EASL临床实践指南肝细胞癌管理解读

1、EASL临床实践指南：肝细胞癌管理解读及肝癌全程管理 第1页概述欧洲肝脏研究学会（EASL）和欧洲癌症研究治疗组织（EORTC）于年EASL年会期间联合颁布了版EASL临床实践指南：肝细胞癌管理（以下简称指南）新版指南对肝细胞癌监测、诊疗、分期系统和治疗策略提出提议，意在依据循证医学证据为来自欧洲和全世界医生、患者、保健人员和政策制订者提供实践指导。与年EASL指南不一样，新版指南采取简化证据质量和推荐强度分级系统，该系统依据深入研究能否改变疗效评定结果可信度将证据质量分为高、中、低三个级别，同时将推荐意见分为强弱两个等级。第2页目 录01流行病学、危险原因和预防02监测04分期系统05治疗策

2、略03诊疗流程和复查方案CONTENTS06N+S肝癌全程管理第3页01流行病学、危险原因和预防CONTENTS第4页HCC在欧洲和全球发病率不停攀升。据年最新统计，每年全球新患肝癌人数为 85.4万人，因肝癌死亡者高达81.0万人，位居全球恶性肿瘤发病率第5位，肿瘤相关死亡原因第2位。其中HCC占全部肝癌90%以上。90%以上HCC患者含有相关潜在危险原因：慢性肝炎病毒感染（HBV或 HCV），过量酒精及黄曲霉毒素等原因暴露。肝硬化是HCC发生主要危险原因，慢性病毒性肝炎、酒精、遗传代谢性疾病、非酒精性脂肪肝均可造成肝硬化。第5页乙型肝炎疫苗适合用于全部新生儿和高危人群，能够降低HCC发生率

3、。遵照EASL慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎管理指南主动治疗慢性肝炎能够降低肝硬化和细胞癌发生。最新证据表明：一旦诊疗肝硬化，针反抗病毒治疗办法能够降低肝细胞癌发生；有丙型肝炎肝硬化基础肝癌根治后使用直接抗病毒药品（DAA）治疗丙型肝炎，肝癌复发率依然很高，原因是否与DAA相关需要深入研究证实。对于慢性肝病患者，新版指南首次推荐咖啡摄入能够降低肝癌发生，但对详细摄入量未作推荐。第6页02监测CONTENTS第7页HCC监测主要是经过对高危人群进行定时检验，以期早期诊疗和及时治疗，降低HCC和肝病相关死亡率。与年EASL指南推荐监测人群相比，Child-Pugh A和B级，或者等候肝移植C级肝硬化患

4、者未作改变伴有活动性肝炎或者有HCC家族史乙型肝炎携带者和肝纤维化程度为F3慢性丙型肝炎人群均作了改变，前者将B评定为低危非肝硬化乙型肝炎患者排除出监测人群，后者将因其它原因引发纤维化程度为F3患者均纳入监测人群。第8页监测方法： （1）每6个月一次腹部超声检验 （2）血清学指标检测，包含甲胎蛋白（AFP）、去-羟基凝血酶原（DCP）、甲胎蛋白异质体（AFP-L3）/AFP、岩藻糖（AFU）和磷脂酰肌醇-3（GPC3）， 但这些肿瘤标志物均为疾病诊疗指标，而非早期监测指标，其中AFP最为惯用。另外，肝移植等候期患者亦应行HCC监测，以检测或控制肿瘤进展，并为优先移植提供证据支持。第9页03诊疗

5、流程和复查方案CONTENTS第10页肝硬化患者HCC诊疗应该依据无创性诊疗或病理学诊疗标准，非肝硬化患者HCC影像学表现特异性降低，所以这类患者HCC诊疗只能依靠病理学来确诊。HCC病理学诊疗应该依据国际公认推荐标准。磷脂酰肌醇聚糖3（GPC3）、热休克蛋白70（HSP70）及谷氨酸合成酶（GS）免疫组化染色有利于诊疗早期和高分化HCC。肿瘤新生血管形成染色能够增加HCC诊疗敏感性，细胞角蛋白19（CK19）染色能够预测肿瘤预后不良。无创性诊疗标准仅适合用于结节直径大于1 cm肝硬化患者，这些患者罹患HCC验前概率较高，结合多期CT扫描、动态对比增强MRI和超声造影等经典影像学表现就能够支持

6、HCC诊疗。第11页需要重点指出有两点： 第一，年EASL指南提出超声造影检验存在将肝内胆管细胞癌（CC）误诊为HCC风险，最近研究证实肝内CC和HCC在超声造影表现上存在差异，绝大多数CC静脉期造影剂排空较早（60s内），排空程度较显著，而HCC静脉期排空较晚（60s），排空程度中等，故新版指南将超声造影检验亦作为HCC影像学诊疗依据，但因为CT和MRI含有较高敏感性，同时能够进行全方面肝脏检验，CT和MRI依然是首选影像学检验方法； 第二，不论选择哪种影像学检验伎俩，直径12 cmHCC出现经典影像学表现并不多见，所以不能经过增加影像学检验种类来诊疗HCC，碰到这种情况需要提议穿刺活检，这

7、和2 cmHCC诊疗方法一致，故新指南将结节直径12 cm和直径2 cm诊疗流程进行了合并（见图1）。另外，PET-CT有较高假阴性率，所以依然不推荐作为HCC早期诊疗伎俩。第12页1、对于结节直径1 cm肝硬化患者处理。2、肝硬化患者直径1 cm结节应该按照HCC无创性诊疗标准进行评定：假如有经典影像学特征，可诊疗为HCC；假如出现疑似患者或影像学特征不经典，能够选择其它影像学检验或者活检以明确诊疗。3、以下情况推荐二次活检：活检判断不清、活检诊疗为良性与影像学检验结果不符、随访中出现结节增大或有恶化倾向。第13页04分期系统CONTENTS第14页肝癌分期对于预后评定和选择合理治疗方案含有

8、主要意义。当前国际上有多个不一样肝癌分期标准，如TNM分期 法国分期 巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期 意大利肝癌协作组（CLIP）分期新版指南依然提议使用BCLC分期。BCLC分期优点：将肿瘤分期与治疗策略相结合，在不一样临床中心得到验证，而且伴随对HCC治疗和预后认识不停进步，BCLC分期系统亦不停改进。 与版EASL指南推荐相比，新版指南BCLC分期系统推荐消融治疗作为直径小于2 cmHCC一线治疗方案，增加了新全身治疗药品，在肝功效评定方面取消了Child-Pugh评分。同时新版指南教授组提议经过深入研究细化BCLC分期，尤其是B和C期。第15页新版指南BCLC分期系统仍将HCC患者分

9、为5期（0、A、B、C、D），经过肿瘤状态相关变量（大小、数量、血管侵犯、N1 和 M1）、肝功效（胆红素、门静脉高压、肝功效情况）和功效状态（PS）评分进行预后预测，同时依据胆红素、门静脉高压和ECOG评分等影响治疗效果变量进行治疗分配。因为影响HCC治疗原因非常复杂，每个分期都有一部分患者不能满足治疗分配全部标准，这些患者能够选择同一分期或下一分期最适合治疗方式。比如，BCLC A期不能行局部消融者可选择化疗栓塞。一样，BCLC B期不能行化疗栓塞者可选择索拉非尼。第16页05治疗策略CONTENTS第17页一、肝切除肝切除适应证包含：非肝硬化HCC；单发肝硬化患者HCC，不论大小，直径大

10、于2 cm情况愈加适合手术，患者肝功效贮备功效正常，肝静脉压力梯度10 mmHg和血小板计数100 000/mL；符合米兰标准多发性肿瘤（结节数量3，直径3 cm）但不适合肝移植患者，在全方面评定基础上可酌情考虑手术切除。HCC相关大血管侵犯是肝切除禁忌证，不过段和亚段水平门静脉侵犯值得深入研究。肝硬化患者HCC手术切除需要结合肝贮备功效、门静脉高压、肝切除范围、残肝体积、健康状态评分和伴发病等多方面综合评定，围手术期死亡率控制在3%，术后严重并发症发生率控制在30%以内。肝切除术后5年内有70%肿瘤出现复发，而且复发肿瘤能够再次行BCLC分期并据此进行治疗，所以提议定时随访。当前没有明确推荐

11、随访间隔，普通提议术后1年内每34个月随访一次。术后辅助化疗和化疗栓塞对于预防复发无效，不推荐任何辅助治疗在临床实践中使用。第18页二、肝移植对于单个肿瘤直径5 cm或多发肿瘤（数量3，最大直径3 cm），无肝外播散和大血管侵犯（米兰标准）而且不适合手术切除患者，肝移植为首选治疗选择，按照米兰标准进行肝移植治疗5年生存率为65%80%。当前米兰标准是与其它移植标准相比较基准，考虑到证据强度，不提议扩大肝移植选择标准。超出米兰标准患者也应该在成功降级治疗后符合米兰标准情况下进行肝移植。为了缓解供体担心情况，边缘性供体使用越来越多，HCC肝移植使用边缘性供体没有禁忌。HCC患者等候移植过程中，假如

12、评定射频消融（RFA）或者经导管动脉化疗栓塞（TACE）能够取得完全或部分缓解，能够推荐行局部消融或者TACE治疗。在亚洲，活体肝移植（LDLT）是HCC患者可选一个治疗伎俩，不过在欧洲LDLT依然是一个有争议二线选择。因为LDLT要兼顾供者和受者二者风险和收益，而且手术复杂，假如HCC患者等候时间过长，能够在肝脏外科和移植实力很强中心探索LDLT适应证。第19页三、局部消融和外照射治疗局部RFA治疗是不适合手术BCLC 0和A期肿瘤患者标准治疗，亦是位置较深、直径23 cm单个肿瘤手术备选治疗。对于BCLC 0期HCC患者，假如肿瘤位置适合，RFA可作为一线治疗。最近研究结果发觉RFA和微波

13、消融（MWA）治疗HCC总体生存率没有显著差异，故新版EASL指南认为MWA是另一个很有前途热消融治疗方法。其它物理消融术（如激光与冷冻消融）正在研究中。当热消融术在技术上不具备可行性时（约10%15%），尤其是治疗直径2 cm肿瘤时，可推荐乙醇注射治疗。对于外照射治疗这一伎俩，当前缺乏强有力证据支持，新版指南不作推荐。第20页四、经动脉治疗TACE广泛地用于治疗不可切除HCC患者，在年EASL指南中推荐为BCLC B期HCC患者一线治疗，不过BCLC B期HCC患者异质性显著，那些ECOG评分2或者肝功效失代偿患者非但不能从中获益，而且能够增加肝功效衰竭风险，故新版指南推荐单个或个数较少HC

14、C、健康状态良好、Child-Pugh分期B7、没有血管侵犯和肝外转移患者作为TACE最正确适应证。肝功效失代偿、肾功效不全、门静脉及其分支受侵犯、门静脉血栓或肝外扩散都是TACE禁忌证。TACE应该需要与单纯碘油药品混合乳剂栓塞、经动脉栓塞（TAE）而未使用化疗药品以及经动脉化疗未使用栓塞剂相区分，后三种治疗效果不佳不作推荐。药品涂层微球与明胶海绵碘油微粒TACE疗效相同，均能够推荐使用。TACE联合RFA治疗HCC较单独RFA治疗含有愈加好总生存率和无复发生存率，尤其在治疗直径大于3 cmHCC时获益愈加显著，不过联合治疗对医疗资源要求很高。TACE联合抗血管生成药品治疗HCC并未提升治疗

15、效果。选择性内照射治疗（SIRT）亦称经动脉放射栓塞（TARE），主要利用131I标识碘油或90Y微球经过肝动脉注入HCC进行内部放疗。利用90Y微球TARE治疗HCC临床研究显示该治疗含有良好安全性，不过在与索拉非尼治疗BCLC B和C期HCC比较中，总体生存率并未提升，详细哪些人群能够从中获益需要深入研究。第21页五、全身治疗索拉非尼依然是HCC全身治疗标准一线治疗药品，该药适合用于肝贮备功效完好（Child-Pugh A级）进展期肿瘤（BCLC C期）患者，或局部治疗后进展患者。继索拉非尼之后，大约有 56个分子药品进入期和期临床试验。最近，乐伐替尼在与索拉非尼非劣性比较研究中取得了良好

16、结果，假如取得同意，亦推荐为一线治疗药品。该药适合用于Child-Pugh A级、健康状态良好、没有门静脉侵犯进展期肿瘤（BCLC C期）患者，或局部治疗后肿瘤进展患者。新版指南推荐瑞戈非尼为HCC全身治疗二线治疗药品，该药适合用于索拉非尼耐药病情进展、Child-Pugh A级同时健康状态良好肿瘤患者。最近，卡博替尼在与抚慰剂对比临床试验中也显示出良好疗效。当前对于这些一线和二线治疗药品，尚无可证实能够预测治疗效果临床或分子生物学标识物。在HCC免疫治疗研究中，纳武单抗取得了令人鼓舞效果，并取得美国食品药品监督管理局同意，不过当前数据并不完整，暂不推荐使用。第22页六、对症和支持治疗HCC患

17、者能够天天使用不超出3 g扑热息痛控制轻度疼痛，肝硬化患者尽可能防止使用非甾体类消炎药，阿片类药品能够治疗中重度疼痛，但需要注意预防便秘，在一些特殊情况下，姑息性放射治疗可用于缓解骨转移引发疼痛。对一些重度肝硬化患者，当服用精神类药品，尤其是苯二氮卓类药品治疗心理痛苦时候，需要注意预防相关跌倒、外伤或者精神状态改变等情况。依据患者情况，推荐精神肿瘤学支持和充分营养支持。BCLC D期患者应接收支持治疗，包含止疼、营养和心理支持治疗。普通情况下，临床试验不应考虑纳入上述患者。第23页06N+S肝癌全程管理CONTENTS第24页拜万戈创新肝癌首个二线靶向治疗索拉非尼HCC适应症获批瑞戈非尼HCC

18、适应症获批其它系统治疗药品研究全部失败(-)拜耳及肿瘤产品线官方介绍L.CN.MKT.03.5359第25页拜万戈AAAA作用机制 新一代强效多激酶抑制剂Wilhelm SM et al. Int J Cancer. ;129(1):245-255.Schmieder R et al. Int J Cancer. ;135(6):1487-1496 .Abou-Elkacem L, et al. Mol Cancer Ther ;12:1322-1331.Zhao Y et al. Oncologist. ;20(6):660-673. Takigawa H et al. Cancer Sci

19、. ;107(5):601-608. George S et al. J Clin Oncol. ;30(19):2401-2407. Sartore-Bianchi A, et al. Expert Rev Anticancer Ther. ;14(3):255-65. Zopf D et al. Cancer Med. ;5(11)3176-3185. 抗血管生成1-4(VEGFR-1, -2, -3; TIE-2; PDGFR; FGFR-1, -2) 抗肿瘤细胞增殖1-3,5-7(靶点：KIT、RAF、RET)抗免疫抑制3(降低巨噬细胞浸润)抗肿瘤转移1,2,4,6,7(靶点：VEGF

20、R-2,3 PDGFR) L.CN.MKT.03.5359第26页拜万戈对肝癌主要激酶抑制力更强VSWilhelm SM, et al. Int J Cancer. ;129:245255.Wilhelm SM, et al. Cancer Res. ;64:70997109.生化活性RAF-1鼠VEGFR-2KITVEGFR1PDGFR-FGFR1索拉非尼IC50(nM)SD (n)瑞戈非尼IC50(nM)SD (n)63(7)156(4)6821(3)5720(5)580100(3)2.50.6(4)4.21.6(10)72(4)130.4(2)223(2)20218(6)IC50值越低，

21、激酶抑制力越强L.CN.MKT.03.5359第27页RESORCE 首个成功肝癌二线治疗研究RESORCE：一项多中心、双盲、随机、抚慰剂对照III期研究，纳入来自北美和南美洲、欧洲、澳大利亚和亚洲21个国家、152个研究中心573名HCC患者Bruix J, et al. Lancet. Jan 7;389(10064):56-66. 索拉非尼治疗期间影像学进展HCC患者N=573瑞戈非尼+BSC 160 mg 每日1次口服给药 3周/停1周 (4周为一周期)(n=379) 抚慰剂+BSC(n=194)R2:1L.CN.MKT.03.5359第28页瑞戈非尼 (n=379)抚慰剂 (n=1

22、94)随机化后时间(月)总生存率(%)拜万戈二线OS长达10.6个月 死亡风险下降37%Bruix J, et al. Lancet. Jan 7;389(10064):56-66. 中位OS(月)(95% CI)10.6个月(9.1, 12.1)7.8个月(6.3, 8.8)HR 0.63 (95% CI: 0.50, 0.79)P0.001 (单侧)37% 死亡风险L.CN.MKT.03.5359第29页拜万戈在主要亚组中出现一致OS获益Bruix J, et al. Presented at the ESMO ; Barcelona, Spain.亚组风险比 (95% CI)n/事件风险

23、比 (95% CI)年纪组： 65岁315/2530.64 (0.50, 0.83) 65岁259/2060.68 (0.51, 0.90)男性504/4050.63 (0.51, 0.77)女性69/540.79 (0.45, 1.38)地理区域：亚洲216/1770.62 (0.45, 0.84) 世界其它地域357/2820.66 (0.51, 0.84)AFP: 400 ng/mL324/2520.64 (0.49, 0.86)400 ng/mL249/2070.65 (0.50, 0.92)大血管侵犯 (MVI): 否409/3150.63 (0.50, 0.79)是164/1440

24、.66 (0.46, 0.98)乙型肝炎: 否357/2910.71 (0.56, 0.90) 是216/1680.55 (0.40, 0.76)丙型肝炎: 否454/3590.60 (0.48, 0.74) 是119/1000.85 (0.56, 1.29)瑞戈非尼更加好0.01.01.50.5抚慰剂更加好更新分析 (1月13日)L.CN.MKT.03.5359第30页中位PFS延长一倍 疾病进展风险下降54%Bruix J, et al. Lancet. Jan 7;389(10064):56-66. 03691215182124273033020406080100PFS (%)瑞戈非尼 (n=379)抚慰剂