ADC药物专题研究报告

1、 ADC药物专题研究报告蓄势待发，有望引领下一个十年的新药研发 核心观点ADC 技术不断突破，行业进入迅速爆发期。抗体偶联药物（AntibodyDrug Conjugates，ADC）由靶向特异性抗原的单克隆抗体药物和小分子细胞毒药物通 过连接子偶联而成，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向 性。随着 ADC 关键技术的进展与突破，近两年共获批上市了 5 款 ADC 药物，产 品上市节奏加快。且由于 HER2 ADC 药物 DS-8201 以及 Trop-2 ADC 药物 Trodelvy 的优异疗效，整个 ADC 行业热情高涨，重磅并购频出。我们认为以 ADC 为代表 的新技

2、术将引领下一个十年的新药研发。ADC 技术壁垒更高，未来产品生命周期更好。ADC 分子包括大分子抗体和小分子 毒素两个部分，要求企业在两方面都有比较深厚的积累，因此 ADC 技术壁垒相 较于单抗或者小分子药物更高，竞争格局也更好。同时多样的 ADC 技术平台有 助于做出差异化的产品，从长期来看，优秀产品的生命周期也会更好。ADC 药物适用人群更广，潜在市场空间广阔。首先已有多个靶点 ADC 药物显示 出了泛癌种治疗的潜力，如靶向 HER2 ADC 药物在乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺 癌以及尿路上皮癌等多癌种中疗效优异；其次 ADC 药物可以通过其 bystander 效 应，在肿瘤抗原低表达的患

3、者中起效，进一步扩展适应症人群；最后虽然现在 ADC 药物主要聚焦在末线治疗上，但是其也有往前线治疗推进的潜力。因此我们 认为未来 ADC 药物中有希望诞生出多款重磅药物，潜在市场空间广阔。对于 ADC 产品的跟踪，我们认为对于早期产品，主要关注产品的分子设计与公 司的技术平台，以及全球同靶点药物的临床进展；对于临床阶段产品，主要关注 安全性与疗效结果的披露，以及潜在 license-out 的可能性。我们看好 ADC 药物未来几年不断在新靶点，适应症以及安全性和疗效上做出突 破，有较大的市场潜力。我们建议关注技术日益成熟，新品不断推出的 ADC 药 物领域。风险产品研发不达预期，产品申报进展

4、不达预期，制药行业改革或监管可能带来的意 外影响，技术升级迭代更新风险。ADC 药物蓄势待发，有望引领下一个十年的新药研发从抗体说起：新技术平台催生千亿美元市场自 1986 年 FDA 批准首款抗体药物 Orthoclone OKT3 以来，到目前共有 97 款抗体产品获 FDA 批准上市。随着杂交瘤技术、人源化小鼠平台以及抗体的大规模生产等关键技术的突破， 整个抗体行业迅速发展，2014 年起每年均有 5 个以上的产品获批。2017 年全球抗体市场规模已超过千亿美元。抗体产品中已经诞生了近 30 款“重磅炸弹”， 其中更有阿达木单抗、Keytruda 等“百亿俱乐部”成员，在这些重磅产品的带

5、领下，全球 抗体市场规模已于 2017 年超过了千亿美元。随着研究的深入以及关键技术的突破，我们认为未来会有新的平台技术引领下一个十年的 新药研发，蕴藏着较大的投资机会。ADC 技术平台不断成熟，产品上市节奏加快抗体偶联药物（AntibodyDrug Conjugates，ADC）由靶向特异性抗原的单克隆抗体药物和 小分子细胞毒药物通过连接子偶联而成，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物 的肿瘤靶向性。ADC 药物的三大元件包括：人源单克隆抗体、可切割/不可切割的连接子以及小分子化疗药 物/细胞毒素类药物，单克隆抗体与细胞毒素类药物通过连接子偶联。ADC 药物在进入体内后，首先与癌细胞上

6、的特定抗原相结合，接着 ADC 药物通过受体介导 的胞吞作用进入细胞内，从早期核内体被运输到溶酶体中，随后小分子毒素被释放，从而 药物发挥细胞毒性，通过与 DNA 小沟或微管蛋白结合诱导癌细胞凋亡。ADC 药物的研究可以追溯到 1980s，但是直到 2000 年，首个抗体偶联药物(商品名 Mylotarg， Pfizer 研发)才被 FDA 批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于偶联技术、靶向性、有效性 等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于 2010 年撤市。按照 ADC 药物的发展，可分为三代 ADC 产品，近些年随着小分子毒素、连接子以及偶联技术 的发展和成熟，A

7、DC 药物的治疗窗口大大拓宽，大量新型 ADC 药物正在临床研究当中，ADC 药物也是各大药企相互竞争的热点。目前已有 10 款 ADC 产品获 FDA 批准上市。其中 2019-2020 这两年共有 5 款产品获批，产 品上市节奏加快。较早上市的 Adcetris 和 Kadcyla 在 2019 年的销售额分别为 10.81 亿美元和 15.72 亿美元，已成为“重磅炸弹”产品。此外，Polivy, Enhertu 和 Trodelvy 也有成为重磅 炸弹的潜力。整个 ADC 药物市场有望超过 500 亿美元。多个 ADC 药物有成为广谱抗癌药的潜力，以热门 靶点 HER2 为例，在乳腺癌

8、、肺癌、胃癌、结直肠癌和尿路上皮癌等多个肿瘤类型中都显示 出了优异的疗效，因此极具市场潜力。根据我们的预测，HER2 ADC 药物全球市场规模将在 2035 年达到约 247 亿美元，其中国内市场约为 14 亿美元。如何看待 ADC 技术平台与企业估值？相信成长的力量近期医保政策的压制以及国内的同质化竞争，使得大家对于创新药的确定性与持续性产生 担忧，但我们认为从长期来看优秀的技术平台能够脱颖而出，持续兑现价值。首先，从全球范围来看，ADC 行业的合作与并购已成为热门方向。在 2020.11 月，默沙东 宣布以 27.5 亿美元现金收购 VelosBio，获得其靶向一款靶向 ROR1 的 AD

9、C 药物 VLS-101； 在 2020 年 9 月，吉利德以 210 亿美元收购了 Immunomedics，获得了其 Trop-2 ADC 药物 Trodelvy。这些案例会进一步激发 ADC 领域的投资热情，同时加速整个行业的技术进步其次，从已在纳斯达克上市的主要 ADC 企业来看，在上市后都取得了不错的涨幅。其中已 有产品上市，持续兑现价值的公司如 Seattle Genetics 和 Immunomedics 分别取得了 1900%+ 和 2400%+的涨幅。拥有独特技术平台，即使产品仍处于早期阶段，如 VelosBio 和 Mersana Therapeutics 的市值也在 20

10、 亿美元左右，我们预计其有望随着产品进度的推进，进一步上 涨。最后，从 ADC 药物先驱 Seattle Genetics 的发展历史来看，优秀的 ADC 公司会不断兑现。 Seattle Genetics 于 1997 年成立，2001 年于纳斯达克上市，首个产品 Adcetris (anti-CD33 ADC 药物)于 2011 年获批上市，第二个产品 Padcev (anti-Nectin4 ADC 药物)和第三款产品 tucatinib 分别于 2019 年和 2020 年获批上市，目前市值达到了 304.9 亿美元。公司主要可以分为三 个发展阶段：第一阶段：技术平台验证阶段(1997

11、-2011)，在这一阶段，公司主要依赖于其核心的小分子 毒素专利 (包括 MMAE 和 MMAF)，与武田、GSK 、基因泰克、辉瑞等大公司达成了许可协 议，获得现金收入用于支持研发。第二阶段：产品持续兑现阶段(2011-2019)，在这一阶段，公司的主要候选产品不断披露数 据，持续兑现，最终获批上市。第三阶段：从 Biotech 转向 BioPharma(2020 开始)，公司多技术平台布局，产品加速上市， 扭亏为盈，从 Biotech 向 BioPharma 转变。公司在不断兑现管线的过程中，也给投资者带来 了丰厚的收益。如何投资国内的 ADC 技术平台与企业？首先，多样的 ADC 技术平

12、台有助于做出差异化的产品。ADC 技术有着众多技术平台，小分 子毒素、linker 和偶联方式的选择和优化有着非常多的 know-how 在其中。不同于单抗，我 们认为 ADC 中更容易做出差异化的产品。因此需要关注各家企业的技术平台与产品设计其次，产品进度靠前的产品有望通过 license-out 实现国际化。随着国内研发水平的不断提 升，我们可以看到越来越多的国产产品得到国际大药企的认可，签订了 license-out 的协议， 例如南京传奇的 BCMA CAR-T，天境生物的 CD47 单抗，加科思的 SHP2 抑制剂等。我们认为 未来国内 ADC 产品中也会涌现出更多创新或者进度靠前的

13、产品，这些产品也有望通过 license-out 或者中美同步开发来占据更大的市场。随后紧密跟踪产品研发进度，关注产品的持续兑现。产品临床结果的更新是公司未来预期 能否兑现的关键，可以不断根据临床结果的披露修正未来的预期。最后，我们选择优秀的公司，相信成长的力量。Seattle Genetics 和 Immunomedics 自上市以 来分别取得了 1900%+和 2400%+的涨幅，国内正处于新生物医药的初始阶段，我们相信未 来会有公司成长起来，给投资者带来丰厚的回报。ADC 的优化设计是做好差异化的关键ADC 产品设计有非常多的 knowhow 在其中，因此我们认为合理优化设计有望得到差异

14、化的 产品，拓宽治疗窗口是其最终目标。ADC 药物由抗体，连接子(linker)以及小分子毒素通过 合适的偶联方式组合而成，因此，抗体、连接子、小分子毒素以及偶联方式的选择对于 ADC 药物的优化设计至关重要。抗体的选择抗体能够将小分子毒素特异地递送至肿瘤细胞处，从而实现“魔术子弹”的功能。首先对 于抗体靶点的选择，尽量选择肿瘤细胞膜表面高度表达，正常细胞膜表面低表达的抗原为 靶点，这样能够降低 ADC 药物的副作用，提高治疗窗口；其次较快的内吞速率和合适的内 吞转运途径，快速有效地实现小分子在肿瘤细胞内的释放；最后抗体在与化疗药物偶联后， 需要仍能保留原先的单抗性质。在目前已上市的 10 个

15、 ADC 产品中，共靶向 8 个不同的靶点（CD33，CD30，CD22，CD79， HER2，Nectin-4，Trop-2，BCMA）。近些年，ADC 药物研发的热点已经从血液瘤转移到实体 瘤，多个靶点在多种肿瘤类型中都展现出了极佳的治疗效果，有成为新一代广谱抗癌药的 潜力，因此也成为了当前 ADC 药物研发的焦点。Linker 的选择为了使 ADC 药物有好的安全性和有效性，linker 技术必须要尽量实现以下三个关键性质：1. 在血液循环中保持高稳定性；2. 有着高亲水性，避免 ADC 聚集体的产生；3.需要在目标区 域实现小分子毒素的释放，从而发挥细胞杀伤毒性。Linker 可以分为

16、可切割 linker 与不可切割 linker。对于不可切割的 linker，ADC 药物在被内吞 进入溶酶体后，linker 不会被降解，而连接的抗体会被降解为氨基酸，形成氨基酸-连接子小分子毒素复合物，从而发挥细胞杀伤作用。例罗氏的 Kadcyla 即采用了不可切割的 linker。对于不可切割的 linker，其在血液循环中一般更为稳定，但是最后代谢形成的氨基酸-连接 子-小分子毒素复合物没有细胞穿透性，因此仅能对肿瘤抗原高表达的肿瘤细胞起到杀伤作 用，而对周围低表达的肿瘤细胞杀伤作用有限，不能发挥 bystander 效应。对于可切割的 linker，它能够在特异地在 target c

17、ell 中被切割释放出小分子毒素，从而发挥 细胞杀伤作用。同时释放出的小分子毒素能够透过细胞达到附近低表达或者不表达肿瘤抗 原的肿瘤细胞，发挥 bystander 效应。可切割的 linker 也是当前 ADC 研发的热点。可切割的 linker 主要可分为以下三种： pH 敏感型 linker，这类 linker 在血液循环中(pH=7.4)中保持稳定，在溶酶体(pH 4.5-5.0) 中能够被切割释放出小分子毒素，辉瑞的 Besponsa，Immunomedics 的 Trodelvy 就采用 了该 linker； 酶敏感型 linker，以 Val-Cit 多肽 linker 为代表，这

18、类 linker 会被细胞内特定的酶所裂解， 释放出小分子毒素。 可还原的二硫化物 linker，这类 linker 在血液循环中保持稳定，在肿瘤细胞中与谷胱甘 肽（GSH）反应从而被降解释放出小分子毒素。小分子毒素的选择由于肿瘤细胞表面抗原数目有限(5000-106 )，每个 ADC 分子携带的小分子毒素数目也有限， 同时受 ADC 分子进入细胞释放 drug 效率的影响，因此对 ADC 中小分子毒素的毒性要求较 高。目前主要的小分子毒素主要包括奥瑞他汀类衍生物（MMAE、MMAF），美登素类衍生物 (DM1,DM4)，PBD（吡咯并苯并二氮杂卓）二聚体，卡奇霉素等。由于不同的小分子毒素的

19、结构与水溶性不同，因此与其偶联的 linker 也有所差别。由于小分子毒素的高毒性，其在血液循环中被释放可能会引起较大的副作用，当前的一个 热点是开发中等毒性的毒素(抑制活性在nM级别)，如DS-8201的DXd，以及Trodelvy的SN38， 同时使用高 DAR 值偶联。偶联方式的选择通过各种不同的偶联技术能够将 linker-drug 连接到抗体上，这一过程决定了抗体上连接毒 素药物的个数（Drug-antibody Ratio，DAR），也决定了 ADC 产物的均一性。偶联技术可以分为随机偶联和定点偶联。一般而言，随机偶联选择性较差，产物中 DAR 分 布广泛，均一性较差，给 CMC

20、生产带来了一定难度，而产业界认为定点偶联技术则有望得 到均一性更好的产品。赖氨酸随机偶联是一种早期发展起来的偶联方法，其选择性较差，抗体中大约 80-100 个赖 氨酸的氨基，常见的赖氨酸偶联反应包括使用有效载荷的活性酯（通常是 O-琥珀酰亚胺试 剂如 NHS）形成稳定的酰胺键。已上市的 ADC 产品中，Kadcyla (DAR3.5)，Mylotarg (DAR 23) 和 Besponsa (DAR6)均采用了赖氨酸随机偶联。二硫键还原半胱氨酸偶联是目前使用最多的偶联方式。以 IgG1 为例，其中有 4 对链间二硫 键可被还原，还原后得到 8 个具有亲核性能的半胱氨酸巯基。Linker 上

21、的马来酰亚胺等基团 能与巯基反应，形成稳定的偶联物。通过二硫键还原的程度可以优化最终产品的 DAR 值， 例如 Adcetris (DAR4)，Blenrep (DAR4)的 DAR值约为 4；Trodelvy (DAR7.6)，Enhertu (DAR 78) 的 DAR 值接近于 8。定点偶联是当下研发的热点，我们认为该技术有望得到均一性，安全性更好的 ADC 产品， 从而拓宽治疗窗口。定点偶联的几种主要技术包括： Thiomab 技术：该技术由基因泰克开发，采用基因工程技术在抗体特定位置处插入半 胱氨酸残基，然后将半胱氨酸上的巯基和药物分子偶联，合成了位点专一的 ADC 产品, 其中药物

22、抗体比为 2 的产物占比超过 90%。这种定点偶联的方式既不会干扰免疫球蛋 白折叠和组装, 也不会改变抗体和抗原的结合模式; 且和传统偶联技术得到的 ADC 药 物相比, 使用Thiomab抗体的ADC药物在保留体内抗肿瘤活性的同时又提高了耐受性、 降低了系统毒性。 赖氨酸定点偶联技术：科伦开发了独有的赖氨酸定点偶联技术平台，能够稳定得到 DAR 为 2 的 ADC 产品。基于此平台开发了靶向 HER2 的 ADC 产品 A166，目前正处于临床阶段。 非天然氨基酸技术：通过生物正交反应，引入非天然氨基酸，就必须重新设计一套与 之正交对应的 tRNA 和酶。Ambrx 将新的 tRNA / t

23、RNA 合成酶正交集工程化到了细胞 系中，它们可以特异性识别并在治疗性蛋白质中定义的位置精确地插入非天然氨基酸。 以对乙酰苯丙氨酸为例，将其引入到抗体上后，可以通过肟键与细胞毒素类药物偶联， 形成抗体药物偶联物。Ambrx/浙江医药的 HER2 ADC 产品 ARX788 就采用了非天然氨基酸技术，其 DAR 值约为 1.8。与 T-DM1 相比，ARX788 的工艺控制和药物稳定性、体内代谢等具有很好的优势。 基于天然糖基化位点的 GlycoConnect 技术：GlycoConnect是一种由 Synaffix 公司开发 的定点偶联技术，能够利用天然糖基化位点实现定点偶联。Fc 区域 N2

24、97 糖基化位点 在酶催化下，对糖链进行切割并连接上叠氮基团，然后叠氮基团与连接子上的环辛炔 通过 SPAAC（strain-promoted copper-free click）反应，形成均一的 DAR 值为 2 的偶联 物。上海美雅珂生物已与 Synaffix 达成合作协议，将利用 GlycoConnect 技术进行 ADC 药物 的开发从首个 ADC 药物上市到现在已经过了 20 年，ADC 技术平台也已经经历了三代变革，相关技 术不断完善。我们认为合理优化设计有望得到差异化的产品，技术的优化和迭代也有望带 来安全性和疗效更佳的 ADC 药物。海外主要 ADC 公司简介，平台价值凸显（详

25、见报告原文）我们对海外专注于 ADC 药物研发的公司进行了梳理，其中大部分公司拥有特有的技术平台， 这也是其做出差异化产品的关键。这些公司的技术平台与产品在一定程度上代表了 ADC 技 术的前沿和发展，对于国内的 ADC 药物研发以及投资有指导意义。ADC 靶点不断出新，有诞生多款重磅药物的潜力在目前已上市的 10 个 ADC 产品中，共靶向 8 个不同的靶点。近些年，ADC 药物研发的热点 已经从血液瘤转移到实体瘤，因此新靶点的进展也是当下 ADC 药物研发的关注点。我们认 为，这些新靶点的开发，将进一步拓展整个 ADC 的市场空间。首先有多个靶点显示出了泛 癌种治疗的潜力，如 HER2，T

26、rop-2，Nectin-4，ROR1 等；其次 ADC 药物可以通过其 bystander 效应，在肿瘤抗原低表达的患者中起效，进一步扩展适应症人群；最后虽然现在 ADC 药物 主要聚焦在末线治疗上，但是其也有往前线治疗推进的潜力。因此我们认为新靶点 ADC 药 物中更有希望诞生出重磅药物，目前的临床开发也值得关注。anti-HER2 ADC, 多癌种治疗潜力显现目前已经上市了两款靶向 HER2 的 ADC 产品，为罗氏的 Kadcyla 和 AZ/第一三共的 Enhertu (DS-8201)，其中 Kadcyla 在 2019 年的销售额已经达到了 15.72 亿美元。Kadcyla 获

27、批的适应 症包括晚期 HER2+乳腺癌的后线治疗以及早期高危 HER2+的术后辅助治疗，而 DS-8201 则在 除乳腺癌外的肺癌、胃癌、结直肠癌、尿路上皮癌等肿瘤类型中都展现出优异疗效，有成 为新一代广谱抗癌药的潜力。“史上最强”HER2 ADCEnhertu (DS-8201)DS-8201 由第一三共研发，在 2020 年 3 月，阿斯利康与第一三共达成合作协议，阿斯利康 以 13.5 亿美元预付款+38 亿美元注册里程碑金额+17.5 亿美元销售里程碑金额引进这款 HER2 ADC 药物。DS-8201 于 2019 年 12 月获 FDA 批准用于晚期 HER2+乳腺癌的治疗，其用

28、于 3L HER2+胃癌患者的上市申请也已经向 FDA 递交。DS-8021 在 2020 年前三季度的销售额 约为 1.36 亿美元。 DS-8201 优异的疗效得益于其优化的分子设计。DS-8201 选用了新型的可切割的亲水多肽 linker 连接了其新型毒素 DXd，同时采用了半胱氨酸偶联，最终产物中 DAR 约为 7.7。可切 割的亲水多肽 linker 既阻止了聚集体的产生，也使 DS-8201 有很强的 bystander 效应。DS-8021 在多个癌种中展现出了优异的疗效：DESTINY-Breast01 研究（HER2 中高表达乳腺癌）：共有 184 例乳腺癌患者（患者基线：

29、100% 接受过曲妥珠和 T-DM1 的治疗，65.8%接受过帕妥珠的治疗；IHC 3+比例为 83.7%）接受 5.4mg/kg 的 DS-8201，ICR 确认的 ORR 达到了 60.9%，其中有 11 例（6%）患者为完全缓解 （CR），DCR 为 97.3%，临床获益率（CBR=CR+PR+SD6 个月）为 76.1%，中位 DOR 为 14.8 个月，中位 PFS（无进展生存期）为 16.4 个月，中位 OS（总生存期）未达到，1 年生存率 预估为 86%。在 24 例脑转移患者中，中位 PFS 为 18.1 个月，也展现出了优异的疗效。安全 性方面，有 13.6% (25/184

30、)的患者出现了间质性肺炎，其中大多数为 G1-G2，仅有 1 人为 G3。DESTINY-Gastric01 研究：187 名胃癌患者按 2：1 分组分别接受 DS-8201（6.4mg/kg，q3w， 125 人）（患者基线：100%接受过曲妥珠，75%接受过雷莫卢单抗，IHC 3+比例为 77%）或 化疗（62 人）。研究的主要终点（DS-8201 vs 化疗）ORR 为 51% vs 14%，CR 为 9% vs 0%， PR 为 42% vs 14%。次要终点 mPFS 为 5.6 vs 3.5 个月（HR=0.47）；mOS 为 12.5 vs 8.4 个月 （HR=0.59）。亚组

31、分析中，对于 IHC 3+患者（n=91），ORR 为 58%，但是在 IHC 2+/ISH+患者 （n=28）中，ORR 为 29%。安全性方面，10%（12/125）的患者出现了间质性肺炎，其中 2 人为 G3，1 人为 G4。DESTINY-CRC01 研究：53 名 HER2 中高表达/RAS 野生型的 CRC 患者（患者基线：平均接受 过 4 线治疗，其中 30.2%先前接受过 anti-HER2 治疗；IHC 3+比例为 75.5%，IHC 2+/ISH+比例 为 24.5%）接受了 DS-8201 6.4mg/kg q3w 的治疗。研究的主要终点 ORR 为 45.3%，其中一例

32、 CR；次要终点 mPFS 为 6.9 个月，mOS 尚未达到。其中对于 IHC 3+患者（n=40），ORR 为 57.5%， 但是在 IHC 2+/ISH+患者（n=13）中，ORR 仅为 7.7%。安全性方面，6.4%（5/78）的患者出 现了间质性肺炎，其中 2 人为 G5。DESTINY-Lung01 研究（HER2 突变 NSCLC 患者）：42 名 HER2 突变的 NSCLC 患者（患者基线： 平均接受过 2 线治疗，其中 90.5%先前接受过铂类化疗，54.8%接受过 PD-(L)1 疗法）接受了 DS-8201 6.4mg/kg q3w 的治疗。研究的主要终点 ORR 为

33、61.9%，DCR 为 90.5%；次要终点 mPFS 为 14.0 个月，mOS 尚未达到。安全性方面，11.9%（5/42）的患者出现了间质性肺炎， 均为 G1-G2。除了上述提到的四个临床试验，DS-8201 还有多个关键临床正处于开发中，例如用于 HER2 低 表 达 乳 腺 癌 患者 （ IHC 2+&ISH-, 或 者 ICH 1+, 约 占 整 个 乳 腺 癌 患 者 的 50% ） 的 DESTINY-Breast04 研究；与 T-DM1 头对头用于高危 HER2+乳腺癌患者的 Post neo-adjuvant 治疗(DESTINY-Breast05 研究)；此外还有多项用

34、于前线治疗的联合疗法也正在进行中。荣昌生物 RC48荣昌生物 RC48RC48 是国内进展最快的自主研发 ADC 药物，其在胃癌上的开发最快，上市申请已于 2020.8 月获 NMPA 受理。此外，RC48 在尿路上皮癌适应症正处于关键临床，有望于明年上半年向 NMPA 递交 BLA，同时 RC48 治疗 UC 也获得了 FDA 颁发的突破性疗法认定。RC48 在乳腺癌 上的开发主要聚焦于 HER2 低表达人群，目前也正处于关键临床。在分子结构设计上，抗体部分选用了新抗体，对 HER2 有更强的亲和力，同时也有非常高效 的内吞活性；linker-drug 选择了可切割的 vc-MMAE，可以特

35、异地在肿瘤细胞被释放出来， 也能发挥 bystander 效应；偶联方式选用了部分还原后的半胱氨酸偶联，最终产品的 DAR 值接近于 4。在 RC48 治疗胃癌的关键临床研究中，共纳入 127 例既往接受过 2 线或 2 线以上系统化疗的 HER2 过表达晚期胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者，接受 RC48 2.5mg/kg Q2W 的治疗。 结果显示 ORR 为 24.4%，PFS 为 4.1 个月，OS 为 7.6 个月，在安全性方面，RC48 常见不良 事件为白细胞计数降低、脱发、中性粒细胞计数降低等，以轻中度为主，临床上基本可控。在 RC 治疗尿路上皮癌的 1b 期研究中，共纳入了 4

36、3 例 HER2 中高表达的尿路上皮癌患者， 结果显示 ORR 高达 51.2%，疾病控制率 DCR 高达 90.7%。目前国内外尚未有治疗 HER2 阳性 尿路上皮癌的药品获得上市批准，RC48 有望在该领域做出突破。浙江医药/Ambrx ARX788ARX788 由 Ambrx 专有非天然氨基酸定点偶联技术开发得到，其 DAR 值为 2；采用了不可切 割的 linker 和新型小分子毒素 AS269(高效 tubulin 抑制剂)。目前正处于 1 期临床，剂量爬坡 结果显示，剂量到 1.5mg/kg Q3W 时未出现 DLT 和 MTD，在安全性方面，有 8 名患者出现 了肺部毒性，其中仅

37、 1 人为 G3。在 SABCS 2020 年会上公布的最新结果显示，接受 1.5mg/kg 的患者中，ORR 达到了 74% (14/19)，DCR 更是高达 100%。科伦药业 A166A166 采用了公司特有的赖氨酸定点偶联技术得到，其 DAR 值为 2；采用了可切割 vc linker 连接上 MMAF 小分子毒素。目前 A166 正在中美同时进行临床开发，I 期计量爬坡结果显示， A166 到 6mg/kg 仍未出现 MTD，有望展现出优异疗效。此外，国内 HER2 ADC 还有百奥泰/恒瑞医药/美雅珂生物/东曜药业等公司在进行开发，我 们认为做好差异化是其成功的关键。anti-Tr

38、op-2 ADC, 从乳腺癌到肺癌治疗在 2020 年 4 月，Immunomedics 的靶向 Trop-2 的 ADC 药物 Trodelvy 获批上市，用于三线治 疗三阴性乳腺癌 TNBC，这也是首个靶向 Trop-2 的药物。在 2020 年 9 月，吉利德花费 210 亿美元收购了 Immunomedics 从而获得了这款 Trop-2 ADC 药物。此外，2020.7 月，阿斯利 康与第一三共达成合作协议，阿斯利康以 10 亿美元预付款+10 亿美元注册里程碑金额+40 亿美元销售里程碑金额引进后者的 Trop-2 ADC 药物 DS-1062。Trop-2 ADC 药物的研发已成

39、为 当下热点，同样其在乳腺癌，尿路上皮癌，非小细胞肺癌等多种癌症类型中都展现出了优 异的潜力。国内的 Trop-2 ADC 药物研发也在迅速跟进，来自云顶新耀、科伦药业、百奥泰 以及君实生物/多禧生物的产品正处于临床阶段。Immunomedics 的 TrodelvyTrodelvy 是首个获批上市的靶向 Trop-2 ADC 药物，其有着独特的分子设计。其毒素采用的 是中等毒性的 SN38，且释放在血液中的 SN38 是半活性状态，其活性仅为肿瘤细胞中释放 的 SN38 的百分之一至千分之一，极大地提高了药物的治疗窗口，其临床用量可达到 10mg/kg； Trodelvy 的 DAR 值约为

40、 7.4；较高的治疗窗口使得 Trodelvy 可以选择中等稳定的 linker，进 一步提高药物的 bystander 效应。Trodelvy 在三线治疗三阴性乳腺癌中展现出了优异的疗效。在 3 期 ASCENT 研究中，Trodelvy 能够显著延长患者的 PFS（5.6 vs 1.7 月; HR, 0.41; P0.0001）和 OS（12.1 vs 6.7 月; HR, 0.48; P0.0001），ORR 为 35% vs. 5%。同时 Trodelvy 在 3L HR+HER2-乳腺癌中也展现出了优异的疗效，ORR 能够达到 31%，PFS 为 6.8 个月。目前 Trodelvy

41、 用于 3L HR+HER2-乳腺癌的 III 期临床也正在进行中。此外，Trodelvy 用于复发耐药尿路上皮癌(UC)患者的 TROPHY-U-01 注册临床研究也正在进行 中，试验中 113 名此前接受过铂类化疗和免疫疗法的患者接受了 Trodelvy 的治疗，ORR 达 到了 27%（31/113），其中有 6 名患者取得 CR。因此 Trodelvy 在乳腺癌、尿路上皮癌等多个 肿瘤类型中疗效优异，我们预计其市场规模也有望随着适应症拓展进一步扩大。第一三共的 DS-1062在 2020 年 7 月，阿斯利康和第一三共就 DS-1062 达成了 60 亿美元的合作。在分子设计上 DS-

42、1062 与 DS-8201 一样使用了 GGFG 酶敏感可裂解连接子以及 Dxd 的小分子毒素，出于安 全窗口方面的考虑，DS-1062 选择了 DAR 4 值的设计，且通过偶联方法优化，提高了 DAR4 产物的比例。在适应症的选择上，DS-1062 与 Trodelvy 重点不同，主要放在了 NSCLC 上。在 2020 ASCO 会 议上，公布了其在 NSCLC 患者中的 1 期结果。共有 138 名患者接受了治疗，91%此前接受 过铂类化疗，88%接受过免疫治疗，22%接受过 TKIs 治疗，对于 Trop-2 的表达量没有要求 （all-comers）。安全性上，MTD 为 8mg/

43、kg Q3W，值得注意的是也有 8 人（5.8%）出现了间 质性肺炎的副作用（1 G1，4 G2，1 G3，2 G5）。剂量扩展选择了 4mg/kg,6mg/kg 和 8mg/kg Q3W 三个剂量，在所有的 85 名患者中，ORR 达到了 27%，且出现了 3 例 CR，瀑布图可观 察到绝大部分患者都出现了肿瘤缩小。在后续临床开发上，第一三共/AZ 已开启了两项关键临床。一是用于此前接受过铂类化疗和 PD-1 免疫疗法，且无 EGFR/ALK/ROS1/NTRK/BRAF 等突变的 NSCLC，与多西他赛头对头比较； 另一项是有相关突变且接受过 TKIs 治疗，且接受过铂类化疗的 3L NS

44、CLC 治疗。国内 Trop-2 ADC 药物研发国内的 Trop-2 ADC 药物研发也在迅速跟进，来自云顶新耀、科伦药业、百奥泰以及君实生 物/多禧生物的产品正处于临床阶段。云顶新耀从 Immunomedics 引进了 Trodelvy，现在国内正在进行两项注册临床，分别用于 3L TNBC 以及 3L HR+HER2- 乳腺癌，我们预计其将成为国内首个上市的 Trop-2 ADC 药物。科伦药业的 SKB264：SKB264 采用了可切割 linker，接连了新型毒素分子(SN38 同类衍生物)， 同时在偶联技术上做了改进，稳定性更好，DAR 值约为 6.9.目前 SKB264 正处于

45、1 期临床。君实生物/多禧生物 JS108：君实生物从多禧生物引入了 Trop-2 ADC JS108，且于 2020.9 月进 入了 1 期临床。百奥泰 BAT8003：采用了不可切割的 linker 加上毒素 Batansine(一种美登素衍生物)，目前正 处于 1 期临床。anti-ROR1 ADC, 重磅交易频发，ADC 药物的下一个明星靶点ROR1 是一种跨膜酪氨酸激酶受体，其表达有时空特异性，在胚胎和婴儿发育阶段高度表达，正常成人组织中不表达，但是在多种血液瘤和实体瘤中高度表达，因此是用于 ADC 药物研 发的理想靶点。今年发生了多起关于 ROR1 ADC 药物的重磅交易。在 20

46、20 年 11 月，默沙东花费 27.5 亿美 元收购 VelosBios 公司，获得其 ROR1 ADC 产品 VLS-101。在 ASH 2020 年会上公布的数据显 示，VLS-101 在套细胞淋巴瘤 MCL 中的 ORR 为 47% (7/15, 其中有两个 CR)，在 DLBCL 中的 ORR 为 80% (4/5, 其中有两个 CR)，展现出了很好的潜力。在 2020 年 12 月，勃林格殷格翰 宣布将以 14.3 亿美元（11.8 亿欧元）收购 NBE-Therapeutics，从而获得其靶向 ROR1 的 ADC 药物 NBE-002。NBE-002 目前正处于 1 期临床，主

47、要探索其在 NSCLC，三阴性乳腺癌，卵巢 癌等实体瘤中的疗效。在 2020 年 10 月，基石药业也花费 1000 万+3.5 亿美元里程碑从 LegoChem 公司引入了 ROR1 ADC 药物 LCB71。ROR1 已成为 ADC 药物的下一个明星靶点。新靶点不断涌现，ADC 领域蕴藏着较多机会除了上面所列的 HER2，Trop-2 以及 ROR1 三个明星靶点外，以及前文已提到的靶向锌离子 转运蛋白 LIV-1、靶向组织因子 TF、靶向叶酸受体 FR、靶向钠依赖性磷酸盐转运蛋白 2b （NaPi2b）的 ADC 产品已处于比较后期研发阶段，此外还有：c-MET ADC：c-MET 是一种受体酪氨酸激酶，在多种实体瘤中异常表达。目前针对该靶点进 展最快的是艾伯维（AbbVie）开发的 ABBV-399，正在进行非小细胞肺癌的 2 期临床试验。 此外国内恒瑞医药的 SHR-A1403 已在中国和美国获批临床研究；荣昌生物 RC108 也于近期 提交了 IND 申请。Claud