PART-10-利尿药和脱水药

1、第二十四章 利尿药和脱水药 Diuretics and Dehydrant agents第一页，共五十九页。教学目的 1. 掌握呋噻米和氢氯噻嗪的药理作用、临床 应用和不良反响。 2. 熟悉螺内酯和氨苯蝶啶的作用和应用。 3. 熟悉脱水药的作用和应用。 第二页，共五十九页。 第一节 利尿药Diuretics 是一类选择性作用于肾脏，抑制肾脏对水和电解质的再吸引，增加水和电解质的排泄，从而使尿量增多的药物。 第三页，共五十九页。一、利尿药作用的生理学根底 肾脏: 由肾单位组成 肾单位生成的尿液: 肾小球滤过 肾小管和集合管的重吸收 肾小管的分泌：H+，K+，NH3第四页，共五十九页。肾单位 近曲

2、小管髓袢远曲小管集合管皮质髓质第五页，共五十九页。H OH ONaNa近曲小管降 支髓 袢升 支 粗 段NaClNa远曲小管集合管髄质高渗等渗低渗H2OH2OH+H+第六页，共五十九页。一肾小球的滤过除血细胞、蛋白质及与蛋白质结合的成分都可滤过原尿量终尿量第七页，共五十九页。 原尿量的多少取决于肾血流量和 有效滤过压 增加原尿量，终尿量并不能明显 增多“球管平衡WHY?第八页，共五十九页。二肾小管和集合管的重吸收1、近曲小管重吸收原尿中60-65%的Na+H+ - Na + exchangerH2O+CO2 H2CO3 H+HCO3-碳酸酐酶乙酰唑胺（-）第九页，共五十九页。 Na+被转运至上

3、皮细胞 Na+-K+-ATP酶 管腔pH降低，启动Cl-/base- exchanger, 最终净吸收NaCl (sodium chloride) 带水reabsorption (AQP1)第十页，共五十九页。第十一页，共五十九页。第十二页，共五十九页。2、髓袢降支细段 该段上皮细胞对水通透，对Na+和尿素不通透，尿液流经此段至髓袢底部，管腔内渗透压逐渐升高。2、髓袢降支细段第十三页，共五十九页。3、髓袢升支粗段存在Na+-K+-2Cl-同向转运蛋白，Na+泵是同向转运的驱动力。重吸收原尿中的30-35%的Na+，不伴水的重吸收K+形成再循环。Ca2+、Mg2+可从细胞旁道重吸收。高效利尿药的

4、重要作用部位第十四页，共五十九页。髓袢升支粗段：影响肾对尿液的稀释和浓缩Ca2+Mg2+K+高渗H2OH2OH2OH2O肾对尿液的稀释功能: 当尿液流向肾皮质时，管腔内渗透压逐渐由高渗变为低渗，直至形成无溶质的净水。肾对尿液的浓缩功能: 由于NaCl等重吸收到组织间液，形成肾髓质高渗区，低渗尿流经处于高渗髓质中的集合管时，在抗利尿激素的影响下，水被重吸收，使尿液浓缩。髓质第十五页，共五十九页。第十六页，共五十九页。4、远曲小管近端存在Na+-CL-同向转运蛋白，将Na+、CL-同向转运至细胞 内，对水几乎不通透，进一步稀释尿液。Ca2+在甲状旁腺激素调节下，经钙通道至细胞内，再经Na+- Ca

5、2+交换转运到细胞间液。中效利尿药的重要作用部位第十七页，共五十九页。第十八页，共五十九页。5 远曲小管远端和集合管再吸收5% Na+重吸收方式： Na+离子通道 Na+- H+ 交换 Na+- K+ 交换 醛固酮调节第十九页，共五十九页。5、集合管主细胞：K+-Na+交换A型插入细胞： H+-Na+交换受醛固酮的调节：促进H+- Na+交换。促进Na+通道转运蛋白合成， 促进Na+向细胞内转运。激活Na+泵，促进K+-Na+交 换。只有在抗利尿激素ADH存在下，集合管才对水通透通过水通道蛋白。H+Na+ HCO3H2CO3CO2+H2OCO2H+NH3NH4+第二十页，共五十九页。 第二十一

6、页，共五十九页。第二十二页，共五十九页。二、利尿药分类 按效能分三类 按作用部位分四类 按K+的排泄分两类高效能利尿药：呋塞米中效能利尿药：氢氯噻嗪低效能利尿药：螺内酯近曲小管：乙酰唑胺髓袢升支粗段：呋塞米远曲小管近端：氢氯噻嗪远曲小管远端和集合管：螺内酯排K+利尿药：呋塞米、氢氯噻嗪等保K+利尿药：螺内酯、阿米洛利等第二十三页，共五十九页。H OH ONaClH ONaCA近曲小管皮质髓质H OH O降 支髓 袢升 支 粗 段NaNaClClCANaADHH OADHH OH O远曲小管集合管乙酰唑胺依他尼酸呋塞米噻嗪类螺内酯阿米洛利氨苯蝶啶髄质高渗肾小管的重吸收与药 物 作 用 部 位第二

7、十四页，共五十九页。第二十五页，共五十九页。 呋塞米 (速尿) furosemide 【药理作用】 1 . 利尿作用 (1) 利尿特点 作用强且迅速。 尿中排出大量的Cl-、Na+ 、K+ 、Ca2+、Mg2+。尿中H+及K+排出增加，致低血钾及低盐综合征Cl- 的排出大于Na+的排出，易致低氯性碱中毒尿中Mg2+排出增加，产生低镁血症较少发生低钙血症。二 、常用利尿药一襻利尿药 loop diuretics第二十六页，共五十九页。2作用机制抑制 Na + /K + /2Cl- cotransporter Na + 、 K + 、Cl- reabsorption 髓质间液 NaCl 渗透压 集

8、合管重吸收水 尿排 Na + 、K + 、Cl-、水、*Ca 2+ 、*Mg 2+ * K + reabsorption 管腔液电位 Ca 2+ 、Mg 2+ reabsorption 第二十七页，共五十九页。2 扩张血管 1扩张肾血管血管 增加肾血流量2扩张全身V 增加HF病人全身V容量 降低左室充盈压 减轻肺淤血 机制: 促进前列腺素合成 血管扩张 第二十八页，共五十九页。【体内过程】1、吸收：作用快而短暂，口服约30分钟起效，1-2小时达顶峰，作用维持约6-8小时；静脉注射约5-10分钟起效，0.5-1.5小时达顶峰，维持4-6小时。t1/2约1h，肝肾功能不全时可达10h，个体差异大。

9、2、分布：血浆蛋白结合率大。3、消除：通过近曲小管有机酸分泌机制排泄或肾小球滤过。4、依他尼酸：结构特殊，耳毒大，很少过敏；作用与呋塞米相似。5、布美他尼的作用为呋塞米的20-60倍，不良反响轻微。6、呋塞米、布美他尼常用，依他尼酸毒性大少用。第二十九页，共五十九页。【临床应用】 1. 急性肺水肿和脑水肿：扩张全身V,增加HF病人 全身V量，降低左室充盈压，减轻肺淤血 2. 其他严重水肿：因易引起电解质紊乱，用于其它利尿药无效 的顽固性水肿和严重水肿。 3. 急性肾功能衰竭早期：扩张肾血管，增加肾血流 量促进PGs的合成有关) 4. 高血钾症、高血钙症 5. 加速毒物排泄：用于苯巴比妥、水杨酸

10、类、溴化物等急性中 毒的解毒。 6. 其它：高血压危象。第三十页，共五十九页。【 不良反响】1 水电解质紊乱：表现为四低低血容量、低血钾、低血钠、低血氯碱中毒，及时补钾、加服留钾利尿药 耳毒性：耳鸣、听力下降 。 大量静脉注射时易发生,与内耳淋巴电解质成分改变有关。亦与耳蜗毛细胞损害有关,忌与氨基甙类抗生素合用。 第三十一页，共五十九页。3、高尿酸血症:诱发痛风 与尿酸竞争排泄：利尿血容量胞外液浓缩尿酸经近曲小管的再吸收4、胃肠道反响5、过敏反响第三十二页，共五十九页。【 药物相互作用】1 氨基糖苷类 耳毒性 2 第一、二代头孢 肾毒性 3 阿司匹林、华法令 出血4 糖皮质激素 低血钾第三十三

11、页，共五十九页。中效利尿药 噻嗪类 thiazide氯噻嗪氢氯噻嗪氢氟噻嗪苄氟噻嗪环戊噻嗪氢氯噻嗪hydrochlorothiazide 【药理作用】利尿作用： 抑制Na+-Cl-同向转运载体抑制远曲小管 Na+ /Clcotransporter NaCl reabsorption 尿排Na + 、 Cl、水、 *K + 利尿作用特点：温和持久,排钾利尿药。*远曲小管Na+ 集合管 Na+-K+交换第三十四页，共五十九页。 2、降压作用 短期：减少血容量 长期：扩展外周血管 3、抗利尿作用: 机制： 抑制磷酸二酯酶远曲小管和集合管内 cAMP水透性 水吸收 排Na+ 降低血钠浓度血浆渗透压尿崩

12、症患 者口渴感饮水、尿量。第三十五页，共五十九页。【体内过程】口服吸收良好体内不代谢原形经肾小管分泌排泄；少量经胆汁排泄 【临床应用】 1、水肿：轻、中度心源性水肿首选。 2、高血压：根底降压药，可与其他药合用。 3、尿崩症：对肾性尿崩症和加压素无效的中枢性 尿崩症有效。 4、高尿钙症等：管腔内Na + ，促进了间质 侧Na + - Ca 2+交换，增加Ca 2+的吸收。区别于袢利尿剂！第三十六页，共五十九页。【不良反响】1、电解质紊乱：低血钾、低血钠、低血氯2、高尿酸血症及高尿素氮血症3、代谢障碍 高血糖症: 抑制胰岛素释放及对葡萄糖的利用糖尿病人慎用。 高脂血症: 血清甘油三脂及低密度脂蛋

13、白,胆固醇,高密度脂蛋高血脂症者慎用。可能抑制胰岛素分泌或减少组织利用葡萄糖4 、其他：过敏反响；胃肠道反响第三十七页，共五十九页。三弱效利尿药螺内酯spironolactone，安体舒通)【药理作用】 竞争远曲小管及集合管细胞浆内的醛固酮受体，抑制K+-Na+交换，减少Na+吸收和K+分泌，为留钾利尿药。第三十八页，共五十九页。第三十九页，共五十九页。【作用特点】仅在体内醛固酮增多时才能发挥作用作用弱，起效慢，持续久，排钠能力最低 【临床应用】 1、常用于醛固酮增多的顽固性水肿：肝硬化腹 水、肾病综合征，也用于原发性醛固酮增多症。 2、充血性心力衰竭：抑制心肌纤维化 切除肾上腺后药物有效否？

14、第四十页，共五十九页。 【不良反响】 高血钾症，对肾功能不良及高血钾者禁用 胃肠道反响：溃疡患者禁用 中枢神经系统反响 性激素样作用 口渴、皮疹等第四十一页，共五十九页。二药化学结构不同,但作用相似。 为保钾利尿药，其作用并非通过对抗醛固酮，对切除肾上腺的动物仍有效。作用部位在远曲小管末端和集合管,抑制远曲和集合管Na+重吸收； Amiloride 高浓度尚可抑制Na+ -H+交换和Na+ -Ca2+交换。间接抑制K +的分泌。氨苯喋啶 triamterene阿米洛利 amiloride 第四十二页，共五十九页。H+Na+ HCO3H2CO3CO2+H2OCO2H+NH3NH4+第四十三页，共

15、五十九页。乙酰唑胺 acetazolamide (diamox)【作用和机制 】抑制 CA 近曲小管上皮细胞 H + 的产生 H + - Na +交换 Na + 、水reabsorption 。2. 抑制眼睫状体上皮C和CNS细胞中的CA 房水和脑脊液的产生 。四碳酸酐酶抑制药 第四十四页，共五十九页。【临床应用】1. 青光眼(glaucoma) 2. Mountain sickness Brain and lung edema )。3. 碱化尿液：促进尿酸、胱氨酸和弱酸性物质 的排泄4. 纠正代谢性碱中毒5. 其他：癫痫(epilepsy)的辅助治疗、伴低血 钾的周期性麻痹等 第四十五页，共

16、五十九页。1、过敏反响 2、代谢性酸中毒3、尿结石4、失钾5、其他：嗜睡、感觉异常等。【不良反响】第四十六页，共五十九页。药物尿电解质的排泄Na+K+ClHCO3高效利尿药0中效利尿药螺内酯氨苯蝶啶阿米洛利0乙酰唑胺0第四十七页，共五十九页。利尿药的临床应用原那么 1) 心性水肿 轻、中度：噻嗪类+钾盐或留钾利尿药； 重度：高效类+留钾利尿药 2) 肾性水肿 原发性和继发性肾小球疾病：噻嗪类 急性肾衰早期：高效类 急性肾衰少尿期：噻嗪类 严重肾衰无尿期：禁用高效类第四十八页，共五十九页。3) 肝性水肿 先选用螺内酯和氨苯蝶啶，无效时选 用噻嗪类或高效类4) 急性肺水肿 静注高效利尿药。但禁用于

17、急性肺水肿伴 有心源性休克患者5) 脑水肿：与甘露醇合用。第四十九页，共五十九页。第二节 脱水药osmotic diuretics 又称渗透性利尿药，代表药有甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。具备如下特点： 静脉注射后不易通过毛细血管进入组织； 易经肾小管滤过； 不易被肾小管再吸收； 在体内不被代谢。第五十页，共五十九页。 甘露醇mannitol【药理作用】1、脱水作用：静脉注射血浆渗透压,组织水向血浆 转移, 颅内压、眼内压。2、 利尿作用 机制: 提高肾小管液的渗透压尿量 血容量肾血流量滤过不吸收尿量 血容量抗利尿素、醛固酮尿量 扩张肾血管第五十一页，共五十九页。二临床应用 1、脑水肿及青光眼

18、：脑水肿首选药。 2、预防急性肾功能衰竭 维持足够的尿流量 肾小管内有害物质被稀释 改善早期的血流动力学变化第五十二页，共五十九页。【不良反响】 1、注射太快：一过性头痛、头晕、视力模糊。 2、禁用：心功能不全、活动性颅内出血、尿闭者。 3、静脉注射时切勿漏出血管外。第五十三页，共五十九页。山梨醇 是甘露醇的同分异构体。作用相似甘露醇，但较弱。价格廉价故常被选用。高渗葡萄糖 可局部地从血管弥散进入组织中，并易被代谢利用，故作用弱而不持久，与甘露醇合用，用于脑水肿或青光眼。第五十四页，共五十九页。利尿药应用过程中的药物相互作用强效利尿药：与氨基糖苷类；与口服抗凝药；与头孢菌素；禁与全血或酸性液体混合滴注。噻嗪类：与降血糖药。强效及中效利尿药：与强心苷类。用药期间监测体重、体液出入量及血电解质，防止水与电解质紊乱。 第五十五页，共五十九页。 呋塞米静注时速度不宜过快。 肝病患者注意观察神志、监测血钾，避 免肝昏迷的发生。 脱水药注意防止体液丧失过多，出现口 渴、尿少应立即停药。 脱水易引起血栓，注意观察患者意识、 神经反射、肢体活动及瞳孔变化。第五十六页，共五十九页。思考题1、试述各类利尿药的利尿作用部位、各类的代表药及利尿作用机制？2、试述呋塞米