条件。验证总结偏差与改正：应包括执行验证计划书过程中所发生的偏差处理方式。具体处理方式请详见第9部分Part 9：偏差与改正。变更与再验证：包括验证计划书的变更程序与再验证的规定。具体处理方式请详见第10部分Part 10：变更与再验证。附录附件验证报告书格式要求总则一般情况下，验证报告书每一页均应有页眉页脚。页眉内容应包括：公司名称、地址、文件类型、文件名称、版本号、文件号、生效日、页码（_of_）;页脚内容应包括：制定者签名及日期，复核者签名及日期。其中，文件类型，在对应的验证计划书的文件类型后加“报告”，文件名称在对应验证

32、计划书的文件名称后加“报告”。验证报告书封面应有批准及日期栏，包括部门名称，签名者的签名与签名日期。验证完成后，验证报告书编号是验证计划书编号后加1，2，3等，加1，表示第一次验证，加2 ，表示同一本验证计划书进行第二次验证，以此类推，验证报告书版本号同验证计划书版本号。验证报告文件内容一般应包括以下部分，每个部分应按照以下的顺序来书写目录：验证报告文件中的所有内容目录目的：描述本次验证的目的验证程序描述：简单描述验证的步骤、过程或程序。验证结果偏差处理与变更验证总结附件偏差与改正验证偏差总则在执行验证过程中产生的与验证计划书有细小偏差的状况将以计划偏差报告(PER) (PER格式如Attac

33、hment 1，PER表格在不同验证计划书可能会有微小格式与内容差异，如核准部门不同)的形式记录下来，该种细小偏对整个设备或系统没有实质性影响。所有与计划书不符的状况,可能导致验证失败或者需要修改验证计划书,将以计划异常报告(PIR)( PIR格式如Attachment 2，PIR表格在不同验证计划书可能会有微小格式与内容差异，如核准部门不同)的形式记录下来。如验证计划书中没有任何关于偏差的报告，可以采用* SIR异常反应报告中的格式来记录并经相关部门核准后对偏差进行处理。偏差报告书的批准每个计划偏差报告(PER)将由验证计划书核准部门重新核准，并经QA主管作最终核准，在PER核准其间,该验证

34、计划可以继续被执行。每个计划异常报告(PIR)将由验证计划书核准部门重新核准，并由QA主管最终审核后才能继续执行该PIR报告书所反应的内容。 调整说明及改正措施验证过程需符合计划书中的预定的标准，如果验证过程中有不符合预定的标准产生时，可能需要更多的研究或试验。需要合适的部门来分析试验数据，然后判定是否需要更多的试验或者是重新进行试验。变更与再验证验证计划书的变更需要按照*的变更管制程序来进行。在验证过程中，如果需要更新验证计划书，原验证计划书中已执行完的验证内容如果与新一版验证计划书中的相应内容没有改变且与其它内容没有冲突，则新验证计划书中相应部分的内容验证可以采用原验证计划书中已经完成得到

35、的验证结果。验证指导原则制药设备定义：供制造剂型、处理半成品及有效成分之机械与仪器，必需具备下列特质：适于制造目的产品；能被清洁、消毒、或灭菌，以免污染；处于能被控制及校正之状态，并能随时展现其应有性能。制药设备中对于药品品质有显著影响者，在纳入生产线之前应予以验证，以确定其性能是否适当。本SOP讨论的内容为*公司内部参考。设备仪器（包括分析仪器）验证方法设备验证必须涉及若干步骤，而每一个步骤中之细节视设备本身之复杂性与其对产品可能之影响程度而异。完成执行一步骤后，通常需要制作相关之书面文件，以便证实各步骤已适当的完成。可参见5.2，5.3，5.4节内容。充分了解设备或系统之基本性能或其规格为

36、恰当的设计验证计划书，必须充分了解设备之基本性能和规格。建立设备的规格资料，比较设备系统之各组合及安装情况是否符合设备之使用目的。必要时以图标方式表现设备之组合情况；各设备上之各控制器及配合之共享设施也在评估之列。建立验证计划书验证计划书，应于开始验证前已制订完毕，并经复核及核准。有些验证内容有时需在设备制造处执行，这种情况也应符合本公司验证相关规定，但需要有验证计划书、验证程序、合格标准及记录等文件证明；这类文件也应该由本公司文件核定系统处理。执行验证按照验证计划书内容逐一进行验证，验证过程中如发生异常，依据验证计划书中的偏差处理程序操作。验证结果之报告完成验证后应完成验证报告，验证报告中应

37、列出所有的资料、各偏差事项、合格范围及判定设备验证是否合格。需要长期维护的设备性能维护措施当完成一次设备性能验证后，在下一次验证前，应该建立适当措施来对设备进行维护，使之能持续稳定的设备验证时的良好性能。相关的维护措施可有：维护与校正措施；设备使用清洁保养SOP，目的在于使操作人员能适当的操作并清洁设备；最终验证档案验证期间所得之全部资料应依文件形式汇总归档保存自动化机械设备之验证自动化机械或设备之验证应依本主计划书各部分之相关规定处理。将设备各部分分别验证，再与自动控制机制部分之验证结合，即可构成相关验证。不同种类及复杂性不一之自动化机械可能不需执行全部之计算机系统验证项目，但应将执行之项目

38、及内容以逐次方式或某一设定好之完整验证进行。空气调节系统总则空气处理系统之功能包括流通空气、加热、及调节空气品质等，常以 HVAC 系统 (heating, ventilation and air conditioning system) 称之。制药场所之温湿度及空气品质会影响到在该场所处理之药品原料或制剂之品质。验证项目可包括温度及湿度控制、压差、换气次数（风速及风量）、尘埃粒子、微生物、过滤器过滤效率、空气流动型态等。制药场所验证之一般规定一般制药场所之HVAC系统验证是以文件来证明下列各项能符合该系统之设计目标。IQ/OQ （设备之描述及操作）文件应列载有系统内各组件之确认及证明事宜。P

39、Q 文件中应列有温度及湿度控制、压差、换气次数（风速及风量）、尘埃粒子、微生物、滤器过滤效率、空气流动型态及其它必要之事项。温度及相对湿度控制验证内容包括制造场所于操作中或非操作时，HVAC 系统能表现其原设计之性能。空气流动型态有成品或半成品直接曝露于大气之场所，空气流动型态至为重要。适当之流动型态可以减少产品受环境污染或交互污染之程度。空气流动型态之测试可利用：(1)目视法，于门及其它开口附近观察烟雾之流动方向；(2)气流测定设备； (3)压差计 (供验证及长期监控用) ；室压差之要求：不同级区静压差1Pa；洁净室与非洁净室12.5Pa；(4)上列各项之混合使用。换气次数换气量不足时会直接

40、影响制造区内之空气之洁净程度。因此，关键性之制药场所之换气量应予以评估。换气量之评估须根据各房间出风口风速或风量与房间容积换算测定之。各制药场所换气数合格标准不同洁净区域的合格标准如下：100,000 级洁净区 2040次/hr10,000 级洁净区 6080次/hr1000100级洁净区 120240次/hr验证文件中对测试点位置应有描述或说明或及预期结果。尘埃粒子制药场所应充分清洁 (不是消毒)。制药场所于经过清洁后，于测试前应禁止人员进入。只有必要之测试人员得准进入试验，以免破坏环境。执行方法：测试时依静态（非操作中）测试，测试开始前使空调系统运转30分钟以上。以校正过的尘埃粒子计数器测

41、试，测试距离以作业面或离地面1米高度实施，面积小于100m2的房间，每个房间至少测试2点，每个点必须测试3个数值。洁净区尘埃粒子数测试采样点：采样点选定，应包括较易受污染处及近回风处。尘埃粒子标准符合相关国家与机构规定。微生物目的：为验证操作室内之设备表面及空气中所含微生物数是否低于标准值。测定浮游菌或落下菌（依相关法规而定）。标准应符合国家规定。HEPA 过滤效率试验（物理完整性试验）目 的: 为验证高效率过滤器是否有破损和其四周固定框架是否有泄漏。范 围: 针对洁净区的HEPA做测试。执行方法: 依所用之测试仪SOP操作合格标准: 检测到0.3m粒径不得超过上游浓度0.03%;其过滤效率须

42、99.97%。 其它需要进行验证之项目参照相关国家规定执行。 纯化水处理系统本节所称纯化水处理系统，系指药厂内为制造各种高纯度纯化水 (含纯净水及注射用水) 供制药作业使用之设备。一般用水及实验室用水之制造不在本规定范围之内。纯化水处理系统应能持续稳定地供应既订等级之纯化水。纯化水处理系统之操作，应订有标准作业程序以供遵循。每次操作应有书面记录记载系统之运转情况，各异常状况应逐一记录，并报请权责单位人员处理，处理情形亦应详细记录。药厂应定期检测纯化水水质并确认所制得之纯化水是否合于既订规格，以供特定目的之用。为检测纯化水处理系统，应依GMP规范订有检测之标准作业程序，据而执行。每次检测后应将结

43、果予以书面记录。纯化水处理系统应以验证作业验证其适当性。执行验证作业前应拟具验证计划书，内容应包括取样点、检测方法、合格标准范围等，经权责单位人员之核定后实施。验证时应依核定之验证标准作业计划，拟定验证标准作业程序，再据而进行之；该标准作业程序上，应载有负责执行之单位及人员、验证作业之核定、是否合格之判定标准及再验证日期。验证纯化水处理系统所需之书面资料，包括系统概要及系统流程图。流程图之涵盖范围，应包括由采水点至使用点间之所有相关设备，并包括取样点。药厂应随时保持上列资料与实物之一致性，以确保其正确性与所有变更设计的合理性。进行纯化水验证作业前，应先依流程图检查所有系统和管路之正确性，然后再

44、开始验证，并依据既订之操作条件、清洁消毒作业程序与频率进行。药厂得以其它适当方法进行验证，但是除了所采用之方法须具备科学基础外，应符合下列各点：备有充足之资料，以支持验证标准作业程序之适当性。备有适当之资料资料，以证明该验证标准作业程序具有效性，并能持续制出符合既订标准的纯化水。备有适当之资料以证明周期性的原水水质差异，不会影响供水系统之作业及所制出之水质。验证作业时所涉及之微生物试验、各种水质检验之操作及各相关规格，悉依各该事项之国家检验标准、设备有关之验证规定处理。完成验证后，应将所得资料汇总并作总结报告。清洁验证前言在药厂之工艺运作中，当使用一设备于处理某一批药品后，为 了避免残留之该批

45、药品显著的污染下批药品，该设备应使用适当之清洁方法来达到这个目的。由于清洁方法适当与否，关系设备清洁之目的能否达到，是以应予验证。设备之清洁方法与设备本身之设计、结构等本质有关，也和残留物之理化性质、残留之既往史、清洁用溶媒及所用之清洁剂之性质、残留物之药理活性及药效剂量、以及下一批药之批量和剂量有关，故验证一清洁方法时，应考量各方面背景，适当设计采样法、检质保存方法、分析方法、及数据处理等，以便能合理的判断清洁方法之适当性。本计划书拟订之目标及适用范围本计划书适用于本公司生产各项药品时之设备清洁有关事宜。拟订之目标为依据本计划书所订定之书面验证程序供验证清洁方法时，能充分表现设备于经过验证过

46、之清洁方法处理后，上一批药之残留程度不会超过既订之限度。为了达到上述目标,计划书中对于得自清洁方法验证之检品中之目标化合物之定量分析线性、检测限度、及该当目标化合物在各种不同状况下之回收率等均须纳入验证作业之设计及执行。设备之清洁方法一种设备之清洁方法通常以一种为原则，特殊状况如软膏剂有关之设备得因应油质及亲水性基剂或可有两种清洁方法。清洁方法包括各种手工处理之过程，均应先编有标准作业程序，清洁设备时应切实遵守标准作业程序之方法。书面之清洁标准作业程序应与实际操作方法相同。每一设备处应有其清洁记录（SOI）以便随时查核。清洁方法之验证策略及原则同一设备只限于生产相同有效成分药品时：以目视法检视

47、清洁程度即可，但当生产同一种产品10批后，应当进行完整清洁，清洁后残留量不高于合格限度。同一设备不限于生产相同有效成分药品时：在所有利用某一设备之各种有效成分中，每种药品于清洁过后之残留量不高于合格限度。清洁方法验证之合格标准：任何产品不能受到前一品种带来超过1/1000的最低日剂量的污染。污染不能超过1010-6，这是基于一般原则的安全考虑，即以1010-6为基本要求，不允许某产品生产过后所有生产设备总残留量超过1010-6。方法之设计与验证：用于清洁方法验证药品之分析方法，与所须之检测限度及药品之性质息息相关。对紫外线或可见光线有良好吸收药品，可用 UV/VIS 法或 HPLC 法行之，惟

48、专一性为必要之考量。当分析之检品中只有药品吸光时，以采用 UV/VIS 法为首选，否则宜采 HPLC 法。挥发性之药品可利用气相层析法 (GC) 分析。对一无机阳离子之分析，当检品中只有药品含有该离子时，可用原子分光光度法 (AA) 分析之，兼具专一性及敏感度。当无适当方法可循时，可采用非专一性之总有机碳法 (TOC) 将目的药品中之碳转化成二氧化碳，而以碳含量之 ppm 值表示。此碳之 ppm 值经分子量转换后，可得药品之 ppm 值。无论采用何种分析方法，专一性及分析之敏感度为采用之主要考量依据。样品采集：检品之采集方法主要有两种。当清洁之部位之表面可及时，可用预先湿润之棉签 (swab)

49、 擦拭表面来取得检品。当表面不可及时，可采用最后一次之冲洗液适量为检品；冲洗之方法可为 CIP 法或其它适当之操作方式。使用swab时，应先用适当之溶剂湿润之，溶剂应对所清洁药品具高溶解度者。擦拭时应施加适当之压力，擦拭之面积可为 25cm2 或其它适当大小。擦拭取样之动作必须标准化而且恒定。擦拭后，应将 swab 立即封入一清洁之密闭小瓶或适当之塑料袋中，以免其上之溶剂蒸发。检品分析：检品的分析包括下列项目：分析方法的选择分析方法本身的验证测定一定量目标药品自纱布或棉签、冲洗液及设备表面各种材料的回收率实际分析检品所选择之分析方法之性能应与成品含量测定中的要求相当。药品之分析方法一旦确立并经

50、验证过后，应即进行药品自swab、冲洗液或设备表面处之回收率研究。对于 swab 而言，可将溶于溶剂中之药品定量的注加于 swab 上，所用的溶剂一般为用来湿润 swab 并对药品具高溶解度者。将这种注加有药品之swab置于预置有萃取用溶剂之小瓶中将药品萃取出来，分析萃取液，再与注加之药品量比对，计算自 swab 萃取之回收率。对于自冲洗液之回收率，可将溶于溶剂中之药品定量的施于一浅盘或一薄板表面，此等表面之材质应与拟被清洁之设备表面之材质相同。待溶剂蒸发干后，以一定量之冲洗液冲洗表面，然后将分析结果与施加于表面之药品之量比对，计算回收率。对于不能冲洗之设备表面，可于该表面处施加定量的药品，再

51、用预先湿润之 swab 依前述之表面擦拭法进行。当分析方法为 TOC 法时，所用之 swab 之材质应以不易释出含碳原子团之材料所制者为宜。执行回收率试验后，将所得 之mg/swab、mg/mL 冲洗液等资料除以自 swab 待萃取出来之百分率，即得实际回收率值。当回收率高于 80% 时，表示回收良好；回收率需高于 70%。低于70%需要重新进行擦拭回收，并将两次擦拭回收样品收集在一起作为擦拭样品总样，或可选择进行其它擦拭试验的研究并确定其它的擦拭方法。资料分析及判断：完成药品在 swab 及冲洗液检品中之含量测定后：对于从设备上直接擦拭，算出每 mL 检品溶液中之药品浓度，再将后者乘以检品体

52、积数，则得检品溶液中药品之总量。将此总量除以自 swab 擦拭之回收率，即得取样设备表面所含之药品含量。对于从设备上以冲洗液进行分析，算出每 mL 检品溶液中之药品浓度，再将后者乘以检品体积数，则得检品溶液中药品之总量。将此总量除以自 swab 萃取出之回收率，再除以表面取样之回收率，即得取样设备表面所含之药品含量。分析人员应另自工程部门或制造部门获得拟被清洁之设备之表面积，从而计算设备表面残留之药品量。分析方法验证计划任何产品生产上市前，主管机关也同时批准了其检验方法，所以方法验证是完全依国家标准进行的，任何企业不可随便更改检验方法。可以这样认为，通过对方法进行验证，是对接收新产品、培训新员

53、工或更换分析人员岗位的一种培训方式，也是对分析人员的操作技能进行再确认。根据GMP管理原则，培训工作应贯穿在所有生产活动的始终，尤其在新的操作规程或分析方法前必须要进行培训，以不断提高员工的生产技能。验证的内容可以有回收率、线性试验、精密度、专属性，耐受性，检测限，定量限等。前言：为使本分析方法能够得到稳定且准确的分析结果，因此建立本验证方案，作为产品分析方法验证的依据。目的：通过对产品分析方法的验证，评估其效果，确认该分析方法能适合本品之检验，并证明按此分析方法在正常的操作下能得到稳定且准确的分析结果。范围：a.计划书内容包括验证各操作之标准操作规程；b.验证依据产品检验方法之规定，拟于关键

54、性检查项目进行研究。工艺验证计划前言工艺验证依据相关法规之精神来实施，对各种现有及计划中产品之工艺拟订验证计划，使各工艺能导致产品品质之持续稳定，符合既定品质标准，并持续地保持品质之均一性，并避免产生化学性、环境及微生物污染。策略本公司实施工艺验证之策略为：任用受有适当训练之适任人员执行验证；制作书面验证计划书，内容包括验证目标、验证范围、验证方法、应使用之试验及含量测定、资料分析方法、合格标准、应记录之事项及资料等。计划书经复核及核定后据而实施。复方产品可选择具有代表性意义之成份进行验证。 各项资料及验证研究结果之合格标准及其范围、应符合本公司及主管机关所订之标准。关键性参数应予以监控并建立

55、监控之记录及文书资料回顾性工艺验证至少用验证前连续二十批以上无工艺失败之批次记录就其中之关键性参数进行统计检讨。预验证、同步验证及再验证以至少连续三批制造为原则。工艺验证以只针对关键性工艺为准。工艺中之操作条件有为关键性者，但亦有为非关键性者。关键性工艺操作条件应依验证研究所得或以往生产或研究记录来制定操作条件。本公司执行工艺验证之种类预验证本类验证主要依据相关法规规定的内容执行，如小试、中试等条件的摸索和研究，包括安定性试验等，国家对此有严格的规定和格式（详见药品注册管理办法）。当然此等试制品不作市售用，仅供测试研究之用。同步验证（我公司目前称为“工艺验证”）本类验证需依据已经核定过之验证计

56、划书执行，指在生产中某项工艺进行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的资料来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的活动。由于执行本验证时所用之测试内容比一般放行用质控试验来得严苛，故不必等待各验证均通过验证，可逐批放行。验证之时机开发新产品及新工艺方法（进行预验证）对于开发新的产品及工艺方法时均一律执行预验证。既有之产品当有主要变更而可能导致产品品质有显著改变时，应于变更后之产品上市前执行预验证。 （以上2点除了依公司规定执行而且还按照国家规定的要求格式准备验证之相关资料等，并要向主管机关报批）国家批准生产的产品（进行工艺验证）新上市前三批；批量改变；既有之产品当有变更而符合进行

57、工艺验证的(可参考本计划书中再验证之规定)；验证计划书（一）定义工艺验证计划书为一种书面文件，内容包括如何执行验证、测试产品性能特性、涉及之制药设备、拟收集之资料类别及含量测定方法、资料之合格标准；合格标准应符合本公司厂规及政府主管机关之规定。所测试之参数应为工艺之关键性参数。.（二）验证计划书之制作各工艺验证计划书均需基于预先设定之标准，内容包括下列：前言及目的；工艺之描述（概要）；测试之范围；拟制造之批次数，需为达实际生产规模者；测试之对象为关键性参数工艺及政府主管机关之规定事项；每一个测试项目均应说明其目的；每一个测试项目均应包括合格标准；每一个测试项目均应包括测试方法及有关之统计分析方

58、法；每一个测试项目均应明示样本 (specimen) 及检品 (sample) 数，及取样来源，必要时可图标之；记录及评估结果用之方法 (包括统计学方法) 应详细明示；验证时涉及之设备及设施应予以详细列出；其它支持性背景资料。（三）计划书依本公司验证文件核定办法核定之计划之执行在执行验证作业之前，相关之制药设备应完成安装、操作及性能验证：依计划书规定之顺序执行验证，执行内容不得有偏差；参加验证之各人员应逐次于每完成一验证事项后，即签名并押日期；当因计划书有偏差而需作矫正措施时，应将所作之追加试验加以完成。如偏差事项系来自工艺，则应施予矫正措施，然后再重头开始验证。验证报告完成一验证作业后，应写

59、验证总结报告书，其中包括： 各种测试结果及所发现之各种事项 (全部验证批次，含失败批)；各种偏差事项 (全部验证批次，含失败批)；应将所执行之验证计划书、测试结果摘要及其它支持用文件，附于报告中；仓库温湿度分布验证仓库存放物料或产品对温湿度有具体要求时，仓库需要进行温湿度分布验证。对于仓库建筑结构改变，影响仓库内温湿度变化时，需要对仓库重新进行温湿度分布验证。新建仓库在在使用前应先做温湿度分布验证，确认能达到预定的要求。在验证完成投入使用后，仍应确保室内的温湿度能满足要求。计算机控制系统及软件验证参见本SOP 5.5与5.6部份。tc l2 G.Control System Validation (CSV)设施与设备的再验证再验证一般程序：当需要进行再验证时，先由验证小组以CCR的形式提出,经相关部门核准,由QA最终核准后