免疫耐受-临床完整课件

1、 /8第十五章免疫耐受免疫耐受的形成免疫耐受机制免疫耐受与临床医学在一定条件下机体免疫系统接触某种抗原刺激后所表现出的特异性免疫无应答或低应答状态，称为免疫耐受ga免疫耐受包括天然免疫耐受和获得性免疫耐受。耐受原指诱导免疫耐受形成的抗原。!同一种抗原物质既可以是耐受原，也可以是免疫原，主要取决于抗原的理化性质、剂量、进入途径、机体遗传背景和生理状态等因素。免疫耐受具有高度特异性，不同于免疫抑制或免疫缺陷所致的非特异性的低反应或无反应状态。第一节免疫耐受的形成在胚胎发育期所形成的免疫耐受，通常长期持续，不易被打破。后天形成的免疫耐受，能持续一段时间，但可能随诱导因素的消失而逐渐消除。一、胚胎期及

2、新生期接触抗原所致的免疫耐受胚胎期嵌合体形成中的耐受在胚胎期人工诱导的免疫耐受二、后天接触抗原所致的免疫耐受（一）抗原因素抗原剂量低带耐受及高带耐受低带耐受：抗原剂量过低，不足以激活细胞。高带抗原剂量过高，低带耐受T细胞产生速度短抗原种类细胞耐受及细胞耐受，而低剂量细胞耐受。耐受：则诱导应答细胞凋亡低带与高带高带耐受快或可能诱导活化。耐受的主要特征参与细胞细胞慢持续时间长任何抗原需高剂量才能诱导细胞耐受通常，在低剂量与高剂量均可诱导耐受。可诱导细胞耐受；高剂量细胞耐受：同时诱导所需抗原剂量较细胞低倍，且发生快，耐受持续时间较长（数月数年）。细胞耐受：需较大剂量抗原，且发生较慢，耐受持续时间较短

3、（数周）。抗原类型及剂型耐受原：小分子、可溶性、单体免疫原：大分子、颗粒性、聚体抗原免疫途径腹腔注射皮下及肌肉注射易产生耐受最难产生耐受静脉注射口服抗原持续存在若无提供的共刺激信号，单纯被自身抗原反复刺激的细胞，易发生活化后凋亡，导致对自身抗原的特异耐受。抗原表位特点以鸡卵溶菌酶（）蛋白免疫鼠，可导致免疫耐受。原因是的端氨基酸构成的表位能诱导活化，而其端氨基酸构成的表位能诱导活化。耐受原表位（二）机体因素年龄及发育阶段：免疫耐受的诱导一般在胚胎期最易，新生期次之，而成年动物最难且产生的耐受也不持久。生理状态：单独应用抗原不易诱导成年个体耐受，与免疫抑制措施联合则可诱导耐受。遗传背景第二节免疫耐

4、受机制免疫耐受按其形成时期的不同，分为中枢耐受和外周耐受。中枢耐受是指在胚胎期或出生后、细胞在中枢免疫器官发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受是指成熟的、细胞，遇内源性或外源性抗原所形成的耐受。一、中枢耐受（一）细胞中枢耐受的建立（二）细胞中枢耐受的建立阴性选择受体编辑克隆无能髓质胸腺上皮细胞二、外周耐受（一）克隆清除自身反应性淋巴细胞在外周遇自身抗原后，若自身抗原高表达，且与具有高亲和力，经提呈后将为细胞活化提供有效的第一信号，如果不能提供足够强度的第二信号，细胞不仅不能被活化，反而会被诱导凋亡。最新资料推荐最新资料推荐 /8 /8同样，若高水平的自身抗原导致R泛交联，同时却缺乏细胞

5、提供的辅助信号，细胞也将发生凋亡。（二）免疫忽视免疫系统对低水平抗原或低亲和力抗原不发生免疫应答的现象称为免疫忽视a如果自身抗原水平或共刺激信号强度发生显著改变，潜伏的自身反应性细胞有可能从免疫忽视状态转变为免疫应答状态。（三）克隆失能在外周，自身反应性、细胞常呈克隆失能状态。其核心是、细胞不能被有效活化。细胞克隆失能的最常见原因可能是由不成熟提呈自身抗原所致。止匕外，细胞长期暴露于可溶性抗原时，也会成为失能的细胞，因为可溶性抗原常以单体形式存在，不能使发生交联。（四）免疫调节细胞的作用接触依赖性抑制作用分泌细胞因子（、等）抑制免疫应答（）最新资料推荐 /8IL-2andthetranscri

6、ptionfactorFoxP3.Inperipheraltissues,regulatoryTcellssuppresstheactivationandeffectorfunctionsofotherself-reactiveandpotentiallypathogeniclymphocytes.35MechanismsofperipheralTcelltolerance.Thesignalsinvolvedinanormalimmuneresponse(A)andthethreemajormechanismsofperipheralTcelltolerance(B)areillustrat

7、ed.36MechanismsofTcellanergy.TcellresponsesareinducedwhenthecellsrecognizeanantigenpresentedbyaprofessionalAPCandactivatingreceptorsontheTcells(suchasCD28)recognizecostimulatorsontheAPCs(suchasB7).IftheTcellrecognizesaselfantigenwithoutcostimulation,theTcellbecomesunresponsivetotheantigenbecauseofab

8、lockinsignalingfromtheTCRcomplexorengagementofinhibitoryreceptors(suchasCTLA-4andPD-1).ThesignalingblockmaybetheresultofrecruitmentofphosphatasestotheTCRcomplexortheactivationofubiquitinligasesthatdegradesignalingproteins.TheTcellremainsviablebutisunabletorespondtotheselfantigen.DC,dendriticcell.37M

9、echanismsofactionofCTLA-4.A,EngagementofCTLA-4onaTcellmaydeliverinhibitorysignalsthatterminatefurtheractivationofthatcell(cell-intrinsicfunctionofCTLA-4).B,CTLA-4onregulatoryorrespondingTcellsbindstoB7moleculesonAPCs（六）免疫豁免部位的抗原在生理条件下不引起免疫应答将同种异体组织移植到机体的某些部位，通常不引起移植排斥反应，移植物能长期存活，这些部位被称为免疫豁免部位r产生免疫豁免效应的原因主要有：生理屏障局部微环境易于诱导免疫偏离，促进型反应，而抑制型反应；通过表达，诱导表达的淋巴细胞发生凋亡；产生为主的抑制性细胞因子，或通过表达抑制细胞应答。第三节免疫耐受与临床医学一、诱导免疫耐受可以从抑制特异性免疫应答及拮抗免疫原两方面入手。大多仍处于实验阶段。口服或静脉注射抗原使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽阻断共刺