药监系统官方培训 无源植入性医疗器械货架寿命审评要求及常见问题分析-审评二处 贾健雄

1、无源植入性医疗器械货架寿命相关技术要求SFDA医疗器械技术审评中心审评二处 贾健雄P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn货架寿命的定义货架寿命（s hel f l i f e）是指商品能够发挥拟定作用的时间段。（ She l fl i f e i s t he t er m or per i od dur i ng whi ch a commodi t y r emai ns sui t abl e f or t he i nt e nded us e. ）*She l f l

2、 i f e有多种译文。包括储存期限、搁置寿命、保质期、货架期等。这里参考生物医药大辞典和中国知网的译文，译为货架寿命。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn医疗器械货架寿命的重要性 货架寿命是确保医疗器械形成终产品后保持原有功能的重要特性之一，一旦超过医疗器械的货架寿命，就意味着该器械可能不再具有已知的性能参数和预期功能，在使用中存在潜在的风险。 是保证医疗器械产品安全、有效使用的重要技术指标。 目前，欧盟、美国、加拿大、澳大利亚等国家/ 地区的医疗器械监管部门均要求医疗器械

3、在注册时提交产品稳定性/ 货架寿命的研究资料。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn本次课程主要内容无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则介绍F DA对药物洗脱支架稳定性的具体要求技术审评中遇到的常见问题P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn指导原则编写背景 缺乏适用于多种医疗器械产品的货架寿命验证标准及相关指导性文件，无法为审评人员和技术人员提供统一的参考

4、意见。 境内、外各无源植入性医疗器械制造商对产品货架寿命的研究内容和验证方法存在较大差异，验证水平参差不齐。（也可能因未提供全部的研究资料所致）P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn已有的相关技术文件 美国F DA于1991年颁布了“s hel f l i f e of medi cal de vi ce”指导原则。 部分产品的技术指导文件中涵盖特定的货架寿命验证方法。 I SO组织、美国及欧盟管理部门颁布的货架寿命验证过程中所需的标准。如，ASTM F 1980 非医疗器械产

5、品监管部门制定的相关技术文件，如化学药物稳定性研究技术指导原则。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn为了进一步明确对无源植入性医疗器械产品注册申报资料的技术要求，并指导申请人/ 制造商对无源植入性医疗器械货架寿命有关注册申报资料进行准备，我中心在参考国内外相关技术文件的基础上起草并完成了无源植入性医疗器械货架寿命申报资料指导原则。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com

6、. cn指导原则内容介绍 系对无源植入性医疗器械货架寿命的一般性要求，未涉及其他技术要求。 系对申请人/ 制造商和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。 主要适用于无源植入性医疗器械货架寿命的研究及相关注册申报资料的准备。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn指导原则内容介绍 货架寿命影响因素 货架寿命验证过程 货架寿命验证内容 参考标准 注册时应提交的技术文件P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y P

7、r o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn影响医疗器械货架寿命的因素 外部因素 内部因素P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn外部因素（一）1. 储存条件，例如温度、湿度、光照、通风情况、气压、污染等；2. 运输条件，例如运输过程中的震动、冲撞；3. 生产方式，采用不同方式生产的同一医疗器械产品可能具有不同的货架寿命；4. 生产环境，如无菌医疗器械生产场所的洁净度、温度和湿度、微生物及悬浮粒子负荷等；5. 包装，例如在不同尺寸容器中包装的产品

8、可能具有不同的货架寿命；P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn外部因素（二）6. 原辅材料来源改变的影响，如采购单位、采购批号改变；7. 其他影响因素，如生产设备改变的影响及设备所用清洗剂、模具成型后不清洗的脱模剂的影响。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn内部因素（一）1、功能退化：医疗器械中的制造材料和/ 或组件可能随时间的推移而在功能方面发生退化。如高分

9、子材料，其性能和随时间变化引起的固有结构和构象的降解速率有关。降解主要是化学性的，有氧化链断裂、氧化水解、结晶度变化和受环境影响的其他因子的综合效应。2、相互作用：医疗器械中各原材料/ 组件之间可能发生相互作用，影响到医疗器械的整体性能。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn内部因素（二）3、器械与包装的相互作用 ：器械与包装之间的相互作用可能会引起不良影响 。含有保存液的医疗器械更需要关于此类问题。4、放射性衰变：医疗器械中可能含有衰变周期较短的放射性物质，这些物质和其放射性

10、衰变后的副产物对医疗器械中包装材料和其他材料的影响需要进行评价。5、生产工艺：医疗器械的生产工艺可能对其制造材料、组件或终产品的性能产生影响。如，灭菌工艺。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn内部因素（三）6、无菌包装产品中微生物屏障的保持能力。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn影响因素部分小结1、影响医疗器械终产品货架寿命的因素很多。2、制造商应尽可能可

11、将变量因素对器械性能造成的影响降至最低。3、制造商应通过设立书面程序，用于判断某医疗器械产品货架寿命的必要性和确认过程，以避免遗失重要的因素和准备必需的材料。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn影响因素部分小结（二）4、在验证器械货架寿命时，生产者需要提前确定拟观察的器械特性，并确定这些特性的允差。5、医疗器械的“货架寿命”与“使用寿命”不同。器械的使用寿命是指在不能发挥拟定功能之前，器械的实际使用时间，或重复使用次数和时间。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt p

12、df Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn货架寿命的适用性p并不是所有的医疗器械都有货架寿命。p如果随着时间的推移，医疗器械的功能不发生退化，则限定该器械的货架寿命就显得不再重要了，如压舌板、手术工具、非无菌骨科金属器械。p另一方面，如果当医疗器械的功能退化显著影响其安全性和有效性时，即使概率很小，也必需对其货架寿命进行研究，如心脏起搏器，即使发生极小的变化也是不允许的。p对于以无菌状态供应的无源植入性医疗器械，生产企业应指定一个经过验证的确定的货架寿命。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y

13、Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn货架寿命验证过程（一）医疗器械货架寿命的验证贯穿该器械研发的整个过程，生产企业应在医疗器械研发的最初阶段考虑其货架寿命，并在产品的验证和改进过程中不断进行确认。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn货架寿命验证过程（二） 首先，生产企业要为医疗器械设定保证运输、储存和预期功效的货架寿命。 其次，生产企业需对用于生产和包装医疗器械的材料、组件和相关生产工艺，以及涉及到的参考资料进行全面评估。如必要，还

14、需进行实验室验证和调整生产工艺。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn货架寿命验证过程（三） 生产企业根据评估结果设计医疗器械的货架寿命验证方案，并依据方案所获得的验证结果确定该医疗器械的货架寿命。如验证结果不能被生产企业所接受，则需对其进行改进，并于改进后重新进行验证。 最后，生产企业需要制定严格的质量体系文件以确保产品在货架寿命内进行储存、运输和销售。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nep

15、r i nt . com. cn货架寿命验证过程（四）注意：生产企业应认真保存医疗器械货架寿命验证过程中涉及的各种文件和试验数据，以便在申请注册时和对货架寿命进行重新评价时提供详细的支持性资料。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn货架寿命验证内容 验证试验类型 加速稳定性试验 实时稳定性试验 验证试验检测/ 评价项目 进行验证试验的产品 验证试验中采用的统计处理方法P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f

16、 i nepr i nt . com. cn加速稳定性试验原理（一） 加速稳定性试验是指将某一产品放置在外部应力状态下，通过考察应力状态下的材料退化情况，利用已知的加速因子与退化速率关系，推断产品在正常储存条件下的材料退化情况的试验。 利用材料一般具有“温度升高或降低10会导致化学反应速率增加一倍或减半”的特性。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn加速稳定性试验原理（二）根据阿列纽斯反应速率函数建立加速老化简化公式：T T 10( - ) )QAAT = RTAART10AA

17、T：加速老化时间；RT：实时老化时间；Q10：温度升高或降低10的老化系数；T AA：加速老化温度；TRT：正常储存条件下温度。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn加速稳定性试验原理（三）例如：某高分子材料，正常储存条件下温度（TRT）为23，加速老化温度（T AA）为55，老化系数设为2。则：AAF2. 0（5523）102. 03. 29. 19；AAT365天9. 1939. 7天（取整为40天）加速老化40天相当于实际老化12个月。 ASTM F 1980P DF 文

18、件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn加速稳定性试验注意事项 Q10一般设定为2。当生产企业对医疗器械和包装的材料的评估资料不齐备时，Q10可保守设定为1. 8。 加速老化温度一般不应超过60 当医疗器械的原材料/ 组件在高温状态下易发生退化和损坏时，则不应采用加速稳定性试验验证其货架寿命。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn实时稳定性试验 （一） 实时稳定性试验是指将某

19、一产品在预定的储存条件下放置，直至监测到其性能指标不能符合规定要求为止。 实时稳定性试验中，生产企业应根据产品的实际生产、运输和储存情况确定适当的温度、湿度、光照等条件，在设定的时间间隔内对产品进行检测。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn实时稳定性试验（二） 由于中国大部分地区为亚热带气候，推荐验证试验中设定的温度、湿度条件为：252，6 0 %RH1 0 %RH。 实时稳定性试验结果是验证产品货架寿命的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准

20、。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn验证试验检测/ 评价项目（一） 制造商需在试验方案中设定检测项目、检测方法及判定标准。 检测项目一般包括产品自身性能检测和包装系统性能检测两方面。 应设立多个检测时间点（一般不少于3个）对无源植入性医疗器械进行检测。可采用零点时间性能数据作为检测项目的参照指标。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn验证试验检测/ 评价项目

21、 （二） 自身性能检测包括：与医疗器械货架寿命密切相关的物理、化学检测项目；如涉及产品生物相容性可能发生改变，需进行生物学评价。 包装系统性能检测包括：包装完整性、包装强度和微生物屏障性能等检测项目。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn进行验证试验的产品 医疗器械货架寿命验证试验应采用与常规生产相同的终产品进行。 验证的医疗器械应至少包括三个代表性批次的产品，推荐采用连续三批。 生产企业可对试验产品进行设计最差条件下的验证试验以保证试验产品可代表最恶劣的生产情况 。例如: 多

22、次灭菌。 验证的产品可预先经过模拟运输和极端储存条件测试。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn验证试验中采用的统计处理方法每一检测项目的检测样品应具有一定数量，以确保检测结果具有统计学意义，并应在试验报告中提供相关信息。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn参考标准（一）1、I SO11607- 1: 2006 最终灭菌医疗器械的包装第1部分: 材料、无菌屏障

23、系统、和包装系统要求2、I SO 11607- 2: 2006 灭菌医疗器械的包装 第2部分 成形、密封和装配过程的确认要求( GB / T 19633- 2005 i dt I SO 11607: 2003)3、YY/ T 0681. 1- 2009无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南4、YY/ T 0681. 2无菌医疗器械包装试验方法第2部分：软性屏障材料的密封强度P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn参考标准（二）5、YY/ T 0681. 3无菌医疗器

24、械包装试验方法第3部分：无约束包装抗内压破坏6、YY/ T 0681. 4无菌医疗器械包装试验方法第4部分：染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏7、YY/ T 0681. 5无菌医疗器械包装试验方法第5部分：内压法检测粗大泄漏( 气泡法) 8、ASTM D 4169 运输集装箱和系统性能测试9、ASTM F 1608 透气包装材料阻微生物穿透等级试验P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn注册时应提交的技术文件（一）1、与申请注册产品货架寿命相关的基本信息。包括该医疗器械原材料/

25、组件、包装材料、生产工艺、灭菌方法（如涉及）、货架寿命、储存运输条件等；2、生产企业在该医疗器械货架寿命验证过程中对相关影响因素的评估报告；3、实时稳定性试验的试验方案及试验报告，同时提供试验方案中检测项目、检测判定标准、检测时间点及检测样本量的确定依据和相关研究资料；P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn注册时应提交的技术文件（二）4、如适用，可提供加速稳定性试验的试验方案和试验报告，同时提供加速稳定性试验的试验方案中检测项目、检测判定标准、加速老化参数、检测时间点及检测样本

26、量的确定依据和相关研究资料；5、包装工艺验证报告及包装、密封设备的详述；6、生产企业认为应在注册时提交的其他相关支持性资料。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn补充说明生产企业可在申请注册产品的货架寿命技术文件中使用其生产的其他医疗器械产品的货架寿命研究资料及验证资料，但应同时提供二者在原材料、包装材料、生产工艺、灭菌方法（如涉及）等与货架寿命相关的信息对比资料和二者在货架寿命方面具有等同性的论证资料。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y

27、 Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cnF DA对药物洗脱支架产品稳定性的要求 F DA于2008年颁布了冠状动脉药物洗脱支架的非临床研究及临床研究的指导原则草案。 该指导原则中讨论了支持药物洗脱支架（DES）上市申请所需要的数据和临床研究。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cnF DA对药物洗脱支架产品稳定性的要求关于终产品的稳定性研究资料的要求： 应该提供稳定性方案，包括保存条件、时间点、测试参数、分析方法、接受标准。 方案设计至少

28、应该包括极限值（有关支架尺寸和总药物负荷）以及中间尺寸，从而确保将要上市的整个药物洗脱支架尺寸矩阵中的产品性能一致 。 每个供试尺寸的稳定性测试样品应至少来自3个成品批。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cnF DA对药物洗脱支架产品稳定性的要求 测试条件：应该在I CH推荐的室温（25C/ 60 RH或30C/ 65RH）条件下以及加速条件下（40C/ 75 RH）进行稳定性测试。如果在25C/ 60 RH下进行长期测试，并在加速条件下测试的药物洗脱支架结果中发现符合I CH

29、Q1 A（R2）描述的显著变化，那么就应该使用中间条件（30C/ 65 RH）进行其它的测试，并根据显著变化标准进行评估。 测试项目：外观、药物含量、杂质降解产物、体外药物释放、颗粒物质。 每个预先选择的稳定性时间点应该在至少三个成品批中进行测试。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cnF DA对药物洗脱支架产品稳定性的要求 对于提供的每一套稳定性数据，申报者应该明示包装系统、批号和规模、制造日期和地点、制造工艺过程和组成。 应该使用实时、室温数据确定药物洗脱支架的有效期。P D

30、F 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cnF DA对药物洗脱支架产品稳定性的要求 应实施包装完整性试验，以证明该包装有能力保持其中产品的无菌性。包装完整性试验中通常包括整体包装的物理完整性试验和密封完整性试验。 可以使用适用于进行加速老化试验的样品，来实施支架和输送系统功能试验。P DF 文件使用 Fi ne Pr i nt pdf Fact or y Pr o 试用版本创建 www. f i nepr i nt . com. cn技术审评中遇到的常见问题1、仅提交了产品自身稳定性验证报告或包装稳定性验证报告。建议：申请人在准备注册资料时，需要认真审阅技术资料的具体内容，确认是否包括注册需要的全部内容。2、提交的技术