抗菌药物合理应用

1、临床抗菌药物应用及管理1抗菌药物：是指具有杀菌或抑菌活性的抗生素和化学合成药物。抗生素：是真菌、放线菌、细菌等的代谢产物。化学合成药物：是经化学改造的半合成抗生素和化学合成药物。抗菌药物的定义2抗菌药物的研发历史1928年弗莱明发现青霉素，1941年上市，标志着人类进入抗生素时代1944年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有10余个品种。1952年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展；6070年代以来，-内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗菌药物“大爆发”。目前投入市场超过200种。 新出现或“卷土重来”的感染HIV/AIDS、新型肝炎、疯牛病肺结核、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热MRSA和MR

2、SE、耐万古霉素肠球菌、多重耐药结核菌、肺炎链球菌非典型性肺炎、马尔堡病毒NDM-13抗菌药物的分类-内酰胺类氨基糖苷类四环素类氯霉素类大环内酯类林可霉素类喹诺酮类糖肽类其他：万古霉素、杆菌肽、多粘菌素、磷霉素等抗真菌抗生素4抗菌药物的作用机制1.阻断细胞壁的合成 3. 损伤细胞浆膜影响通透性 如内酰胺类、万古、 如多粘菌素、两性霉素和制 杆菌肽 霉菌素 5.阻断RNA 2.阻断核糖体蛋白合成DNA的合成 4.影响叶酸代谢 如氨基糖苷类、四环喹诺酮类、利福平 如磺胺类、异菸肼、 素、红和氯霉素 阿糖腺苷、新生霉素、甲硝唑 乙胺丁醇5合理应用抗菌药物的基础药物：药代、药效、抗菌谱、副作用病原：人

3、体正常菌群、常见致病菌机体：临床特点、各脏器状态、免疫状态病原体明确后首选窄谱抗菌药，重症感染病人选择广谱抗菌药物抗生素 细 菌 人 体 RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYSIDE EFFECTSPHARMACOKINETICS6抗菌药物的药代动力学和药效动力学应用抗菌药物药效动力学Pharmacodynamics 药代动力学Pharmacokinetics感染部位的药物浓度 血清浓度 组织浓度药物治疗疗效抑制细菌生长杀灭细菌临床治愈临床失败血药浓度随时间变化的规律抑制或杀灭细菌的生物学效应及临床疗效7抗菌药物的合理应用WHO定义 限制和减少

4、不必要的抗生素应用，特别是缺乏明确指征的治疗和预防性应用优化抗生素应用：以药代动力学及药效学为指导，争取最佳疗效和避免耐药8人体正常菌群部位重要的微生物皮肤表皮葡萄球菌鼻腔金葡口腔草绿色链球菌咽部草绿色链球菌结肠大肠杆菌、脆弱类杆菌阴道乳酸杆菌、大肠杆菌、B组葡萄球菌9抗菌药物的合理应用选择有效药物药物的抗菌谱与所感染的微生物相适应要考虑细菌对药物的耐药性应用方法合理：要考虑各种药物的吸收、分布特性CNS感染：能透过BBB的药物氯霉素、磺胺大环内酯类：胆汁中浓度高胆道感染氨基糖苷类：胆汁中浓度甚低不宜用于胆道感染PN类、头孢类、氨基糖苷类在尿液中浓度甚高尿路感染（敏感菌，低剂量有效）奎诺酮类可

5、穿透肠系膜防止不良反应：“过量、过敏、过多、过快”避免引起病原菌的耐药性10避免引起病原菌的耐药性天然耐药（固有耐药）革兰阴性杆菌对青霉素G耐药铜绿假单胞菌对一代与二代头孢菌素耐药链球菌对氨基糖苷类抗生素耐药获得性耐药主要来自敏感菌和抗菌药物接触后基因突变，从而产生耐药的变异株（如产酶金葡和产酶淋球菌）也可通过耐药基因转移而形成，如某些敏感株在获得耐药基因后即转变为耐药菌株11抗菌药物的联合应用原则联合用药适用于病因未明的严重感染单一抗菌药物难以控制的混合/严重感染联合用药可显著增加抗菌作用(顽固感染)感染部位抗菌药物不易渗入(化脓性脑膜炎)较长期用药细菌易产生耐药应注意药物之间的理化性质、药

6、效学，药动学之间的配伍禁忌与相互作用联合用药仅适用于少数情况，且一般二药联合即可，无需三药或四药联合联合用药应有明确的针对性，防止盲目的组合12特殊人群使用抗菌药物注意事项肾功能不全患者抗菌药物肾脏毒性、患者肾功能及对抗菌药物药效学的影响血透及腹透对药物清除的影响肝功能不全患者抗菌药物发生毒性反应的可能性，肝功能减退对药物效的影响新生儿患者病理生理状态迅速变化，肝脏、肾脏功能尚未充分发育完全药物表观分布容积与成人的差异，药物对新生儿生长发育的影响新生儿不宜肌内给药妊娠期: 药物对胎儿的影响、妊娠期妇女药代动力学变化。老年人结合感染程度、细菌培养和药敏试验结果用药尽量使用不良反应小的杀菌药物，并

7、依据肾功能（内生肌酐清除率）调整用药剂量及给药间隔时间13抗菌药物治疗性应用的基本原则 抗菌药物的适应症包括细菌性感染及由支原体、衣原体、螺旋体、立克次体、真菌等病原微生物引起的感染 根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括抗菌药物的选用品种、剂量、给药次数、给药途径、疗程及联合用药。还应结合患者的病理生理状况、药物的药代动力学、不良反应等因素综合考虑。应尽早采集相应部位的标本查明感染病原体，根据病原种类及药物敏感试验结果调整用药。抗菌药物的联合应用要有明确指征，单一药物可有效治疗的感染不需联合用药。抗菌药物应用的基本原则：安全、有效、经济卫生部抗生素

8、应用指导原则14临床抗菌药物的使用原则3R原则：Right patients， Right antibiotics，Right time是否有应用指征？是否已做病原学检查？致病菌对所选抗菌药物是否敏感？给药途径是否恰当？药物剂量是否合适？给药次数是否合理？药物能否达到感染部位？宿主因素是什么？药物的毒副不良反应疗程多久？ MINDME M，microbiology guideI，indication,N，narrow spectrumD，dosage appropriateM，minimize duration,E， ensure monotherapy澳大利亚治疗指南：抗生素分册15相关法律

9、法规及规章制度中华人民共和国执业医师法（1998）中华人民共和国药品管理法（2001）医疗机构管理条例（1994）抗菌药物临床应用指导原则（2004）抗菌药物临床应用管理办法（2011）处方管理办法（2007）关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知（2009）全国抗菌药物联合整治工作方案（2010）全国抗菌药物临床应用专项整治活动（2011）16抗菌药物临床应用管理 以严格控制类切口手术预防用药为重点，进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理严格控制氟喹诺酮类药物临床应用严格执行抗菌药物分级管理制度 加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作，建立抗菌药物临床应用预警机制 卫生部关于抗菌药物临床

10、应用管理有关问题的通知200938号172011抗菌药物专项整治活动重点内容加强抗菌药物购用管理抗菌药物使用率和使用强度控制在合理范围定期开展抗菌药物临床应用的监测与评估加强临床微生物标本检测和细菌耐药监测严格医师和药师资质管理抗菌药物落实处方点评制度严肃查处抗菌药物不合理使用情况18类切口手术预防使用抗菌药物类切口手术一般不预防使用抗菌药物，确需使用时，要严格掌握适应证、药物选择、用药起始与持续时间。给药方法：术前小时内，或麻醉开始时首次给药；手术时间超过3小时或失血量大于1500ml，术中可给予第二剂；总预防用药时间一般不超过24小时，个别情况可延长至48小时。19常见手术预防用抗菌药物表

11、手术名称抗菌药物选择颅脑手术第一、二代头孢菌素；头孢曲松颈部外科（含甲状腺）手术第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手术第一代头孢菌素周围血管外科手术 第一、二代头孢菌素腹外疝手术第一代头孢菌素胃十二指肠手术第一、二代头孢菌素阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑结、直肠手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；可加用甲硝唑肝胆系统手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松或头孢哌酮或头孢哌酮/舒巴坦胸外科手术(食管、肺)第一、二代头孢菌素，头孢曲松心脏大血管手术第一、二代头孢菌素泌尿外科手术第一、二代头孢菌素，环丙沙星一般骨科手术第一代头孢菌素应用

12、人工植入物的骨科手术(骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术)第一、二代头孢菌素，头孢曲松妇科手术第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时可加用甲硝唑剖宫产第一代头孢菌素（结扎脐带后给药）20手术预防用抗菌药物选择说明类切口手术常用预防抗菌药物为头孢唑啉或头孢拉定。对-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染，可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。必要时可联合使用。耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）检出率高的医疗机构，如进行人工材料植入手术（如人工心脏瓣膜置换、永久性心脏起搏器置入、人工关节置换等），也可选用万古霉素或去甲万古霉素预防感染。21严格控制氟喹诺酮类药物临床

13、应用 氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染，其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下，逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物。严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选，使用中密切关注安全性问题。22抗菌药物分级管理 分级原则非限制使用、限制使用、特殊使用分级管理办法分级使用：轻度与局部感染首先选用非限制使用抗菌药物；严重感染、免疫功能低下合并感染或病原菌只对限制使用抗菌药物敏感时，可选用限制使用抗菌药物；特殊使用抗菌药物应从严控制。分级处方：临床医师可根据诊

14、断和患者病情开具“非限制使用”的抗菌药物处方；主治或以上医师有权使用“限制使用”的抗菌药物；“特殊使用”抗菌药物须副主任或以上医师处方或查房会诊决定。急诊、有药敏试验结果或其它特殊情况下临床医师可以越级使用高于权限的抗菌药物，但仅限于1天用量，并应有相应的病程记录。23喹诺酮类抗菌药物的合理应用1962年，第一个喹诺酮类药物萘啶酸问世1984年FDA批准第一个喹诺酮类抗菌药物诺氟沙星上市主要通过抑制细菌拓扑异构酶起抗菌作用，与其他类抗菌药物发生交叉耐药的几率很小24喹诺酮类抗菌药物的不良反应毒性反应GI反应：恶心、呕吐、腹泻CNS反应（女性多于男性；45岁）头晕、头痛、失眠、嗜睡、乏力、视觉异

15、常，严重时导致精神症状：瞻望、神经错乱、癫痫、急性锥体外系反应心脏毒性（主要发生于老年和女性患者）心律不齐、室性心动过速、Q-T间期延长软骨毒性：关节变形、关节损害、软骨磨损及肌腱损害肝肾毒性：肝功异常、间质性肾炎过敏反应发生率0.5%-2.2%；光敏性皮炎（1%）、过敏性紫癜（0.5%)；诱发哮喘二重感染：易发于免疫低下、长期服用激素或该类抗菌药物的患者25喹诺酮类抗菌药物的相互作用与抗酸药及含多价金属阳离子的相互作用含铝或镁的抗酸剂或含钙、铁或锌的药物或食物影响生物利用度如需合用，应在喹诺酮类药物2小时后再服用P450介导的药物相互作用可抑制肝微粒体混合功能酶系统，抑制茶碱、可可碱、咖啡因

16、等嘌呤类药物代谢药物蓄积中毒与环孢素合用，使环孢素肾毒性增加与-内酰胺类联用，可扩大抗菌谱，有协同作用与万古、氨基糖苷类合用，可导致累加肾毒性与非甾体类抗炎药相互作用喹诺酮类抗菌药物可竞争性抑制GABA与突触后受体的结合引起CNS兴奋，某些NSAIDs如布洛芬等可使喹诺酮类上述作用加强，诱发痉挛、惊厥和癫痫发作。既往有癫痫史者不应合用上述药物。26喹诺酮类抗菌药物的耐药性欧美：多见于铜绿假单胞菌、沙雷氏菌、不动杆菌与MRSA东南亚：除上述外还有大肠埃希氏菌（FREC）和痢疾志贺氏菌日本：以葡萄球菌与铜绿假单胞菌居多我国：几乎所有医院感染常见的致病菌均可见耐药菌株（90-99%的MRSA，50-

17、70%的FREC），且院内与院外感染的菌株无显著差异27围手术期抗生素的应用基本原则清洁手术：通常不需要预防使用抗菌药物，仅在特殊情况时考虑用药。清洁污染手术：需预防用抗菌药物污染手术：需预防用抗菌药物，术前已存在细菌性感染的手术属于治疗性应用。28Antibiotic ProphylaxisPost-op wound infection is the second most common nosocomial infection.Cost of this complication approaches $5 billion annually.Prolongs hospital length

18、of stay by 15 days.Costs nearly $22,000 more for one post-op wound infection that to use prophylactic clindamycin on 100 patients.29预防性应用抗生素的适应证有植入物手术使用人工材料或装置,如心脏瓣膜置换、血管移植、人工关节置换、腹壁切口疝大块人工材料修补;大手术,时间长,创伤较大,或涉及重要器官，一旦感染后果严重如开颅手术、心脏和大血管手术、门体静脉分流术或断流术、脾切除术、眼内手术等; 患者有感染高危因素高龄(70岁)、糖尿病、免疫功能低下(尤其是接受器官移植者

19、)、营养不良经监测认定在病区内某种致病菌所致SSI发病率异常增高时,除追究原因外应针对性预防用药。30预防性抗生素的选择综合考虑手术种类的常见病原菌、切口类别和患者有无易感因素原则上应选择相对广谱、效果肯定(杀菌剂而非抑菌剂)、安全及价格相对低廉的抗菌药物万古霉素一般不作预防用药, 除非有特殊适应证, 如已证明有MRSA所致的SSI流行时。喹诺酮类由于其在国内的滥用,G-杆菌耐药率高,一般不宜用作预防,除非药物敏感试验证明有效31Class IClass IIClass IIIClean WoundsClean-contaminated WoundsContaminated Woundsstr

20、ict sterile techniquesurgery does not involve penetration of aerodigestive tract1-5% infection rateprophylactic antibiotics not cost-effective and not indicatedthe surgical procedure involves entrance into the aerodigestive or genitourinary tractscontact with bacterial contaminated secretions8-11% i

21、nherent infection rateincreased length or complexity of surgery may be associated with increased rates of infection-reports vary from 28-87%traumatic wounds, surgical cases involving spillage from the GI tractinherent infection rate 15-17%Classification of Wounds32Prophylactic AntibioticsCover bacte

22、rial flora involved in the surgical fieldAdminister within 2 hours before or 3 hours after surgery has begunMaintain therapeutic blood level during lengthy proceduresContinue prophylaxis for the 24 hour period surrounding surgery33抗菌药物使用强度抗菌药物使用强度=抗菌药物消耗量（累计DDD数）*100/（同期收治患者人天数）限定日剂量(defined daily d

23、ose，DDD)是指当一种药物用于它的主要适应证时，假定的成人每日平均维持治疗剂量。累计DDD数：是指以限定日剂量（DDD）为单位的某药品的消耗量，反映的是用药频度的大小。同期收治患者人天数=同期出院患者人数同期患者平均住院天数 34常见问题医嘱不规范用药不规范病历记录不全面首页填写不准确35医院感染与抗生素应用二重感染真菌感染抗生素相关性肠炎耐药菌及细菌耐药的播散NO SYMPTOMS, NO TREATMENTWASH YOUR HANDS !WASH YOUR STETHOSCOPES!36抗生素相关性腹泻（Antibiotic associated diarrhea，AAD) 北医三院

24、消化科 杨雪松37概述 AAD是由于接受抗生素治疗而引起的一系列严重程度不同、以腹泻为主要症状的肠道菌群失调症的总称。抗生素相关性肠炎（ Antibiotic associated colitis, AAC) 艰难梭菌相关性腹泻（ Clostridium difficile associated diarrhea， CDAD）伪膜性肠炎( Pseudomembranous colitis, PMC)发生率5-30，因人群及抗生素种类而异38病因及发病机制肠道正常菌群遭到破坏胃肠蠕动加快肠道黏膜损害39 抗 生 素直接引起肠粘膜损害、肠上皮纤毛萎缩、细胞内酶活性降低氨基糖苷类、多粘菌素、四环素、

25、新霉素、杆菌肽吸收不良性腹泻胃动素受体激动剂红霉素胃肠蠕动增快动力性腹泻肠道菌群失调正常菌群破坏，代谢功能受损病原微生物异常增殖糖类吸收不良渗透性腹泻艰难梭菌（10%-25% AAD，所有PMC）金葡菌/MRSA、产气荚膜杆菌、念珠菌毒素A毒素B水、电解质的分泌分泌性腹泻上皮细胞破坏、炎症渗出渗出性腹泻肠毒素？ AAD的发病机制40艰难梭菌（Clostridium difficile) 1977年Bartlett 、Gorge从PMC患者粪便中分离出艰难梭菌专性厌氧革兰阳性芽孢杆菌；产生两种毒素肠毒素（毒素A）：粘膜上皮细胞的cAMP系统使水和盐分泌增加导致分泌性腹泻，甚至引起粘膜出血 细胞毒

26、素（毒素B）：直接损伤肠壁细胞，引起炎症 芽孢存活时间长，少量即可致感染；易于传播对低浓度的甲硝唑和万古霉素敏感，对头孢菌素耐药41AAD的危险因素抗生素：几乎所有的抗生素均可导致AAD广谱抗生素较窄谱易发（10-70倍）林可霉素、氯洁霉素 人工合成青霉素头孢菌素二、三代头孢菌素易发；喹诺酮类也可引起AAD肠内高浓度的抗生素易发AAD联合应用、疗程长，AAD发生率高患者因素高龄（60岁）、危重疾病、APACHE II评分高住院时间长、免疫力低下（肿瘤化疗、移植、长期卧床）血清中拮抗A毒素的IgG抗体水平低医疗干预措施：机械通气、透析、肠内营养药物：抗肠蠕动药物、抑酸剂等其他：环境、医务人员手污

27、染、电子直肠体温计42艰难梭菌相关腹泻（CDAD）的危险因素应用抗菌药物：导致患者对难辨梭状芽胞杆菌易感宿主接触产毒素的难辨梭状芽胞杆菌难辨梭状芽胞杆菌的毒力、抗菌药物种类及使用时间或宿主的免疫反应感染CD住院抗生素治疗住院抗生素治疗感染CDA：B：病人病人无症状携带者无症状携带者CDADCDAD43AAD的临床表现分型：单纯腹泻型、结肠炎型、出血性结肠炎型、伪膜性结肠炎型及暴发性结肠炎型 轻、中、重型和暴发型 主要症状：腹泻不成形软便、水样便或粘液便，有特殊气味大便次数2-20次/日很少带血，1/4患者便潜血阳性伴随症状：腹胀、腹痛、发热、厌食、精神不振并发症：中毒性巨结肠、腹水、麻痹性肠梗

28、阻44诊断 临床诊断：近期曾应用或正在应用抗生素，出现腹泻，可伴大便性状改变如水样便、血便、粘液脓血便或见斑块条索状伪膜，可合并下列情况之一:发热38。腹痛或腹部压痛、反跳痛。周围血白细胞升高。病原学诊断： 临床诊断基础上，符合下述三条之一即可诊断。大便涂片有菌群失调或培养发现有意义的优势菌群。如情况许可时作纤维结肠镜检查见肠壁充血、水肿、出血，或见到2mm-20mm灰黄(白)色斑块伪膜细菌毒素测定证实。说明：1急性腹泻次数3次/24小时。2应排除慢性肠炎急性发作或急性胃肠道感染及非感染性原因所致的腹泻。医院感染诊断标准(试行) 200145CDAD的诊断标准临床标准：腹泻：6次/36h，水样

29、便或不成形便； 3次/24h，不成形便，至少持续2天； 8次/48h不成形便 无其他已知原因的腹泻实验室诊断：观察到结肠伪膜粪便中检测到毒素A或B粪便培养产毒性艰难梭菌阳性 过去8周应用抗生素史，但非必需条件口服甲硝唑或万古霉素治疗有效支持CDAD诊断美国卫生与流行病学会诊断标准， 1995 46内镜表现女性，52岁伪膜性肠炎47男性，72岁伪膜性肠炎48CDAD诊断方法的评价方法敏感性特异性评价内镜51% -100%诊断PMC艰难梭菌培养89%-100% 84%-100%最敏感，确定病原菌毒性可提高其特异性细胞培养毒素实验63%-99%75%-100%结合临床诊断CDAD，特异性高，但敏感性

30、不如培养EIA毒素实验63%-99%75%-100%结合临床诊断CDAD，快速，但敏感性不如培养和细胞培养毒素实验艰难梭菌抗原乳胶凝集实验58%-92%80%-96%快速，但敏感性和特异性不如其他检查PCR毒素基因检测未确定未确定研究性实验49 治疗停用相关抗生素床旁隔离抗难辨梭状芽胞杆菌治疗甲硝唑：250500mg，tid，714天，重症静点500mg，q6h；万古霉素：适用于中重度病人，125500mg，qid，714天；杆菌肽：25000u，qid，714天。多用于上述药无效或复发者。褐霉素（furidic acid ）: 文献报道用褐霉素治疗PMC， 每天，症状缓解; 作用与万古霉素相

31、近。吸附难辨梭状芽胞杆菌毒素：消胆胺扶植肠道正常菌群抗休克与全身治疗50临床用药选择甲硝唑首选， 250-500mg， tid-qid; 7-14天，有效率95%（轻、中度）； iv (重度)小肠上段吸收。正常受试粪便中药物含量很低；结肠炎时，肠粘膜通透性增加，可经血流抵达结肠万古霉素首选口服用药（口服不易吸收，肠腔中药物浓度高，副作用少）； 125500mg，qid; 7-14天；有效率95100%适用于不能耐受甲硝唑或治疗失败、重症患者的治疗微生态制剂影响肠道局部吞噬细胞功能、增强免疫应答、影响致病菌在肠道定植AAD的辅助治疗手段51CDAD的复发复发率：5%-20%复发病例的治疗初次复发：甲硝唑或万古霉素10-14天；再次复发：万古霉素125mg, q6h-q3d, 疗程7天反复复发：甲硝唑/万古霉素+布拉酵母菌 ； 万古霉素+考来烯胺 万古霉素+利福平 免疫球蛋白、微生态制剂 非产毒艰难梭菌菌株52预防合理应用抗生素避免医源性及交叉感染预防艰难梭菌的水平传播防护措施：用手套、吸收、专用房间或分组隔离环境清洁、消毒或应用一次性使用物品（房间、便桶、直肠体温计、内镜）发生传播时疾病的预防限制抗菌药物的使用接受抗菌药患者的预防性治疗（S. boulardii、乳酸杆菌、无毒性艰难梭菌) 53诺如病毒胃肠炎54诺如病毒诺如病毒（代表株Norwalk诺瓦克