实验室常用的几个反应机理

1、Negishi偶联反应偶联反应，也写作偶合反应或耦联反应，是两个化学实体（或单 位）结合生成一个分子的有机化学反应。狭义的偶联反应是涉及 有机金属催化剂的碳-碳键形成反应，根据类型的不同，又可分 为交叉偶联和自身偶联反应。在偶联反应中有一类重要的反应， RM（R=有机片段，M =主基团中心）及RX的有机卤素化合物 反应，形成具有新碳-碳键的产物R-R。1由于在偶联反应的 突出贡献，根岸英一、铃木章及理查德赫克共同被授予了 2010 年度诺贝尔化学奖。偶联反应大体可分为两种类型：.交叉偶联反应：两种不同的片段连接成一个分子，如：漠 苯（PhBr）及氯乙烯形成苯乙烯（PhCH=CH2）。.自身偶联

2、反应：相同的两个片段形成一个分子，如：碘苯 （PhI）自身形成联苯（Ph-Ph）。反应机理 偶联反应的反应机理通常起始于有机卤代烃和催化剂的氧化加成。第二步则是另一分子及其发生金属交换，即将两个待偶联的分子接于同一金属中心上。最后步是还原消除，即两个待偶联的分子结合在一起形成新分子并再生催化剂。不饱和的有机基团通常易于发生偶联，这是由于它们在加合一步速度更快。中间体 通常不倾向发生B-氢消除反应。3在一项计算化学研究中表明，不饱和有机基团更易于在金属中心 上发生偶联反应。4还原消除的速率高低如下：乙烯基一乙烯基 苯基一苯基 炔基一炔基 烷基一烷基不对称的R-R形式偶联反应，其活化能垒及反应能量

3、及相应的 对称偶联反应R-R及R-R 的平均值相近，如：乙烯基一乙烯 基 乙烯基一烷基 烷基一烷基。另一种假说认为，在水溶液当中的偶联反应其实是通过自由基机 理进行，而不是金属一参及机理。催化剂偶联反应中最常用的金属催化剂是钯催化剂，有时也使用镍及铜 催化剂。钯催化剂当中常用的如：四（三苯基麟）钯等。钯催化的 有机反应有许多优点，如：官能团的耐受性强，有机钯化合物对 于水和空气的低敏感性。如下一些关于钻催化的偶联反应的综述，钳和镣介导的反应以及 它们的应用 离去基团 离去基团X在有机偶联反应中，常常为漠、碘或三氟甲磺酰基。 较理想的离去基团为氯，因有机氯化合物相对其他的这些离去基 团更廉价易得

4、。及之反应的有机金属化合物还有锡、锌或硼。操作条件 虽然大多的偶联反应所涉及的试剂都对于水和空气极其敏感，但 不可认为所有的有机偶联反应需要绝对的无水无氧条件。有些有 机钯介导的反应就可在水溶液中，使用三苯基麟和硫酸制备的磺 化膦试剂进行反应。15 总体来讲，空气中的氧气能够影响偶联反应，这是因为大多这类反应都是通过不饱和金属络合物发生反 应，而这些络合物都不满足18共价电子的稳定结构。Negishi 反应Negishi反应是2010年诺贝尔化学奖获得者日本科学家 Ei-ichi Negishi （根岸英一）于1977年发现的，指的是钯催 化下的不饱和有机锌试剂和芳基或乙基卤化物等进行的偶联

5、反应。由于有着反应选择性好、催化效率高、反应条件温和及反 应原料来源丰富等优点，Negishi反应已经成为有机合成化学 和催化化学领域的热点，在天然产物、高分子材料、功能材料 和液晶材料的合成及医药生产中得到广泛应用。反应机理Negishi反应通过氧化加成、有机锌试剂参及和还原消除 三个步骤。具体的离子反应历程如下：氧化加成ArX ArXPd (PPh3)4 Pd(0)+PPh3ArX+Pd(0)f ArPdX有机锌试剂参及ArPdX+ArZnX ArPdAr+XZnX消除反应ArPdAr ArAr+Pd( 0)Pd(0)+4PPh3 Pd(Ph3)4Heck反应Heck反应也被叫做Mizor

6、oki-Heck反应，是由一个不饱和卤代 烃(或三氟甲磺酸盐)和一个烯烃在强碱和钯催化下生成取代烯 炷的一个反应。其命名是因为其发现者、美国化学家RichardF. Heck。R-X + 瑚/ 、 寸-HXHeck反应图示Heck反应所用的催化剂主要是含钯类化合物。所用的卤化物和 三氟基甲磺酸盐是一类芳基化合物，甲苯基化合物和乙烯基化合 物等。催化剂主要有氯化钯，醋酸钯，三苯基麟钯等。载体主要 第4页有三苯基麟，BINAP等。所用的碱主要有三乙胺，碳酸钾，醋酸 钠等。heck反应-反应机理 从反应机理图示可以看出，Heck反应实质上是一系列围绕着催化剂钯的循环反应。Heck反应机理图示第一步：

7、醋酸钯（II ）被三苯基麟还原为零价钯，而三苯基麟被氧化为三苯基氧化物；第二步：零价钯通过氧化加成反应插入到芳漠键间；第三步：钯及烯烃形成键；第四步：烯烃化合物通过顺式加成反应插入到钯碳键间；第五步：化合物发生构象转变；第六步：通过B氢消去形成新的烯钯配合物；第七步：烯钯配合物分解；第八步：二价钯通过还原消去反应重新成为零价钯。heck反应-工业应用由于该反应在肉桂酸酯类衍生物、某些医药中间体的合成总有着 广泛的应用，受到了人们的极大关注。近年来人们又利用分子内 Heck反应合成了很多复杂化合物，也有不少学者用Heck反应合 成高分子化合物。工业生产的萘普生和防晒油中的主要成分桂皮酸盐都是通过

8、He ck反应生产的。半臼主 heck反应Suzuk i反应铃木反应-简介Suzuki反应（铃木反应），也称作Suzuki偶联反应、Suzuki-Mi yaura反应（铃木一宫浦反应），是一个较新的有机偶联反应， 零价钯配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯及氯、漠、碘代 芳烃或烯烃发生交叉偶联。该反应由铃木章在1979年首先报道， 在有机合成中的用途很广，具强的底物适应性及官能团容忍性， 常用于合成多烯烃、苯乙烯和联苯的衍生物，从而应用于众多天 然产物、有机材料的合成中。铃木反应示意图铃木反应-概述Suzuki反应对官能团的耐受性非常好，反应物可以带着-CHO、-COCH3、-COOC2H5、

9、-OCH3、-CN、-NO2、-F 等官能团进行反应而 不受影响。反应有选择性，不同卤素、以及不同位置的相同卤素 进行反应的活性可能有差别，三氟甲磺酸酯、重氮盐、碘盐或 芳基铳盐和芳基硼酸也可以进行反应，活性顺序如下:另一个底物一般2-I R2-OTf R2-Br R2-C1 是芳基硼酸，由芳基锂或格氏试剂及烷基硼酸酯反应制备。这些 化合物对空气和水蒸气比较稳定，容易储存。Suzuki反应靠一 个四配位的钯催化剂催化，广泛使用的催化剂为四(三苯基麟) 钯(0)，其他的配体还有：AsPh3、n-Bu3P、(MeO)3P，以及双齿 配体 Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)、Ph2P(CH2)

10、3PPh2(dppp)等。Suzuki反应中的碱也有很多选择，最常用的是碳酸钠。碱金属碳酸盐中，活性顺序为:Cs2CO3 K2CO3 Na2CO3 Li2CO3而且，加入氟离子(F )会及芳基硼酸形成氟硼酸盐负离子，可以促进硼酸盐中间体及钯中心的反应。因此，氟化四丁基铵、氟化铯、氟化钾等化合物都会使反应速率加 快，甚至可以代替反应中使用的碱。铃木反应-机理 首先卤代烃2及零价钯进行氧化加成，及碱作用生成强亲电性的 有机钯中间体4。同时芳基硼酸及碱作用生成酸根型配合物四价 硼酸盐中间体6,具亲核性，及4作用生成8。最后8经还原消 除，得到目标产物9以及催化剂1。氧化加成一步，用乙烯基卤反应时生成

11、构型保持的产物，但用烯 丙基和苄基卤反应则生成构型翻转的产物。这一步首先生成的 是顺式的钯配合物，而后立即转变为反式的异构体。还原消除得 到的是构型保持的产物。铃木反应-基本因素SUZUKI cross coupling reaction 的基本因素总的来说可 以分为下面几个部分，底物的活性简单的分类可以是:ArN2+X-ArIArBrArClArOTfNArOTs,ArOMe这里面常用的是卤代物，其中尤其是碘代和漠代最为常见，也是 反应效果较好的。但是，ArN2+X在有些情况下，是个很好的选 择。它的制备我可以给出一个常用的方法，这里我们的重氮盐， 是氟硼盐.碱的参及2.SUZUKI cro

12、ss coupling reaction 在没有碱的参及下， 是很难反应的，甚至不反应！反应中碱的影响不仅取决于碱(负 离子)的强弱，而且要兼顾阳离子的性质。阳离子如果太小不利于生成中间的过渡态ylide(Pd)中间体，如 果要弄清楚这个问题简单的机理介绍是必不可少的，下面化学式 可以明了的解释这个原理。通常来说，大的阳离子的碱，如Ba,Cs，会加速反应，当阳离子 太小而被屏蔽反应的速率和效率将显著下降。溶剂选择常用的溶剂分为质子，非质子，极性和非极性，当然他们是互相 交叉的，我这里再一次强调一下，溶剂和碱要综合考虑选择，这里只简单的给出一些常用的二者间的配合:Ba(OH)2/95%EtOH,

13、 Na2CO3,K2CO3,CsCO3/dioxane,DMF,CsF,K3PO4/toluene当然，具体到实际的应用上还要考虑你底物在这些溶剂中的溶解 性。底物芳基硼酸及酯硼酸Suzuki偶联反应的优势就是形成了这个过渡的中间体，让反应 更容易进行。（有点类似催化剂，严格说这不准确的）芳基硼酸 及酯是一个对水和空气稳定的物质，因此它的储存将不是问题， 而同时又具备好的反应活性。它是一个弱酸PKa=12左右，因此，硼酸可以在反应的后处理中利用这一点，用氢氧化钠及它成盐，有机 溶剂提杂纯化它。另外还有一点要特别注意的芳基硼酸在加热干 燥过程中自身会脱水形成酸酐，所以如果你要测它的熔点时，你 会

14、发现这是很困难的。芳基硼酸的合成一般的来说，有两个方法，一个用有机锂盐，另 外一个用格式试剂，后面一个很常用，自己也做过，前面没用过， 有谁用的可以分享一下。现在大家更常用的是芳基硼酯，这里面以频那醇硼酸酯最普遍， 这个方法是由Miyanra小组对Suzuki偶联反应改良产生的 感兴趣的可以看看这个文献：JOC.60, 7508芳基频那醇硼酸酯制备方法中，用Pd(dppf)作为催化剂适用碘 代物，和漠代物以及三氟甲磺酰基物。用Pd(dba)3/PCy3,和Pd (OAc)做为不活泼的氯化物的制备。特别说一点，这里的用的碱不能用太强的，一般用醋酸钾就可以 了，太强的碱会造成同分子的双分子偶合，这

15、是我们不愿意看到 的。催化剂和配体这是这个反应最精髓的地方，也是最新最有挑战性的一个领域。这里我只简单的介绍一下，Suzuki偶联反应的催化剂主要有两 大类Pd类,Ni类，前者可用于含水体系，耐受很多的官能团， 后者在反应中必需是无水无氧的。Suzuki偶联反应的催化剂的发展经历过三个过程：简单的零价Pd(0)和Ni(0)的盐和磷的配合物，反应活性较低如 PdCl2,Pd/C 等高活性的钯催化剂高活性，可反复利用的催化剂我们日常用的多的是第一和第二类，第一类中以Pd(PPh3)4为最 常见，最广谱，用于底物是漠化物和碘化物最好，如果用于不活 泼的氯化物反应的条件要苛刻一点。一般的配体就是PPh

16、3,PCy3.Suzuki偶联反应的催化剂都是怕氧的所以反应进行中脱氧是 必备的一步，这里很有意思的是第三代的催化剂，它具有高活性， 高效率，它是固态的不溶于溶剂中的因此反应后处理通过过滤出 去，回收反复利用，这样的体系，要加点季铵盐提高催化剂的稳 定性(同时是不是还有相转移催化剂的功能？)。铃木反应-2010诺贝尔化学奖美国科学家理查德-海克和日本科学家根岸英一、铃木彰因在研 发“有机合成中的钯催化的交叉偶联”而获得2010年度诺贝尔 化学奖。这一成果广泛应用于制药、电子工业和先进材料等领域，可以使人类造出复杂的有机分子。瑞典皇家科学院诺贝尔颁奖委员会在颁奖状中称，钯催化的交叉 偶联是今天的

17、化学家所拥有的最为先进的工具。这种化学工具极 大地提高了化学家们创造先进化学物质的可能性，例如，创造和 自然本身一样复杂程度的碳基分子。碳基(有机)化学是生命的基 础，它是无数令人惊叹的自然现象的原因：花朵的颜色、蛇的毒 性、诸如青霉素这样的能杀死细菌的物质。有机化学使人们能够 模仿大自然的化学，利用碳能力来为能发挥作用的分子提供一个 稳定的框架，这使人类获得了新的药物和诸如塑料这样的革命性材料。2010年诺贝尔化学奖获得者sonogashire 反应由Pd/Cu混合催化剂催化的末端炔烃及sp2型碳的卤化物 之间的交叉偶联反应通常被称之为Sonogashira反应(Eq. 1). 这一反应最早

18、在1975年由Heck, Cassar以及Sonogashira等 独立发现.经过近三十年的发展，它已逐渐为人们所熟知，并成为了一个重要的人名反应.目前，Sonogashira反应在取代 炔烃以及大共轭炔烃的合成中得到了广泛的应用，从而在很多 天然化合物,农药医药,新兴材料以及纳米分子器件的合成中起 着关键的作用。在通常条件下Sonogashira反应对于活泼卤代烃（如碘代烃和 漠代烃）具有较好的反应活性;但对于氯代烃其活性通常较低, 从而要求的反应条件较为苛刻.而且，当炔烃上取代基为强 吸电子基团（如CF3）时，即使对于活泼卤代烃Sonogashira反 应活性也将明显降低5.其次，Sono

19、gashira反应通常要求 严格除氧，以防止炔烃化合物自身氧化偶联反应的发生，从 而有利于反应向所期待的方向进行6.此外，Sonogashira 反应复合催化剂中的Pd化合物价格通常较为昂贵，限制了该 反应在一些较大规模合成中的应用.鉴于以上的种种问题，最近几年来人们对Sonogashira 反应做了多方面的探索及研究，并取得了一些重要进展，其 中主要包括了 Sonogashira反应的进一步优化，联串化，绿色 化以及非Pd催化的Sonogashira反应等.由于这些进展对于 许多实验室乃至工业合成有着重要的科学和经济价值，本文 对这些最新的研究结果进行了综述.Pd催化的Sonogashira

20、反应Sonogashira反应自发现以来，Pd化合物是应用最多的催化剂在对原始反应条件进行了改进的基础上,人们最近还实现了由Pd催化剂单独催化完成Sonogashira反应此外, 还发现了一些由Sonogashira反应诱导的联串反应,使得该 反应在有机合成中有了更为广泛的应用.Pd催化Sonogashira反应工序的改进早期的Sonogashira反应通常在胺类溶剂中进行，Sonogashira偶联反应和醇氧化反应这不仅需要较高的反应温度,反应物也必须经过仔细地 纯化并严格地除氧尽管这样，在很多Sonogashira反应中 人们仍然能够得到可观量的炔烃氧化偶联7(Glaser偶联)产 物.为

21、此人们常常需要在反应中使用过量的快烃.这种作法 不仅不够经济，而且导致了分离上的困难.经过多年的完善， 至今Sonogashira反应已得到了多方面的改进.以下我们将 以溶剂的变化为主线辅以催化剂，配体以及碱的变化，来概述 这一发展过程1997年，Miller等8在合成过程中使用Pd(PPh3)Cl2/ CuI为催化剂，以THF代替胺作为溶剂，在0 C即可完成 Sonogashira反应.对于其给出的底物反应只需255 min， 产率最高可达97% (Eq. 2).1998 年，Krause 等9也以 THF 为溶剂，稀 Pd(PPh3)- Cl2/CuI为催化剂，Et3N为碱完成了 Sono

22、gashira反应使用这一改进后反应条件，反应的底物可以为普通试剂级化合物, 除氧的工序也得到了简化，而炔烃氧化偶联的产物则大为减 少.很多不活泼的底物在改进后的反应中也能够顺利地给出 产物(Eq. 3).后来Karpov等10报道，使用Krause的方法也可以完成 苯乙快及漠代杂环化合物的偶联(Eq. 4).同样在1998年，Ecker等11又对Krause的方法作了改 进，仍以THF为溶剂，Pd(PPh3)Cl2/CuI为催化剂，而改用 K2CO3作为碱，在较为温和的条件下完成了带有吸电子基团的 炔烃及碘代芳香化合物的偶联(Eq. 5).此外在1998年，Shultz等12在合成共轭炔烃的

23、过程中， 以乙醚为溶剂，使用零价的金属Pd为催化剂，PPh3为配体， 在室温下短时间内完成了底物的Sonogashira偶联，产率可 达 92% (Eq. 6).2001年，Buchmeiser等13合成出了新型Pd催化剂1， 在THF溶剂中，以Bu3N为碱，在CuI的共同作用下，除碘代， 漠代芳烃外，氯代芳烃亦能顺利得到偶联产品(Eq. 7).Krause的方法适用于漠代以及碘代芳烃的Sonogashira 偶联.针对更为活泼的碘代芳烃，Yamagu-chi等14在1999 年优化出了一种在DMF溶剂中完成的低温下的Sonogashira偶 联方法.该方法以Pd2(dba)3/CuI (db

24、a:二亚苄基丙酮)为催 化剂，(i-Pr)2NEt为碱，此外还需加入(n-Bu)4NI作为活化剂.比较于Krause的方法，Yamaguchi的方法需要严格除氧然 而，使用这一方法能够在-20 C下实现Sonogashira偶联， 并且对于部分取代基团其底物可以完成定量反应 .在这样的 反应条件下，很多活泼的有机基团不会被破坏.因此， Yamaguchi提出的反应方法能够适用于一些脆弱的天然化合物 的合成（Eq. 8）.2002年Batey15合成出了钯的碘化物催化剂2,同样在 DMF溶剂中，以Et3N或Cs2CO3为碱，这一新型催化剂及CuI 共同作用，可以高效催化漠代芳烃及炔烃的Sonog

25、ashira偶 联反应，对于一些底物产率高达99% Eq. 9）.Hunckttmark 等16在 2000 年，以 Pd（PhCN）2Cl2/CuI 为 催化剂，i-Pr2NH为碱，在二氧六环溶剂中，也完成了活性较 低的漠代芳烃及炔烃的Sonogashira偶联（Eq. 10）.2001年Chow等17报道，以甲苯为溶剂，在 Pd（PPh3）Cl2/CuI的共同催化作用下，可使用NaOH作为碱, 在加入活化剂Bu4NI的情况下，同样可以完成漠代芳烃的 Sonogashira 偶联（Eq. 11）.同年，Dai等18在合成过程中使用乙腈/三乙胺作为混 合溶剂，Pd（PPh3）4/CuI为催化剂

26、，加入（n-Bu）4NI作为活化 剂，顺利地得到了底物的偶联产物（Eq. 12）.从表1中我们可 以看出（n-Bu）4NI对于该反应显著的活化作用，产率较不加时 提高了两倍多.近来，Elangovan等20也以乙腈为溶剂完成了漠代表1 改进的Sonogashira反应中(n-Bu)4NI的活化作用Table1 Activation effects of (n-Bu)4NI onSonogashira reactiondevelopedNo. (n-Bu)4NI/mol% t/h 产率/%0 17 2950 24 56100 24 84150 24 91毗啶及炔烃的Sonogashira偶联（E

27、q. 13）.其独特之处在 于，反应过程中使用氢气及氮气的混合气体取代了以往单纯 的氮气作为保护氛围，使该反应的主要副产品炔烃自身 氧化偶联产物，得到了大幅度的降低（比较情况见表2）.在反 应过程中，如果单纯的通入氧气，其产品主要为炔烃的自身 偶联产物，高达92%左右，并且在增加催化剂量的条件下，这 一副产品也会相应增加.鉴于这两个现象，他们提出了该条 件下反应可能的机理（图1）,认为在有氢气存在的条件下,H2 及反应体系中的氧作用，从而抑制了 Pd催化剂的氧化，使得 反应更有利于向期待的方向进行表2改进前后反应产率对比Table 2 Changes of yields due to the

28、improvementNo. R N2氛产率/% N2+H2氛产率/%2,4-Me2 59 (33) 89 (1.90)4-OMe 64 (28) 91 (1.88)4-NMe2 63 (25) 94 (1.78)4-NEt2 5 (30) 95 (2)4-H 45 (45) 88 (2)4-Me 58 (31) 85 (1.85)a括号中为主要副产品一一炔烃自身氧化偶联产物的产率.No. 1王晔峰等：Sonogashira反应研究的最新进展11Reaction图1 Elangovan条件下的反应机理Figure 1 mechanism under Elangovans conditions2

29、002年，Yang等19报道在溶剂DMAc (N, N-二甲基乙酰胺)中也可完成漠代芳烃的Sonogashira偶联.在这一条 件下，选择Pd(OAc)2/CuI作为催化剂，Cs2CO3作为碱，氮杂 卡宾化合物3作为催化剂配体，其产率一般达到了 94%以上, 对于部分底物可完成定量反应值得一提的是活性较低的氯 代芳烃在这一条件下也有50%左右的偶联产品生成(Eq. 14).Stille反应Stille反应，也称Stille偶联反应 Stille偶合反应，是有机 锡化合物和不含B-氢的卤代炷(或三氟甲磺酸酯)在钯催化下 发生的交叉偶联反应RSn(R)3 +RX R V + XSn(RLX通常是卤

30、素，比如氯，漠，碘.另外，X可以是类卤素比如三氟甲磺酰基。该反应由 John Kenneth Stille 和 David Milstein于20世纪70年代首先发现，是有机合成中很重要的一个偶联反 应，在1992年的偶连发表文献当中占到一半以上。反应同时还 被工业合成大量应用，尤其是药物合成 反应一般在除水除氧溶剂及惰性环境中进行。等计量的Cu(I)或Mn(II)盐可以提高反应的专一性及反应速率。 101112 氧气会使钯 催化剂发生氧化，并导致有机锡化合物发生自身偶联。四(三苯 基麟)合钯(0)是最常用的钯催化剂，其他催化剂还有:PdCl2(PPh3)2、PdCl2 (MeCN) 2等。使

31、用的卤代烃一般为乙烯基或芳 基三氟甲磺酸酯或氯、漠、碘代烃。用三氟甲磺酸酯时，加入少 量的氯化锂可以活化氧化加成一步的产物，使反应速率加快。量 基三丁基锡是最常用的有机锡原料。虽然烃基三甲基锡的反应性 更强，但较大的毒性(约前者的1000倍)限制了其应用。强极 性溶剂(如六甲基磷酰胺、二甲基甲酰胺或二恶烷)可以提高有 机锡原料的活性。反应机理该反应的机理及其他钯催化的偶联反应机理类似。其催化循环如 下:活性零价钳及卤代烃发生氧化加成反应，生成顺式的中间体， 并很快异构化生成反式的异构体。后者及有机锡化合物发生金属 第20页交换反应，然后发生还原消除反应，生成零价钯和反应产物，完 成一个催化循环

32、。锡所连基团发生金属交换一步时的速率有如下顺序：炔基 烯基 芳基 烯丙基=苄基 a -烷氧基烃基 烃基零价钯(Pd(0)(PPh3)2)和-Pd(II)-X-Sn-C环状中间体的存在于 2007年通过质谱分析得到证实。编辑反应改进为了改进反应进程，氯化锂经常被加入参及反应.这个试剂的作 用能够稳定氧化加成形成的反应中间体从而加速反应进程。反应活性和选择性能够通过加入等当量的Cu或者Mn(II)盐来获得改善. 16 1718偶连反应能够被高供电子数的配位剂所抑制。在Cu(I)盐的催化下，钯碳被证明是一个非常高效的催化剂.在绿色化学领域，Stille反应被报道可以在一个特定的条件下 反应：低熔点高极性混合物：糖比如甘露糖，脲比如二甲基脲 和一个盐，比如氯化铵 21 22. 催化体系是Pd2(dba)3和 三苯 砷：Buchwa