四川省药监局 体外诊断试剂评审体会

1、成都军区总医院实验医学中心2013年10月11日 成都评审中心安排的交流内容 体外诊断试剂临床试验需要企业注意的问题 结合临床实际对体外诊断试剂发展提出合理建议和意见还是从诊断试剂使用者的角度，谈一谈参加产品评审的一些感受吧！2一、深感评审中心的不容易担心请来的老师： 人手少 事情多 责任大 挑战大 严谨苛刻 不专业 不敬业太水 重财轻义他们肩负的是一种使命，为国家把好关，为人民守好门！3二、深感企业的不容易 对于企业自身 临床试验基地4三、有些感受可以和企业交流1. 相关法律法规及文件 体外诊断试剂注册管理办法（试行） 体外诊断试剂说明书编写指导原则 体外诊断试剂临床研究技术指导原则 体外诊

2、断试剂生产实施细则（试行） 体外诊断试剂质量管理体系考核实施规定（试行） 体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定 标准（试行）52.文本要素齐全、规范 缺页。文本目录上有，正文中无要素不齐 装订反了，漏页了，散架了不仔细，不严谨 病句，行文不通畅，错别字，标点乱打用人不当 文学修饰、夸张处理科学文献资料不能如此 定量单位问题 规格问题：g，kg，桶，盒，匙，半瓶不犯低级错误！63.关于性能评价实验 也称方法学评价试验73.关于性能评价实验 灵敏度 特异性 精密度（离散度） 最低检出限 测量范围 线性范围 干扰实验 回收率满足临床诊疗活动的需要83.关于性能评价实验 注册文本中还需提供性能评价

3、的原始测定数据94.关于临床试验 临床试验机构的选择文件要求：二类 诊断试剂 至少2家以上省级卫生医疗机构三类 诊断试剂 至少3家以上省级卫生医疗机构建议：（1） 一定是三甲医院（2）尽量是ISO15189认可或CAP认证的实验科室（3）考虑其在行业内的辐射和示范带头作用104.关于临床试验 考察临床试验机构的合作团队 管理负责人 检验技术人员:实验室做该项目的人员必须有资质 职 称：高级职称、中级职称、初级职称 上岗证：HIV检查、PCR、大型生化分析仪 统计学专业人员113.关于临床试验 考察实验室所采用的检测系统申报产品的检测系统检测系统对照检测系统 试剂、标准品、仪器等是否经注册批准

4、分析性能指标是否满足临床需要:准确度、精密度、线性范围、参考区间、测量范围 检测方法是否一致或接近：酶免、发光免疫 检测水平是否一致：定性测定、定量测定、半定性测定123.关于临床试验 该项目参加卫生部室间质评连续两年满意 有能力提供临床试验所需要类型和数量的标本 由能力提供临床评价所需的各类信息：如标本性别、年龄、诊断等133.关于临床试验 临床试验标本的选择（标本的准入条件） 标本来源：患者筛选，对照组筛选 金标准确定为有某种疾病的患者 金标准确定无该病并且健康的人群 金标准确定无该病的其他疾病患者143.关于临床试验症状典型与症状不典型组病程处于早、中、晚期不同时期的分组病例组：对照组：

5、不同年龄分组健康组易于观察疾病相混淆的其他疾病组金标准：目前公认的最可靠、最准确、最好的诊断方法，如卫生部、中华医学会颁布的各种疾病诊断标准、CAP诊断标准、欧洲诊断标准153.关于临床试验 临床试验标本的选择（标本的准入条件） 标本的患者信息：性别、年龄、诊断？ 合格标本：溶血标本、脂血标本、浑浊标本？ 标本的类型：血清？血浆？163.关于临床试验 临床试验标本的选择 标本采集要求：时间？患者特殊准备？ 标本待检时间要求：离体后到检查前不影响结果的时间长度要求 标本的储存条件：随意室内放置，室温恒温放置，温度要求，冻存标本可否？冻存温度和时间要求？冻存时是否需要添加保护剂173.关于临床试验

6、 临床试验标本的选择血清和血浆是有差别的，选两者最好，但是必须试验！尽量用新鲜标本，血液尽量要求清晨采集！试验系统与对照系统使用的标本一定要一致！183.关于临床试验 临床试验标本量的确定一般要求：一类产品 可不做临床试验文件要求二类产品 至少200例三类产品 至少1000例特殊要求：血源筛查 至少10000例PCR和用于病原体检查 至少500例与麻醉、精神、医用毒性药品相关 至少500例放射型核素标记类 至少500例新诊断试剂 至少1000例193.关于临床试验科学的提法：标本量应符合统计学要求 根据注册申报产品实际的方法学误差来确定受试样本数量！ 方法学误差越大，样本数量就越多；相反，则越

7、少 详细计算方法参见医学统计学相关章节203.关于临床试验 标本中所含待测物的浓度要求 定量测定的产品： 标本中待测物浓度应覆盖分析系统检测范围，并应包括医学决定水平，且分布均匀 尽可能使50%标本的测定值处于参考值以外，但在测量范围以内 定性测定的产品： 应包含阳性、阴性和接近临界值的标本 阳性、阴性和接近临界值的标本尽可能均匀分布213.关于临床试验 检测前准备 临床实验负责人一定要熟悉评价方案 指定2套人马分别完成申报产品系统和对照系统的检测 检测人员一定要熟知申报产品的检测系统和对照检测系统所采取的实验方法、注意事项 一定要做预实验 两套系统均有室内质控程序确保结果的可靠性223.关于

8、临床试验 试验过程：盲法试验 先用对照系统检测，对2套人马检测同样标本获得的结果进行比对，直到他们之间不存在显著性差别为止 正式试验时 ，先做对照系统检测，结果交与临床试验负责人，由临床试验负责人按照统计学要求选择标本 再用申报产品的检测系统对上述二次选择出来的标本进行测定 注意检测周期不宜过长 每天试验必须保证同一样本在两套系统上、在规定时间内完成测定233.关于临床试验 试验过程：注意观察离群值 一般离群值的数量不能太多，控制在2%内 离群值3%以上应寻找原因，并予以解决，如标本问题，更换即可；如果找不到原因，说明系统有问题，需要停止试验243.关于临床试验 数据处理：统计学专业人员的参与

9、！ 作散布图 目测线性，非线性段可以剔除，但是线性段太短，评价无意义 计算线性段的相关系数，要求r大于0.975，否则还需要扩大标本量继续做验证试验 建立回归方程，计算平均偏倚、标准差、医学决定水平253.关于临床试验 数据处理：统计学专业人员的参与 统计学差异性比较定量试验：计量资料，采用配对t检验，差异无显著性，接受；否则，分析原因，排除后重新试验定性试验：计数资料，Kappa检验263.关于临床试验 临床应用评价（临床价值评价）四大指标诊断灵敏度（%）诊断特异性（%）阳性符合率（%）阴性符合率（%）27注 意 两套系统分别与临床诊断比较，以临床诊断为金标准，分别计算其各自临床应用评价指标

10、 将两组临床应用指标进行统计学比较，得出两个产品是否等效或各有千秋或谁更优劣的评价28诊断灵敏度（%）诊断特异性（%）阳性符合率（%）阴性符合率（%）这只能反映两种试剂检测结果的一致性！293.关于临床试验 注册文本中应有临床试验的原始检测数据 标本的背景资料 合作单位资质：卫生部质控证书、认可证书、职称证、上岗证 临床试验的收费问题！304.关于试剂盒生产 原材料 溯源 应提供性能验证资料，包括验证方法和验证结果314.关于试剂盒 校准品：用于仪器光路等校准时使用，要求高，出自参考实验室，一般基质为水性 标准品：即定标液，是针对特定试剂盒使用前对仪器性能验证时使用的。基质有水性的，也有血清的

11、，应尽量提供血清性的 质控品：必须使用血清性的，尽量使用第三方质控品325.关于设备的注册申请 设备和试剂是不可分割的，新设备注册文本应该有试剂使用情况的评价信息 一样要设计比对试验，分两步进行比对设备比对试验：选择市面上与产品设备原理一致的代表性设备，用市面上公认的同一代表性试剂，对同样的一批标本进行测定，比较检测结果之间的一致性，反映产品设备的检测效能是否与该代表性设备一致335.关于设备的注册申请试剂比对试验： 使用产品设备，同时用产品设备的配套试剂和市售公认的代表性试剂，对同样一批标本进行测定，比较二者检测结果的一致性，反映产品配套试剂与市售公认的代表性试剂是否具有同样的检出效能 然后

12、，用配套试剂与多家市面主流试剂比较，提供该产品设备可使用的其他市售试剂的名单34四、有些建议供企业参考3536大医院几乎清一色外国货！ 设备确实先进：外形漂亮,操作方便，结果稳定，数据离散度小，自动化程度高 试剂确实好：质量好、稳定、人性化考虑 耗材涉及合理、质地好、好用 无赖之举，不得已为之 盼望国产仪器、试剂 盼望在座崛起37有人告诉我： 国家即将出台指导意见，要求不同级别医院的实验室必须达到一定比例的国产率 检查费不因使用的设备不同价格各异 检验收费不因方法学不同而存在差别38仪器研发 小型便携式设备POCT设备（床旁、军事） 全自动化学发光分析设备 全自动酶免分析设备 全自动细菌学标本前处理设备 荧光定量PCR仪39试剂研发 临检类 生化类 免疫类 微生物类 细胞学