再生障碍性贫血

1、再生障碍性贫血(aplastic anemia, AA ,再障)定义：是一种骨髓造血功能衰竭症，主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少和贫血、 出血、感染征候群。发病情况：我国年发病率为7.4/10万人口，较欧美国家及日本的年发病率低。各年龄组均可发病，以青壮年居多，男性大于女性。老年人发病有增多的趋势。疾病分型：? 根据病因：将再障分为先天性 (遗传性)和后天性(获得性)。获得性再障根据是否有明 确诱因分为继发性和原发性，原发性再障即无明确诱因者。? 根据病情急缓，重型再障-I 型(severe aplastic anemia, SAA-I );重型再障-11型(severe aplast

2、ic anemia, SAA- n);轻型再障。发病原因：? 1、病因：原发性占大多数，无明显原因可查。? 2、继发性? (1)药物及化学物质：是最常见的发病因素。已知具有高度危险性的药物有抗 癌药，氯霉素，合霉素，磺胺药，保泰松，苯巴比妥，阿司匹林，抗癫痫药， 口引味美辛，甲疏咪吵，卡比马哇，异烟肿等。其中以氯霉素最多见。但是近年 来氯霉素应用减少，它在再障发病中的意义已不突出。氯霉素是否发病与剂量和疗程无关，而与个体和敏感性有关，后者较为严重，此种情况还见于应用磺 胺类药及接触杀虫剂。化学物质以苯及其衍生物最为常见，如油漆，塑料，染 料及杀虫剂等。除杀虫剂外，这类化学物品的致病作用与剂量有

3、关，只要接受 了足够剂量，任何人都有发病的危险。长欺与苯及其衍生物接触者，比一次性 大剂量接触的危险性更大。?(2)物理因素：各种电离辐射，影响 DNA的合成，其生物效应是抑制或延缓细胞增殖，无论全身照射或局部照射均可损伤造血干细胞及微环境而导致 骨髓衰竭 ，长期接触小剂量外部照射，如放射科医师或体内留置镭或牡的患 者可发生慢性再障。? (3)生物因素：风疹病毒、流感病毒、肝炎病毒及各种严重感染。其中病毒性 肝炎与再障的关系较为明确，主要与丙型肝炎有关，其次是乙型肝炎，临床上 又称为病毒性肝炎相关性再障，预后较差。?(4)遗传因素 ：系常染色体隐性遗传性疾病，有家族性。贫血多发现在510岁，多

4、数病例伴有先天性畸形，特别是骨骼系统，如拇指短小或缺如、多 指、挠骨缩短、体格矮小、小头、眼裂小、斜视、耳聋、肾畸形及心血管畸形 等，皮肤色素沉着也很常见。本病染色体异常发生率高，DNA修复机制有缺陷，因此恶性肿瘤，特别是白血病的发生率显著增高。10 %患儿双亲有近亲婚配史。临床资料显示，具有某些HLA- n型抗原的再障病人对免疫抑制剂治疗的反应较好。?(5)阵发性睡眠性血红蛋白尿( PNH )?PNH和再障关系相当密切，20%30%PNH可伴有再障，15%再障可发生显性 PNH ,两者都是造血干细胞的疾病。明确地从再障转为PNH ,而再障表现已不明显；或明确地从 PNH转为再障， 而PNH表

5、现已不明显；或PNH伴再障及再障伴 PNH红细胞，都可称谓再障-PNH综合征。? （6）其他因素：长期未经治疗的贫血、慢性肾衰竭、系统性红斑狼疮等 疾病。? 小知识：阵发性睡眠性血红蛋白尿系获得性的红细胞膜缺陷引起的慢性血管内 溶血，常睡眠时加重， 可伴发作性血红蛋白尿和全血细胞减少症。本病虽少见，但近年发病有增多趋势。我国北方多于南方，半数以上发生在 2040岁青壮年，个别10岁以下及70岁以上。男性多于女性。 我国患者的临床表现与欧美例有 所不同，起病多隐袭缓慢，以贫血、出血为首发症状较多，以血红蛋白尿起病 者较少。发病机制：? 造血干细胞减少或缺陷（种子学说）造血微环境缺陷（土壤学说）?

6、 免疫因素（免疫学说）? 遗传倾向? 造血干细胞减少或有缺陷大量实验研究证实造血干细胞缺乏或有缺陷是再障的主要发病机理。至少有一半以上的再障系造血干细胞缺乏所致。同基因骨髓移植成功，正常造血功能很快 恢复，都说明再障发病机理主要是造血干细胞缺乏或有缺陷。? 造血微环境 的概念包括造血组织中支持造血的结构成分，也包括造血的调节因素。造血细胞是在基质细胞形成的网状支架中增殖和分化。?免疫因素继发于系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎的再障，血清中存在有对造血 干细胞的自身抗体。部分原发性再P患者的T淋巴细胞可抑制正常造血组细胞的生长，去除T淋巴细胞可使粒系和红系集落生长恢复正常。部分患者骨髓移植虽未成功

7、，由于应用了大量免疫抑制剂，自身造血功能却 获得恢复。凡此都说明部分再障的发病机理存在有抑制性T淋巴细胞的作用。? 急性型再障? 起病急，进展迅速，常以出血和感染发热为首起及主要表现。病初贫血常不明显，但随着病程发展，呈进行性进展。几乎均有出血倾向，60%以上有内脏出血，主要表现为消化道出血、血尿、眼底出血（常伴有视力障碍）和颅内出血。皮肤、粘膜出血广泛而严重，且不易控制。 病程中几乎均有发热，系感染所致，常在口咽部和肛门周围发生坏死性溃疡，从而导致败血症。肺炎也很常见。感 染和出血互为因果， 使病情日益恶化， 如仅采用一般性治疗多数在一年内死亡。? 慢性型再障? 起病缓慢，以贫血为首起和主要

8、表现；出血多限于皮肤粘膜，且不严重；可并 发感染，但常以呼吸道为主，容易控制。若治疗得当，坚持不懈，不少患者可 获得长期缓解以至痊愈，但也有部分病人迁延多年不愈，甚至病程长达数十年，少数到后期出现急性再障的临床表现，称为慢性再障急变型。急性再障慢性再障起病急缓出血严重，内脏多见轻，皮肤粘膜多见感染严重，常发生内脏感染、败血症轻，以上呼吸道为主血象（X 109/L ）中性粒细胞计数v0.5血小板计数v20网织红细胞计数v15中性粒细胞计数0.5血小板方t数 20网织红细胞计数15骨髓象多部位增生极度减低增生减低或活跃，常有增生灶预后不良，多于 612月内死亡较好，少数死亡临床表现：.食近：有苍白

9、、乏力、头昏、心悸和气短等症状。急重型者多呈进 行性加重，而轻型者呈慢性过程。.感染：以呼吸道感染最常见，其次有消化道、泌尿生殖道及皮肤粘 膜感染等。感染菌种以革兰氏阴性杆菌、葡萄球菌和真菌为主，常合并败 血症。急重型者多有发热，体温在 39oC以上，个别患者自发病到死亡均处 于难以控制的高热之中。轻型者高热比重型少见，感染相对易控制，很少 持续1周以上。.也迎：急重型者均有程度不同的皮肤粘膜及内脏出血。皮肤表现为 出血点或大片瘀斑，口腔粘膜有血泡，有鼻触、龈血、眼结膜出血等。深 部脏器可见 呕显、咯血、便血、尿血.女性有阴道出血，其次为眼底出血 和颅内出血，后者常危及患者生命。轻型者出血倾向

10、较轻，以皮肤粘膜出 血为主，内脏出血少见。辅助检查：1全血细胞计数、网织红细胞计数、血涂片再障全血细胞计数表现为两系或三系血细胞减少，成熟淋巴细胞比例 正常或相对增多。血红蛋白水平、中性粒细胞绝对值及血小板计数成比例 的降低，但在再障早期可表现为一系减少，常常是血小板减少。贫血常伴网织红细胞减少，多数再障是正细胞正色素性贫血，少部分 可见到大红细胞以及红细胞不均一性。中性粒细胞无病态造血，胞浆可见 中毒颗粒。血小板数量减少，但涂片中无异常血小板。胎儿血红蛋白水平测定对于判断成人再障者是否为遗传性也有重要意 义。2骨髓检查骨髓穿刺及骨髓活检是必需的检查。多部位（不同平面）骨髓增生减低，可见较多脂

11、肪滴，粒、红系及巨 核细胞减少，淋巴细胞及网状细胞、浆细胞比例增高，多数骨髓小粒空虚。 红系可见病态造血，不能以此诊断为 MDS骨髓活检至少取 2cm标本，显示造血组织减少。骨髓活检可以评估细 胞比例、残存造血组织情况，及是否存在骨髓浸润、骨髓纤维化等至关重 要。多数再障表现为全切片增生减低，少数可见局灶性增生灶。再障患者 的骨髓活检中网硬蛋白不增加亦无异常细胞。诊断和鉴别诊断：诊断（1）全血细胞减少，网织红细胞 0.01 ,淋巴细胞比例增高。血象满 足至少下列 2项：（1）血红蛋白100g/l （2）血小板50X 10A9/L （ 3）中 性粒细胞1.5X10A9/L。（ 2） 一般无肝脾月

12、中大。（3）骨髓多部位增生减 低（ 正常的50%）或重度减低（ 正常的25%）,造血细胞减少，非造血细胞比 例增高，骨髓小粒空虚，骨髓活检示造血组织减少。（4）除外引起全血细胞减少的其它疾病，如急性造血功能停滞、骨髓增生异常综合症、范科尼 贫血、PNH Evans综合征、免疫相关性全血细胞减少、骨髓纤维化、毛细 胞白血病、低增生性白血病、间变性T细胞淋巴瘤等。鉴别诊断（1）血清维生素 B12、叶酸水平及铁含量测定严重的铁缺乏、维生素 B12和叶酸不足，亦可引起全血细胞减少。若 存在铁、维生素 B12和叶酸缺乏，须纠正之后在评价造血功能。（2）自身抗体筛选B细胞功能亢进的疾病， 如系统性红斑狼疮

13、、 免疫相关性血细胞减少症， 可以产生抗造血的自身抗体，引发造血功能衰竭。系统性红斑狼疮还可引 起骨髓纤维化、疑为系统性红斑狼疮等结缔组织病应检查抗核抗体及抗DNA抗体等。免疫相关性血细胞减少症应检测骨髓细胞膜上自身抗体。（3）溶血性疾病最主要的是阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH ,典型PNH有血红蛋白尿发作，易鉴别。不典型者无血红蛋白尿发作，全血细胞减少，骨髓可增 生减低，易误诊为再障。但该病主要特点是：动态随访，终能发现PNH造血克隆。流式细胞术检测 CD55 CD59是诊断PNH的敏感方法。部分再障患 者会出现少量 PNH克隆，可以保持不变、减少、消失或是增加。这是 PNH 患者的早期表

14、现，还是提示该再障患者易转化为AA-PNH综合征，尚不清楚。但若这些患者有实验室或临床证据表明存在溶血，应诊断为PNH尿含铁血黄素试验阳性提示存在长期血管内溶血，有利于PNH的诊断。网织红细胞计数、间接胆红素水平、转氨酶和乳酸脱氢酶定量对于评价PNH的溶血有一定作用。Evans综合征和免疫相关性全血细胞减少症。前者可测及外周成熟血细胞自身抗体，后者可测及骨髓未成熟血细胞自身抗体。这两类血细胞减少 患者Th2细胞比例增高、CD5+勺B淋巴细胞比例增高、 血清IL-4水平增高， 对肾上腺皮质激素和/或大剂量静脉丙种球蛋白治疗反应好。(4)骨髓增生异常综合征(MDSMDS尤其低增生性者，亦有全血细胞

15、减少，网织红细胞有时不高甚至 降低，骨髓低增生，易与再障混淆，但MDSt以下特点：粒细胞和巨核细胞病态造血，血片或骨髓涂片中出现异常核分裂象。MDS可伴骨髓纤维化，骨髓活检示网硬蛋白增加，而再障不会伴骨髓纤维化。骨髓活检中灶性的 髓系未成熟前体细胞异常定位非MDSf特有，因再障患者骨髓的再生灶时也可以出现不成熟粒细胞。红系病态造血再障中亦可见，不做为与MDS名别的依据。骨髓细胞遗传学检查对于再障与MDS1别很重要，若因骨髓增生低下，细胞数少，难以获得足够的中期分裂象细胞，可以采用 FISH。目前推荐的 FISH 套餐是 5q31、CEP7 7q31、CEP8 20q、CEPYffi p53。值

16、得注意的是， 最近认为有少部分所谓“非典型再障”在诊断时出现了细胞遗传学异常， 那么这是真正的再障还是 MDS有待探讨。但是 2008年WHO勺MDS断分 型标准中认为，单有-Y, +8或20q-者的难治性血细胞减少者，若无明确病 态造血，不能依遗传学异常而诊断为MDS对此的解释是，这些患者常常对免疫抑制治疗有较好效果，那么这些患者是不是诊断为再障更合适。在儿童再障中出现遗传学异常，尤其是+7常提示为MDS在疾病的过程中可能会出现异常细胞遗传学克隆。(5)低增生性白血病特别是白细胞减少的白血病和低增生性白血病，早期肝、脾、淋巴结 不月中大，外周全血细胞减少，易与再障混淆。仔细观察血象及多部位骨

17、髓， 可发现原始粒、单、或原(幼)淋巴细胞明显增多。部分急性早幼粒细胞 白血病、伴t(8;21)易位的急性粒细胞白血病 M2可有全血细胞减少，骨髓 分类多可鉴别之。(6)毛细胞白血病会出现全血细胞减少伴单核细胞减少，骨髓常干抽。骨髓活检可见到 毛细胞呈“煎蛋”样浸润骨髓间质、网硬蛋白增加。免疫表型显示CD20+,CD11c+, CD25+, FMC7+ CD103+, CD5-, CD10-和 CD23-月中瘤细胞。脾月中大 常见，毛细胞白血病者经切脾和干扰素治疗能有很好效果。(7)转移性月中瘤月中瘤骨转移可以导致全血细胞减少和骨髓增生减低，但骨髓涂片和活 检中能见到转移的月中瘤细胞，有时血片

18、可以见到不成熟造血细胞。骨髓淋 巴细胞免疫表型、基因重排可以用于再障增多的淋巴细胞与淋巴瘤骨浸润 的鉴别。月中瘤骨转移者骨髓活检常伴骨髓纤维化。详细病史和体格检查能 提供月中瘤的一些迹象，并指导相关的月中瘤检查，利于寻找原发病灶和指导 治疗。(8)骨髓纤维化常出现全血细胞减少和骨髓增生减低，骨髓常干抽。骨髓活检见到网 硬蛋白增加和纤维细胞。骨髓纤维化因出现髓外造血，血涂片可以见到不 成熟造血细胞，伴脾月中大，常为巨脾。无脾肿大的骨髓纤维化继发于恶性 月中瘤可能性大。(9)急性造血功能停滞常在溶血性贫血、接触某些危险因素或感染发热的患者中发生，全血 细胞尤其是红细胞骤然下降，网织红细胞可降至零，

19、 骨髓三系减少，与SAA-I型相似。但骨髓涂片尾部可见巨大原始红细胞，在充足支持治疗下呈自限 性，约经1月可自然恢复。(10)低增生性急性淋巴细胞白血病占儿童急淋的1%-2%通常在儿童骨髓衰竭后的 3-9个月出现急淋，中 性粒细胞减少较血小板减少更严重。有报道儿童重型再障者转化为急淋， 这些患者的骨髓衰竭是再障，还是急淋的白血病前期，有待讨论。完善形 态学、细胞遗传学和白血病免疫表型有助于确定诊断。(11)先天性再障范科尼贫血(FA)常称为先天性冉障，是一种遗传性干细胞质异常性 疾病。表现为一系/两系或全血细胞减少、可伴发育异常(皮肤色素沉着、 骨骼畸形、器官发育不全等)、高风险发展为MDS

20、AL及其它各类月中瘤性疾病；实验室检查可发现“范科尼基因”、细胞染色体受丝裂酶素C或DBA试剂作用后极易断裂。因为较大年龄的范科尼贫血病例报道，其筛查的上 限年龄尚难确定。先天性角化不良可以通过典型临床特征和基因突变加以 鉴别。(12)感染肝炎后再障多发生在肝炎后2-3月的恢复期，且已知的肝炎病原学检查多为阴性。病毒感染，如EBV CMW艮少引起造血功能衰竭，但慢性活动性EBV感染致淋巴细胞增殖性疾病者，会发生造血功能衰竭。微小病毒B19可导致红细胞造血障碍但不会引发再障。分支杆菌，尤其是非典型分支杆菌感染会出现全血细胞减少和骨髓增 生低下。骨髓检查还可发现肉芽月中、纤维化、骨髓坏死等。嗜酸性

21、坏死常 见于非典型结核杆菌感染，结核分枝杆菌感染少有嗜酸性坏死和肉芽月中。 疑为结核者，应送骨髓液行分支杆菌培养。上文提及的急性造血功能停滞亦常常是呼吸道病毒或细菌感染所诱 发。(13)严重营养不良神经性厌食或是长时间饥饿可能与全血细胞减少有关。由于脂肪细胞和造血细胞减少骨髓涂片显示细胞少并且形成胶状，基质HE染色显示为淡粉色。在再障中可见不同程度的脂肪变性，尤其是早期演变阶段。再障的疾病治疗?包括病因治疗、支持疗法和促进骨髓造血功能恢复的各种措施。?慢性型一般以雄激素为主， 辅以其他综合治疗，经过长期不懈的努力， 才能取得满意疗效， 不少病例血红蛋白恢复正常，但血小板长期处于较低水平，临床无

22、出血表现，可恢复轻工作。?急性型预后差，上述治疗常无效， 诊断一旦确立宜及早选用骨髓移植 或抗淋巴细胞球蛋白等治疗? 1.支持疗法? (1)加强保护措施：预防感染；避免诱发或加重出血；去除一切可能引起骨髓损伤或抑制的因素，如避免再次接触放射性物质、苯及其衍生物，停用或禁用一切对骨髓有抑制作用的药物。?积极做好个人卫生和护理工作。对粒细胞缺乏者宜保护性隔离，(2)对症治疗? A 、控制感染：对于感染性高热的病人，应反复多次进行病人血液、分泌物和排泄物的细菌培养及药物敏感试验，并根据结果选择敏感的抗生素。对于重症病人，为控制病情，防止感染扩散，多主张 早期、足量、联合用药。长期应用广谱抗生素易继发

23、二重感染或导致 肠道菌群失调，若发生真菌感染还需同时进行抗真菌治疗。必要时可输注白细胞混悬液。? B、控制出血：应用一般止血药，对于出血严重、内脏出血或有内脏 出血倾向者，可输注同型浓缩。血小板、新鲜冷冻血浆，效果不佳者 可改输HLA配型相配的血小板。? C、纠正贫血?针对不同发病机制的治疗? 1促进骨髓造血： 雄激素为治疗慢性再障首选药物。? 2免疫抑制剂：抗淋巴球蛋白(ALG)或抗胸腺细胞球蛋白(ATG)疗效要 1个月以后，有的要 3个月以后才开始出现。严重型再障的有效率可 达40%70%,有效者50%可获长期生存。?不良反应有发热、寒颤、皮疹等过敏反应，以及中性粒细胞和血小板减少引起感染

24、和出血，滴注静脉可发生静脉炎，血清病在治疗后710天出现。? 3造血干细胞移植：包括骨髓移植、脐带血输注及胎肝细胞输注等? 骨髓移植 是治疗干细胞缺陷引起再障的最佳方法，且能达到根治的目的。一旦确诊严重型或极严重型再障，年龄20岁，有HLA配型相符供者，在有条件的医院应首选异基因骨髓移植，移植后长期无病存活率可达60%80%,但移植需尽早进行亲：下面也是治疗，你看哪个好选择哪个吧开始-冉障罕有自愈者，一旦确诊，应明确疾病严重程度，在专业中心进行恰当的处理措施，对疾病治疗开展得越早越好。新诊断的再障患者，若是重型再障，标准疗法是有HLA相合的同胞供体行同种异体骨髓移植，或联合抗人胸腺细胞免疫球蛋

25、白( ATG和环抱菌 素(cyclosporin A, CsA)的免疫抑制治疗( immunosuppressive therapy, 1ST) o近年来，重型冉障行HLA相合无关供者移植取得长足进展，可以用于ATG和CsA治疗无效的年轻重型再障患者。骨髓移植或IST前必须控制出血及感染，在感染或未控制出血情况下 行骨髓移植或IST风险很大。感染是再障常见的死因，由于再障患者中性 粒细胞缺乏短期之内难以恢复，在有活动性感染，如肺部感染时，行骨髓 移植或IST可以为患者提供的造血干 /祖细胞，或纠正异常免疫，从而为再 障患者赢得恢复造血可能的机会。延迟移植会加重肺部感染。(1) 免疫抑制治疗(i

26、mmunosuppressive therapy, IST )重症再障应在能够提供必要的安全保障，有ATG使用经验的医护人员，包括能够认识和处理 ATG的不良反应。泼尼松龙不应用于再障患者的治疗。糖皮质激素治疗效果差，且易诱 发细菌、真菌感染。再障患者常有血小板严重减少，糖皮质激素会诱发或 加重消化道出血。大量、长期使用糖皮质激素会引起股骨头坏死。重型再障 ATG联合CsA的IST有效率在 60%-80% 5年生存率大约 75%-85%重型再障,患者单用 ATG CsA的无病生存及有效率明显低于ATG联合CsA轻型再障患者 ATG和CsA联合治疗生存率及有效率明显高于单用 CsA者。ATG联合

27、CsA多在3-4个月后才起效。CsA长期维持和缓慢减量复发率可降至10碗右。有报道再障患者1ST后可能出现迟发性克隆性疾病，包括PNH MDS AML实体月中瘤。ATG联合CsA的1ST治疗适用于：（1）输血依赖的轻型再障患者；（2）非输血依赖的轻型再障患者，粒缺有感染风险；（3）重型再障。非输血依赖且血细胞计数在安全范围内的轻型冉障再障患者，可以选 择CsA治疗。1ST使用方法ATG是强效免疫抑制剂，有抗血小板活性，再障患者应用ATG需要密切监测，积极预防和治疗发热和感染，保证足够的血小板计数，一般在 20 X 109/L 以上。目前国内市场用于再障治疗的ATG主要有：猪 ATG剂量在20-

28、30mg/kg/d ;兔 ATG （即复宁，健赞）,剂量在 2.5-3.5mg/kg/d。ATG需应用5天，每天通过静脉输注12-18个小时。兔 ATG先将2.5mg或猪ATG 25mg加到100ml生理盐水中静脉滴注 1小时行静脉试验，观察 是否有严重全身反应或是过敏反应，发生者则ATG不能输注。猪 ATG常备有皮试用药，但多呈阳性。每天用ATG之前30分钟先静滴糖皮质激素和口服抗组胺药物。每日糖 皮质激素应用总量以泼尼松1mg/kg/d换算为甲泼尼松龙、地塞米松或氢化考的松，经另一静脉通道与ATG同步输注。急性副作用包括超敏反应、发热、僵直、皮疹、高血压或低血压及液体潴留。患者床旁应备气管

29、切开包、 肾上腺素。用药期间尽量维持血小板计数在20X 10A9/L,输ATG之前应该保证血小板足够数量，不能在输注ATG的同时输注血小板。血清病一般出现在 ATG治疗后的第7到14天。因此糖皮质激素足量用 至15天，随后减量，2周后减完。出现血清病者，症状包括关节痛、肌痛、 皮疹、轻度蛋白尿和血小板减少，则静脉应用激素冲击治疗，每日总量以 泼尼松1mg/kg/d换算为氢化可的松或甲泼尼松龙给予，根据患者情况调整 激素用量和疗程。CsA 口服3-5mg/kg/d ,可以与ATG联合治疗，一同开始，或在停用糖 皮质激素后，即 ATG后4周使用。CsA一般目标血药浓度（谷浓度）是成人 150-25

30、0 pg/l、儿童100-150仙g/l。CsA治疗再障的具体血药浓度并不明 确，治疗浓度窗比较大，需要个体化调整浓度，兼顾疗效和药物不良反应。 儿童再障研究发现高浓度的CsA不能相应提高疗效，反而增加了药物毒性。CsA减量过快会增加复发风险，一般推荐疗效达平台期后持续服药至少12个月，随后缓慢减药，每月减量不超过 10%服用CsA期间应定期检测血压、 肝肾功能。第一次ATG治疗无效或是复发患者推荐第二次使用ATG治疗。两次问隔不能少于3个月，最好6个月，因为多数患者 3-6个月左右才显示疗效。前次治疗疗效佳者，再次治疗多数依然敏感，但疗效不良者再次治疗起效 可能不大。第二个疗程 ATG 一般

31、选择另一来源的 ATG以减少过敏反应和 血清病机会。1ST在老年患者中的应用ATG治疗再障无年龄限制，但老年再障患者治疗前要评估合并症，排除 低增生性MDS老年再障,患者使用 ATG治疗增加出血、感染和心血管事件的 风险，需要评价循环衰竭、肝脏毒性、高血脂、不可逆行糖耐量受损和前 列腺损害等方面的问题。CsA治疗鉴于肾毒性和高血压的风险，建议血药浓 度在100-150卜g/L之间。加用雄激素对于老年患者会有一定帮助。对于不 适宜1ST治疗的老年患者应给予最佳的支持治疗。疗效判断由于难以对比有效率，因此以前没有公认的免疫抑制治疗疗效判定标 准。新的疗效评定标准近期被再障专家委员会所认可，疗效评判

32、应该是没 有使用造血因子的患者，至少间隔 4周的两次或更多次血细胞计数。ATG治疗后的随访接受ATG和CsA治疗的患者应密切随访，定期查血常规以便发现复发 或是演变为克隆性疾病如PNH MDSffi AML ATG治疗后3-4个月应该筛查PNH如果血细胞计数和血涂片提示复发或其他异常则应进一步做骨髓遗传 学检查。仔细检查血片有助于发现 MDS建议所有的患者每年进行PNH筛查。再障患者应该定期随访，了解是否复发或是演变为克隆性疾病如MDS白血病、PNHW实体月中瘤。儿童患者达到成人阶段后转入成人管理模式继续随访。（2）异基因造血干细胞移植初诊再障患者首选同胞异基因骨髓移植应符合下列条件：（1）重

33、症或极重症再障患者；（2）年龄30岁；（3）有HLA相合的同胞供者。重型再障同胞相合骨髓移植治疗后长期生存约75%-90%以环磷酰胺和ATG预处理，植入失败率约4%-14%虽然急性移植物抗宿主病（ aGVHD较少见，慢性 GVHD 30%-40%成为影响患者远期生活质量的主要问题。移 植前应用免疫抑制剂治疗可增加移植排斥反应。HLA相合同胞骨髓移植重型再障的年龄上限尚存在争议，与年龄小于 30岁者比较，年龄大于 30岁者效果差，40岁以上更差。年龄在 30-40岁 之间的患者是用 ATG联合CsA行IST,还是骨髓移植依患者经济状况、心理 状况及所获得的医疗条件定。年龄超过40岁的重型再障，在

34、 ATG联合CsA治疗失败后，采用 HLA相合同胞骨髓移植，鉴于移植风险增加，建议于有 经验的中心进行。推荐使用骨髓干细胞而非G-CSF动员的外周血干细胞，外周血干细胞移植在年轻患者更易发生慢性GVHD生存率方面明显低于骨髓干细胞移植。儿童同胞供者获取骨髓干细胞较外周血干细胞更为容易，且可以避免应用 G-CSF回输细胞建议至少 3X108单个核细胞/kg , CD34修田胞至少3X106/kg。 性别的影响最近被一项大型回顾性研究所评估，供受者性别一致的生存率较供受者性别不匹配明显增高，男受者女供者严重GVHLM险增加，而女受者男供者则移植物排斥风险增加。预处理应用ATG有助于消除供/受者问性

35、别不一致所带来的负面影响。与骨髓移植相比，脐带血移植发生急慢性GVHD勺风险更低。没有 HLA相合同胞供者或全相合无关供者的儿童患者也可以考虑做脐带血移植。成 人再障患者目前正在试行双份脐带血移植，面临的最主要问题是植入失败。年龄30岁患者的预处理标准方案是大剂量环磷酰胺 50mg/kg/dX4 （第-5到-2天）和兔ATG（即 复宁在2.5mg./kg/d X 3-4天）,甲泼尼松龙 2mg/kgX3（第-5至U-3天）。（甲 泼尼松龙通常不用于儿科骨髓移植患者）。推荐的移植后免疫抑制治疗为：（1） CsA5mg/kg/d分两次口服，从-1天开始持续服12个月第9个月起减 量预防迟发移植失败

36、；（2）短期应用甲氨喋吟 15mg/m2第+1大，10mg/m2 第+3、+6、+11天。近来有研究提示 ATG甲氨喋吟在预防排斥、GVHDF口提高生存率方面的优势并不明显，可能不是预处理和移植后免疫抑制所必需。年龄30岁患者的预处理30-50岁间重型再障目前尚无最佳预处理方案。年龄40岁者应该接受减低强度的预处理：环磷酰胺1200mg/m2、氟达拉滨120mg/m2联合ATG或是抗CD52单抗。30-40岁的患者可以考虑采用类 似方案。使用照射做预处理虽然能降低排斥反应，但对生存率没有影响而且增 加以后患实体瘤的风险及引起不孕不育，也会影响到儿童的正常生长和发 育，因此，不推荐照射做预处理。

37、大剂量环磷酰胺预处理者骨髓移植后生育能力通常正常或接近正常， 不必在移植前保存精子。以福达拉滨做预处理者，目前尚缺乏对生育影响 资料，建议移植前告知患者，是否保存精子或卵细胞。非照射预处理者， 继发月中瘤的风险很低。再障患者骨髓移植后易发生迟发性植入失败，此时嵌合状态检测受者细胞比例10%或15%寺续增加超过 3个月，可能与 CsA停药过早或药物浓 度不够有关。推荐治疗剂量的CsA需要持续服用9个月，然后在3个月内逐渐减量至停药。CsA血药浓度成人维持在 250-350 g/L ,儿童在150-250卜g/L。CsA减量期间应该检测嵌合情况，若PCRt嵌合度显示受者细胞比例增加则移植物排斥风险

38、增加，此时CsA不可减量。无关供者骨髓移植满足下列标准的患者可以考虑相合的无关供体骨髓移植：a有完全相合（在 DNA*平I类抗原和II类抗原）供者b年龄50岁者（若50-60岁问，须一般状况良好）c重症或极重症再障患者d没有HLA相合的同胞供者e至少一次ATG和CsA联合治疗失败f骨髓移植时没有活动性感染和出血无论给予患者相合的无关供者骨髓移植或是第2次ATG治疗都需要慎重考虑，尤其是临床症状较轻的患者。由于近 5-10年相合的无关供者骨髓 移植治疗获得性再障的疗效有了明显改善，无关供者骨髓移植可以不再作 为两疗程ATG治疗无效的最后补救措施。持续应用ATG治疗无效者，易感染发生脓毒血症、铁超

39、负荷致患者一般状况持续恶化，导致移植成功率的 降低。鉴于再障的无关供体骨髓移植的特殊风险，需要在有相关经验的中 心进行移植。目前推荐年轻患者的预处理为(1)环磷酰胺300mg/m24; ( 2)福达拉滨 30 mg/m2 4; ( 3) ATG3.75mg/kgx 4(或是阿伦单抗0.2mg/kg 至最大剂量 10mg/kgx 5); ( 4) CsA1mg/kg/d 第-6 天到-2 天,后改为 2mg/kg/d 第-1天到+20天其后改为8mg/kg/d 口服；(5)如果用ATG代替阿伦单抗， 则甲氨喋吟10mg/m2 +1大，8 mg/m2第+3、+6大。老年患者减少 ATG用量 加用2

40、00cGy全身照射。目前骨髓移植治疗重症再障专家组建议在儿童及年 轻患者中避免照射，即使是低剂量照射也应避免，代之以氟达拉滨。老年 患者给予低剂量的照射可能对降低排斥反应有益。最少要给患者输注来自骨髓的3X10A8/kg的单个核细胞。(3)其他药物无骨髓移植的大剂量环磷酰胺无骨髓移植的大剂量环磷酰胺(45mg/kgx 4)治疗初诊的再障患者， 与经典的ATG和CsA联合治疗组相比，由于环磷酰胺导致早期死亡及全身 感染使得研究早期终止。大剂量环磷酰胺引起患者全血细胞减少期延长而 导致输血及血小板增加、住院天数及抗生素和两性霉素用量增加。对ATG耐药的患者，约70加用大剂量环磷酰胺有效，但是并不能

41、消除复发、存在 的PNH克隆及演变为迟发 MDS勺危险。由于其严重的毒性及高致死率，大剂量环磷酰胺不能用于不做骨髓移 植的初诊患者或是 ATG联合CsA治疗失败的患者。麦考酚酸吗乙酯(MMF能够抑制B和T淋巴细胞增殖，已被应用于治 疗和预防器官移植的排斥反应和治疗自身免疫性疾病如溃疡性结肠炎、类 风湿关节炎和系统性硬化症。对于该药的研究主要集中于治疗复发性再障， 多个中心的研究表明麦考酚酸吗乙酯对治疗复发性再障无效。普乐可复(FK506)与CsA抑制T细胞活化的信号通路相同，也更强。 FK506的肾毒性小于 CsA,且无牙龈增生，因此被用来替换CsA用于再障的治疗，初步效果令人鼓舞，值得临床探

42、索。雷帕酶素在抑制 T细胞免疫与CsA有协同作用，但是最新的临床研究 显示，在ATG+CsAg础上加用雷帕酶素不能提高患者的治疗反应率。雷帕 酶素+CsA治疗难治/复发再障的研究正在开展。抗CD52单抗正在临床试验中。雄激素可以刺激骨髓红系造血，减轻女性月经出血，是再障治疗的基 础用药。在我国创用大剂量雄激素治疗再障后，女性冉障因子宫出血死亡 极大地下降。雄激素有肝脏毒性，产期使用有肝癌报道，应定期检测肝功 能和肝脏超声。对于女性患者，要说明雄激素有男性化作用。-结束?护理措施?1.活动无耐力?(1)注意观察病情变化?(2)指导休息与营养根据病情制定活动计划，必要时卧床休息，饮食宜高热量、高蛋

43、白、高维生素、易消化。?(3)吸氧?(4)遵医嘱输血? 2.有感染的危险?(1 )观察有无感染征象?(2)鼓励进高蛋白、高热量、高维生素食物?(3)预防口腔、皮肤、肛周、肠道感染?1进餐前后，睡前、晨起用盐水漱口? 2保持皮肤清洁，定期洗澡? 3肛周护理：睡前便后用 1 : 5000高镒酸钾溶液坐浴?(4)预防外源性感染保持室内清洁，空气流通?(5)遵医嘱输浓缩粒细胞液，增强机体免疫力? 3.有损伤的危险出血?(1)病情观察?(2)血小板低于50X109/L 应减少活动，增加卧床休息，防止身体受伤，进高蛋白，高营养，高维生素易消化食物。?(3)皮肤出血预防保持床单平整，避免皮肤摩擦机体受压。避免人为创伤，注射部位与穿刺部位交替更换，防止血肿。?(4)鼻出血的预防及护理保持鼻腔湿润，少量出血，用棉球填塞，无效用1: 1000肾上腺素棉球填塞，局部冷敷。大量出血用矶石林纱布条做后鼻孔填 塞术?(5) 口腔牙龈护理防止牙龈损伤，口腔保持清洁。?(6)关节腔出血，深部组织出血的预防护理减少活动量，避免过度负重,创伤性运动。一旦出血，立即制动，卧床，抬高患肢，固定于功能位。给与冰 袋冷敷，或采取绷带压迫止血。?(7)内脏出血小量出血可进温凉食物，大量出血禁食，建立静脉输液通道，做好输血准备。?(8)眼底及颅内出血眼底出血尽量少活动，卧床休息。勿揉眼睛。? 颅内出血：去枕平卧，头偏向