难治性哮喘专题知识讲座

1、难治性哮喘专题知识讲座难治性哮喘专题知识讲座第1页 支气管哮喘是常见呼吸道疾病。近10余年来，气道炎症学说提出使咱们对该病发病机制有了长足进步，同时，临床实践执行由WHO和美国国立卫生院组织各国教授们共同制订哮喘防治全球创议，使哮喘诊治水平有了显著提升。 然而，临床上仍有510%难治性哮喘是内科医师经常面临临床难题，也是造成哮喘病情迁延，并发肺源性心脏病、呼吸衰竭，甚至致死常见原因。难治性哮喘专题知识讲座第2页 难治性哮喘定义与类型 难治性哮喘含义非常广泛,包含重症哮喘、夜间哮喘、致死性哮喘、脆性哮喘、激素抵抗型哮喘、职业性哮喘及儿童和老年性哮喘等。难治性哮喘专题知识讲座第3页 一、定义 经常

2、规治疗（包含推荐剂量吸入型糖皮质激素治疗）后症状仍难以控制，这些病例被称之为难治性哮喘（DTCA）。美国胸科学会（ATS）对DTCA定义为治疗依从性很好、已排除其它疾病引发喘息或造成哮喘加重原因已得到治疗仍含有以下12项主要特点和2条次要特点哮喘患者。难治性哮喘专题知识讲座第4页 主要特点 需要连续应用或靠近连续应用（1年中超出半数时间）口服 激素治疗；需要应用大剂量吸入激素治疗。难治性哮喘专题知识讲座第5页 次要特点除天天需应用激素治疗外，还需应用长期有效2受体激动剂、茶碱或白三烯调 节剂治疗；几乎天天均需吸入短效2受体激动剂来缓解症状；1秒钟用力呼气量(FEV1)预计值80%，峰呼气流量(

3、PEF)变异率20%；每年看急诊1次；每年需要口服激素治疗3次口服或吸入激素减量25%即可引发哮喘恶化；曾有过濒死哮喘发作。难治性哮喘专题知识讲座第6页 临床类型 1.急性重症哮喘 又称哮喘连续状态或哮喘危象。依据其诱因和进展速率分为“急性重症哮喘恶化”、“亚急性重症哮喘恶化” 、“ 突发型” 、“ 迟缓发作型” 。突发型哮喘较经典, 以接触致敏原或情绪担心为诱因, 而迟缓发作型主要以上呼吸道病毒感染为诱因。与迟缓发作型比较, 突发型更易发生呼吸骤停, 入院时血pH值更低, PaCO2更高,且对机械通气反应更加快。“超急性哮喘”亦称为急性窒息性哮喘, 多见于有支气管高反应性病史男青年, 患者可

4、在出现症状后数小时, 甚至数分钟, 从运动耐受良好相对无症状状态进展至严重发作状态, 发生严重呼吸功效不全或呼吸骤停。这类患者肺动力性过分膨胀, 易于发生呼吸肌疲劳；入院时多有高碳酸血症,常需气管插管和机械通气, 个别可能对支气管扩张剂有反应。 难治性哮喘专题知识讲座第7页 2.脆性哮喘 指在正规而有力治疗下, 患者症状与主要病理生理指标仍大幅度变异,控制气道功效变异极为困难, 气道功效异常通常在夜间较重, 而在白天近于正常。发作常无显著诱因,常危及生命。分型： 型：虽经主动、正规治疗，仍有连续性、极其显著PEF波动和重复哮喘发作； 型：在哮喘控制“良好”情况下，突然、急性哮喘发作。难治性哮喘

5、专题知识讲座第8页 3.慢性DTCA 这种哮喘影响正常睡眠、活动、工作、学习、玩耍能力, 或使用现有最好、最大剂量治疗方法, 仍有症状或在某一剂量下疾病控制良好, 能确保日常生活, 但这一剂量会带来不良反应, 或有严重远期危险时也属于DTCA范围。很多患者对定时使用吸入性药依从性很差，存在连续性、“固定性”气道阻塞。 临床特征： 肺功效进行性下降；口服糖皮质激素常无效，表现为激素个别抵抗或激素依赖。难治性哮喘专题知识讲座第9页 4.致死性哮喘： 临床特征：曾有需要气管插管呼吸衰竭发作；伴有呼吸性酸中毒哮喘发作；在长久口服糖皮质激素情况下仍有2次以上因哮喘发作而住院；有2次哮喘伴发气胸或纵隔气肿

6、史。 过分使用受体激动剂是哮喘严重程度标志, 但其本身也可能增加死亡危险性, 每个月使用受体激动剂2瓶以上, 因哮喘死亡或靠近死亡危险性显著上升 。一项随访研究发觉, 因重度发作而接收气管插管和人工通气患者, 5 年病死率为20% , 多死于另一次哮喘发作。随访期间这个别患者极少作肺功效测试和接收教授指导。其它危险原因包含血中嗜酸粒细胞显著增加、PEF波动率显著增大、大量吸烟、高龄、低FEV1等。难治性哮喘专题知识讲座第10页 5.激素抵抗型哮喘： 临床特征：口服泼尼松龙（剂量20 mg/d）1周后， FEV1改进15%；确诊支气管哮喘患者；生活环境中无刺激物（如室内变应原或职业性致喘原）连续

7、存在；能排除潜在使哮喘加重原因，如胃食道反流（GRE）或药品过敏等；与其它哮喘患者相比含有年纪较大、病史较长、气道反应性较高及夜间喘 息症状较重临床特点。难治性哮喘专题知识讲座第11页 应重视与其它疾病判别 尽管喘息是支气管哮喘主要症状，但不能把全部含有喘息症状患者都看成哮喘患者。对于那些给予正规、主动抗哮喘治疗症状仍无显著改进患者，应与以下疾病引发“哮喘样”症状加以判别。 难治性哮喘专题知识讲座第12页 一、心源性哮喘 当疑及这种不经典心源性哮喘时，除了应及时经过ECG、动态心电图、二维超声心动图等辅助检验进一步明确诊疗外，还可酌情给予小剂量洋地黄或快作用利尿剂试验治疗。对于老年患者中DTC

8、A应首先排除心源性哮喘。难治性哮喘专题知识讲座第13页临床资料支气管哮喘心源性哮喘病史哮喘发作史，个人或家族过敏疾病史心脏病（冠心病、高血压、梅毒性或风湿性心脏病）史发病年纪青少年多见老年人多见发病季节春秋季节好发季节性不显著肺部体征呼气延长、闻及较广泛哮鸣音两肺闻及多量干、湿性啰音，咳粉红色泡沫样痰心脏体征正常左心增大，闻及病理性杂音和奔马律胸部X线肺野清楚、透亮度增强左心增大、两肺透亮度减低有效药品2受体激动剂、氨茶碱洋地黄、氨茶碱、吗啡、利尿剂 支气管哮喘与心源性哮喘判别关键点难治性哮喘专题知识讲座第14页 二、慢性阻塞性肺疾病合并张力性气胸尽管给予各种平喘药品（包含大剂量糖皮质激素和2

9、受体激动剂），这类患者气喘症状也难以缓解。提升对本病警觉，作认真、细致体检，及时拍摄胸部X线片可明确诊断。患侧胸膜腔插管、作闭式引流可快速缓解其临床症状。假如只一味增加平喘药种类和剂量，往往贻误病情。难治性哮喘专题知识讲座第15页 三、气道或纵隔肿瘤 本病与支气管哮喘判别关键点：患者既往无重复发作性喘息史，气喘症状逐步加重，无显著缓解期；中老年患者多见；多呈吸气性呼吸困难，三凹征显著，哮鸣音多为不足；常伴有刺激性咳嗽、消瘦、胸痛、连续痰中带血等症状；平喘药品治疗常无效。如出现以下情况应考虑气管内肿瘤可能：无显著诱因出现喘憋；喘憋症状与体位相关；有时伴有吞咽不适感；颈部有风箱样呼吸音；解痉药无显

10、著疗效。 难治性哮喘专题知识讲座第16页 四、变态反应性支气管肺曲菌病该病系由熏烟色曲菌等在特应性个体中引发一个呼吸道变态反应性疾病。哮喘症状是ABPA患者常见临床症状，有支气管哮喘症状患者中约12%为ABPA患者。ABPA患者大多含有长久哮喘病史。难治性哮喘专题知识讲座第17页主要标准 1哮喘 2外周血嗜酸粒细胞数增多（1 000/mm3） 3曲霉菌抗原提取液速发型皮肤反应阳性 4血中抗曲霉菌抗原IgG沉淀抗体阳性 5肺部出现短暂性、游走性浸润影 6近心端支气管扩张次要标准 1痰中培养出曲霉菌 2咯棕色痰栓病史 3用曲霉菌抗原作皮肤试验展现迟发型反应 变态反应性支气管肺曲菌病诊疗标准难治性哮

11、喘专题知识讲座第18页 ABPA与支气管哮喘判别关键点：血中曲霉菌抗原IgG沉淀抗体阳性；肺部出现短暂性、游走性浸润影；近心端支气管扩张；咯出棕色痰栓病史；屡次痰培养或镜检发觉熏烟色曲菌；曲霉菌抗原作皮肤试验展现迟发型反应。难治性哮喘专题知识讲座第19页 五、肉芽肿性肺部疾病肉芽肿性肺部疾病（GLD）是指一组累及肺部肉芽肿性疾病。可能出现哮喘样症状，需与支气管哮喘相判别。 GLD包含：结节性多动脉炎过敏性肉芽肿 是一个与结节性多动脉炎不一样疾病；变应性肉芽肿性血管炎 是一个较为少见系统性血管炎，主要侵犯小动脉和小静脉，常侵犯细小动脉，可累及各种器官，以肺部浸润和周围性血管嗜酸粒细胞显著增多为特

12、征，约98100%患者可出现哮喘症状； 支气管向心性肉芽肿病难治性哮喘专题知识讲座第20页 六、复发性多软骨炎本病因气管支架软化及气管后壁异常增宽，气道不能维持原来正常形态。患者在呼气和咳嗽时胸腔内压升高，引发气道狭窄或闭塞，临床上表现为呼气性喘鸣，有时会被误诊为支气管哮喘。本病虽不多见，但我国和国外文件中都有被误诊为支气管哮喘病例汇报。难治性哮喘专题知识讲座第21页 七、情感性喉喘息 本病又称“人为哮喘”或情感性喉喘息。患者临床喘息症状发作均与精神原因相关，而不含有支气管哮喘病理生理特点如肺泡气-动脉血氧分压差（A-aDO2）增大，胸部X线呈过分充气征，小气道功效异常、气道反应性增高等。这些

13、患者均以颈部喘鸣音最响亮。难治性哮喘专题知识讲座第22页 八、声带功效紊乱（VCD） VCD是因为声带上2/3内收缩造成喉部气道阻塞所致。声带闭合不全（尤其在吸气时）常被误诊为支气管哮喘。美国国立犹太医院中25%“重度哮喘”最终被确诊为声带功效不全。流速容量环中吸气支平坦是本病特征，纤维喉镜也有利于本病诊疗。所以，临床医师在处理所谓“DTCA”时，应首先明确该患者是否是支气管哮喘？而不应一味在增加平喘药种类和剂量等方面下工夫。对于证实为上述非支气管哮喘引发“哮喘”症状，应针对详细病情分别处理。难治性哮喘专题知识讲座第23页 主动查找与分析哮喘难治原因 DTCA原因很多，对于某个详细患者来说，其

14、中一个或数个原因起主要作用。只有查明原因，采取对应办法，才可能使其临床症状得以缓解。 常见原因包含：有遗传倾向者；1岁前发病者；40岁以后发病者；非速发性变态反应引发者；阿司匹林引发喘息；难以脱离接触过敏原（如霉菌、感染等）；非特异性刺激诱发哮喘（气道反应性亢进）；不恰当对症治疗等。难治性哮喘专题知识讲座第24页 一、胃食管反流（GER）引发哮喘 GER是指胃内容经过食管下端括约肌频繁地逆流到食管内引发一系列症状临床征候群。Osler早在1892年就已指出，哮喘患者知道以中餐为主，以防止因晚餐进食过多而造成哮喘发作。1976年Mays首先提出“胃性哮喘”概念。近20年我国外许多学者均对GER与

15、支气管哮喘发病之间关系作了大量研究。现以明确，GER是引发DTCA主要原因。Mays等研究了28例DTCA，发觉其中46%合并GER，显著高于对照组（仅5%合并有GER）。Shapiro等报道一组激素依赖性哮喘患者中GER发生率高达47%。GER患者因为酸性胃内容反流到食管刺激食道中下段黏膜感受器，经过迷走神经反射性地引发支气管平滑肌痉挛，也可因少许胃内容物被误吸入呼吸道，直接刺激气道内迷走神经感受器引发气道收缩。这些患者仅给予抗哮喘药品进行治疗，往往疗效不佳，应同时治疗GER。难治性哮喘专题知识讲座第25页 二、过敏原或其它致喘因子连续存在 支气管哮喘患者不停地吸入或重复接触周围环境中过敏原

16、或其它致喘因子，可使其哮喘症状难以控制。可造成DTCA过敏原种类繁多。最为常见3大类吸入性过敏原是尘螨、花粉和真菌。 室内、外霉菌孢子均可诱发支气管哮喘，其中链格孢霉已被确认为是支气管哮喘主要危险因子，1991年OHollaren等报道这种霉菌变应原与美国哮喘患者死亡相关。毛发癣菌也是引发DTCA主要变应原。一些不被大家认识过敏原也可能成为DTCA原因，如：阿司匹林等非甾体类抗炎药品：在ICU病房内接收机械通气治疗支气管哮喘患者中，8%对阿司匹林类解热镇痛药不耐受；义齿或其它嵌入体内金属异物：文件中先后报道过因为安装金属义齿后造成DTCA病例，这些患者临床上均表现为哮喘症状顽固、难治，经过详细

17、问询病史后疑及其哮喘症状可能与金属义齿相关，将义齿更换为非金属材料后，支气管哮喘症状不治而愈；其它：丝绵衣服或蚕丝为原料制作玩具、羽绒枕头或靠背、居室内放置樟木箱或油漆气味、厨房或卧室中蟑螂等也可能使哮喘变得难治。难治性哮喘专题知识讲座第26页 三、鼻窦炎引发哮喘鼻部疾病如过敏性鼻炎、鼻息肉和鼻窦炎等均与支气管哮喘发病相关。其中副鼻窦炎与DTCA关系较为亲密。 鼻窦炎造成支气管哮喘难治化可能机制：鼻窦黏膜上皮受炎性刺激后，经过副交感神经鼻-支气管反射，即“神经放大作用”而 引发支气管痉挛；副鼻窦内细菌随鼻窦分泌物向下流进支气管和肺，加重气道炎症和阻塞；上、下气道形成慢性嗜酸细胞性炎症，使纤毛去

18、除功效受损、上皮细胞下M-胆 碱能神经受体暴露等。难治性哮喘专题知识讲座第27页 四、潜在肺部感染 伴随以核酸探测技术如多聚酶链反应为基础更敏感诊疗方法出现, 与感染相关证据越来越多。有学者在为15例依赖口服糖皮质激素（平均35 mg/d强松）仍需经常看急诊重度哮喘患者做支气管活检时发觉，这些患者不像轻度哮喘患者以嗜酸粒细胞和肥大细胞浸润为特征，而是以中性粒细胞和炎症介质（血栓烷和LTB4）增加为特征。该结果提醒，DTCA可能与支原体、衣原体等潜在感染相关，而主张给予克拉霉素等治疗。难治性哮喘专题知识讲座第28页 五、对平喘药“耐药” 2受体激动剂应用可使位于细胞膜上肾上腺素受体内陷、数量降低

19、，出现向下调整。此时，给予与原先相同剂量2受体激动剂，平喘效果却不如原来那样好。患者往往自己增加用药剂量。过量应用受体激动剂（包含气雾剂）不但会增加其不良反应发生率，还可加重临床症状。所以，大量应用异丙肾上腺素气雾剂可产生“闭锁肺”哮喘患者对各种平喘药品均无治疗反应。因为2受体激动剂虽能松弛气道平滑肌、缓解哮喘症状，却不能减轻气道变态反应炎症，长久、规则地单独应用2受体激动剂可掩盖气道炎症存在。一旦停用该药，在24 h内患者气道反应性显著增高，并可连续2周以上。气道反应性增高，可使哮喘患者对各种内源性和外源性、特异性和非特异性刺激更为敏感，使哮喘病情恶化，难以控制。难治性哮喘专题知识讲座第29

20、页 六、抗2受体本身抗体存在 Venter等1980年首次报道了支气管哮喘患者血清中存在有2-肾上腺素能 受体（2AR）本身抗体。Wallukat等（1991年）证实重度哮喘患者血清能使2受体激动剂正性变时反应平均抑制83%，而中度和轻度哮喘患者血清则分别使2受体激动剂正性变时反应平均抑制58%和23%。哮喘患者体内检出抗2受体本身抗体为IgG型。抗哮喘患者体内抗2受体本身抗体形成后，可像配基一样与2受体结合，调整腺苷环化酶（AA）活性，也能够封闭2受体，造成2受体功效低下，还有可能与受体结合后加速受体降解，损伤其功效，使受体与受体、胆碱受体之间平衡失调，造成DTCA形成。难治性哮喘专题知识讲

21、座第30页 七、依从性差 许多所谓“DTCA”均与患者未能遵照医嘱相关。Dekker等（1993年）对荷兰156例呼吸系统疾病患者调查结果发觉，仅有30%患者是服从治疗。在严重哮喘患者中不服从治疗情况也相当严重。Rea等指出，假如哮喘患者从未作过肺功效检测，其死亡率可增加3倍。这些哮喘患者依从性差表现为：即使有书面治疗方案，也不能按要求剂量、疗程用药；不能按要求要求记“哮喘日志”、不能定时应用袖珍式峰速仪测定并统计PEF值；不能准确描述自己病情和用药情况，不能说出自己所用平喘药品外观；不能定时来医院复诊；私自采取许多所谓能“根治”哮喘“验方”。这些患者一些共同点： 除了轻信广告、花了许多冤枉钱

22、、耽搁了哮喘病情外，几乎都是不遵照医嘱，依从性差患者！难治性哮喘专题知识讲座第31页 八、特应性哮喘支气管哮喘属于多基因遗传病。由位于不一样染色体上成正确致病基因共同作用而引发疾病。这些基因之间无显著显、隐性区分，各自对表现型影响均较弱，但有累加效应。哮喘病遗传度约为80%，属于高遗传度（60%）。临床上发觉特应症患者作过敏原皮试时往往对各种过敏原均呈阳性反应。这种患者减敏治疗疗效往往不好，成为DTCA原因之一。多年研究注意到2受体遗传含有多态性，重症哮喘、夜间哮喘和激素依赖型哮喘患者有高频率Gly16。据认为白三烯C4 合成酶开启子序列基因多态性与阿司匹林不耐受性哮喘相关, 但仅占此种哮喘表

23、型15% 左右。难治性哮喘专题知识讲座第32页 九、心理与精神原因长久以来心理、精神原因与DTCA关系一直备受瞩目, 除了影响治疗外, 越来越多证据表明应激和抑郁可直接影响DTCA患者气道炎症和病情活动性水平。欧洲重症哮喘机制研究协作网指出妇女更易发重症哮喘, 重症哮喘与月经周期关系亲密, 提醒女性激素在其中起主要作用 。难治性哮喘专题知识讲座第33页 DTCA诊疗与处理程序1.首先明确该患者是否确实患有支气管哮喘？对于经过主动、正规平喘治疗而患者气道阻塞症状依然存在患者，应作支气管激发试验和外周血嗜酸细胞计数，如乙酰甲胆碱激发试验阴性和（或）外周血嗜酸细胞数不增高，不支持症状性支气管哮喘诊疗；2.该患者支