ASCO胰腺癌进展by陈展洪

1、ASCO胰腺癌新进展中山大学从属第三医院肿瘤内科 陈展洪9月7日 第1页内容提要转化性研究：吸烟与胰腺癌、超声内镜弹性应变率比值与化疗个体化选择、Lewis A阴性胰腺癌改变临床实践：胰腺癌FOLFIRINOX辅助化疗新辅助治疗越发受重视：改进患者生存晚期患者化疗:维持化疗、轮替化疗及S1-IROX、二线化疗剂量调整免疫治疗：理论与标志物第2页转化性研究吸烟与胰腺癌超声内径弹性应变率比值与化疗个体化选择Lewis A阴性胰腺癌第3页吸烟胰腺癌患者寿命缩短J Clin Oncol. Jun 1;35(16):1822-1828.第4页吸烟、m6A甲基化修饰与胰腺癌第5页m6A甲基化修饰m6A（N

2、6-甲基腺嘌呤）是最常见、最丰富真核生物mRNA转录后修饰形式之一。该修饰过程是动态可逆，并由甲基转移酶复合体（METTL3，WTAP和METTL14组成）、去甲基酶（FTO和ALKBH5）和对应阅读器（YTHDF或YTHDC等）协同调控。当前，m6A生物学功效已备受关注，并成为生命科学热门研究领域之一。第6页第7页第8页第9页第10页第11页胰腺癌间质、超声内镜弹性应变率比值SR胰腺癌丰富间质是其化疗敏感性差原因之一。间质影响了化疗药品运输和弥散，明确胰腺癌间质百分比可能有利于胰腺癌化疗疗效预测和方案选择。胰腺癌术后患者能够经过病理切片分析获知间质百分比，但对于非手术患者而言，细针穿刺取得少

3、许标本并不足以准确分析间质百分比。胰腺癌间质主要成份是成纤维细胞，成纤维细胞越多，肿瘤相对越硬。超声内镜弹性应变率比值SR能够反应胰腺肿瘤硬度。Ann Surg. Aug 3第12页Ann Surg. Aug 3第13页在高SR患者中，可选择吉西他滨+白蛋白紫杉醇首先在可切除胰腺癌患者中证实了SR和术后病理切片中间质百分比呈正相关，而且能够预测预后。高SR患者预后较低SR患者差，SR是可切除胰腺癌独立预后原因。其次，分析了局部进展期胰腺癌患者中超声内镜弹性应变率比值SR预后价值，令人诧异是其并不与预后相关再次进行分层分析，发觉含有白蛋白结合型紫杉醇这一含有去间质化功效药品AG方案中，SR高患者

4、预后较SR低患者好；而对于其它不含白蛋白结合型紫杉醇基于吉西他滨化疗方案，SR低患者效果很好。Ann Surg. Aug 3第14页Lewis A阴性胰腺癌：CEA、CA125价值部分胰腺癌患者CA199不升高，其中一个原因就是CA199 是Lewis A 血型抗原一部分，一些人群因为缺乏这种基因，不表示CA199，即使发生胰腺癌也不能合成CA 199 而产生假阴性。白种人群占5%10%。Ann Surg. Apr;265(4):800-805.第15页改变临床实践：FOLFIRINOX辅助化疗辅助化疗史上最长生存期第16页PRODIGE 24/CCTG PA.6: Study Design第

5、17页第18页第19页第20页第21页第22页PRODIGE 24/CCTG PA.6: ConclusionsIn patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma, adjuvant mFOLFIRINOX significantly prolonged DFS, MFS, OS, and disease-specific survival vs gemcitabineMedian DFS: 21.6 vs 12.8 mos (HR: 0.58; 95% CI: 0.46-0.73; P .0001)Median MFS: 30

6、.4 vs 17.7 mos (HR: 0.59; 95% CI: 0.46-0.75; P .0001)Median OS: 54.4 vs 35.0 mos (HR: 0.64; 95% CI: 0.48-0.86; P = .003)DFS benefit favored mFOLFIRINOX across all analyzed subgroupsmFOLFIRINOX associated with more toxicity than gemcitabine but AEs generally manageableInvestigators conclude that in W

7、estern countries mFOLFIRINOX should be considered as new SoC following resection for patients with pancreatic cancer and good performance statusConroy T, et al. ASCO . Abstract LBA4001.第23页第24页新辅助治疗越发受重视：改进生存PREOPANC研究可手术胰腺癌患者接收新辅助化疗预后更加好新辅助治疗+手术胰腺癌患者生存期长第25页PREOPANC研究第26页第27页第28页第29页第30页第31页PREOPAN

8、C: ConclusionsIn patients with resectable or borderline resectable pancreatic cancer, investigators suggest that preoperative radiochemotherapy may improve outcomes compared with immediate surgeryMedian OS: 17.1 vs 13.7 mos, respectively (P = .074)Median DFS: 9.9 vs 7.9 mos, respectively (P = .023)R

9、0 resection: 63% vs 31% (P .001)Toxicity comparable between armsSerious AEs: 46% vs 39% (P = .28)van Tienhoven G, et al. ASCO . Abstract LBA4002.第32页可手术胰腺癌患者接收新辅助化疗预后更加好J Clin Oncol. Feb 10;35(5):515-522. doi: 10.1200第33页可手术胰腺癌患者接收新辅助化疗预后更加好中位生存期：UR：21m vs NAT：26m第34页真实世界研究：新辅助治疗后接收手术治疗局部进展期胰腺癌患者预后好

10、415 局部进展期胰腺癌患者 都有接收新辅助治疗接收超出5个月化疗但未行手术治疗患者：19.9个月接收超出5个月化疗但未行手术治疗患者+SBRT：25.5月新辅助治疗+手术：35.3个月第35页晚期胰腺癌患者化疗维持化疗： PRODIGE 35-PANOTIMOX轮替化疗： GABRIOX 期结果S1-IROX二线化疗剂量调整：NAPOLI-1第36页第37页FOLFIRINOX直至进展，FOLFIRINOX诱导后LV5FU维持治疗，或序贯吉西他滨和FOFIRI.3一线治疗在转移性胰腺癌：一项随机II期研究（PRODIGE 35-PANOTIMOX）第38页背景Laetitia Dahan,e

11、t al. ASCO Abstract 4000Canray T et al.NEJM ;364:1817-25.第39页背景Laetitia Dahan,et al. ASCO Abstract 4000第40页背景表3. 在安全性人群中，大部分3度或4度AE发生在超出5%患者中事件FOLFIRINOX(N=171)Gemcitabine (N=171)P值血液学中性粒细胞降低症75/164(45.7)35/167(21.0)0.01发烧性中性粒细胞降低9/166(5.4)2/169(1.2)0.03血小板降低症15/165(9.1)6/168(3.6)0.04贫血13/166(7.8)10

12、/168(6.0)NS非血液学乏力39/165(23.6)30/169(17.8)NS呕吐24/166(14.5)14/169(8.3)NS腹泻21/165(12.7)3/169(1.8)0.01感觉神经病变15/166(9.0)0/1690.01丙氨酸氨基转移酶升高12/165(7.3)35/168(20.8)0.01血栓栓塞11/166(6.6)7/169(4.1)NSFOLFIRINOX方案限制性毒性有血液学及非血液学（消化道，神经毒性)我们研究评定奥沙利铂”stop and go”策略，如结直肠癌OPTIMOX1研究，以及一个可供选择后续策略Tournigond C.JCO ;20:3

13、94-400.Laetitia Dahan,et al. ASCO Abstract 4000第41页PRODIGE 35 PANOPTIMOX研究设计*奥沙利铂 85mg/m2,伊立替康 180mg/m2,亚叶酸 200mg/m2, 5FU 丸剂 400mg/m2，5FU静脉滴注2400mg/m2 46h； 14天1周期*亚叶酸 200mg/m2, 5FU bolus 400mg/m2，5FU静脉滴注2400mg/m2 46h；14天1周期*伊立替康 90mg/m2 D1,亚叶酸 200mg/m2, 5FU bolus 400mg/m2，5FU静脉滴注2400mg/m2 46h, 伊立替康

14、90mg/m2 D3 ;14天1周期*吉西他滨 1000mg/m2 D1,D8,D15;28天1周期转移性胰腺癌患者未接收过化疗RA组：12个周期FolfirinoxB组：Folfirinox（8个周期），随即LV5FU2*用于疾病控制，假使发生进展，引入FolfirinoxC组：Folfiri3*(2个月)以及吉西他滨*连续治疗（2个月）分层原因中心胆道支架年纪65岁Laetitia Dahan,et al. ASCO Abstract 4000首要终点来评定6个月PFS率第42页PRODIGE 35 PANOPTIMOX研究设计Laetitia Dahan,et al. ASCO Abst

15、ract 4000第43页基线特征IIT SetA组（N=91）B组（N=92）C组（N=90）N=273年纪（年）-中位64.5564.1865.8864.81-范围39.90-75.9740.32-75.2745.21-75.6439.9-75.97性别-男性56(61.54)58(63.04)47(52.22)161(58.97)-女性35(38.46)34(36.96)43(47.78)112(41.03)ECOG 036(39.56)44(47.83)36(40.00)116(42.49) 155(60.44)48(52.17)54(60.00)157(57.51)胆道支架 是17(

16、18.68)25(27.17)23(25.56)65(23.81) 否55(60.44)67(72.83)67(74.44)208(76.19)胰腺肿瘤手术15(16.48)10(10.87)9(10.00)34(12.45)转移部位数目 151(56.04)58(63.04)52(57.78)161(58.97) 227(29.67)26(28.26)25(27.78)78(28.57) 313(14.28)8(8.69)13(14.44)34(12.45)Laetitia Dahan,et al. ASCO Abstract 4000第44页首要终点（mITT）6个月无进展生存率A组（N=

17、87）B组（N=91）C组（N=88）6个月PFS 生存率：N%95%单侧CI41(47.1)40(44.0)35.1;53.130(34.1)25.7;43.3A组结果与PRODIGE 4 生存率结果相一致Firgem(C组)考虑为无效Folfirinox与5FU(B组)维持治疗考虑为有效Laetitia Dahan,et al. ASCO Abstract 4000第45页无进展生存期(PFS)Laetitia Dahan,et al. ASCO Abstract 4000第46页总生存期（OS）Laetitia Dahan,et al. ASCO Abstract 4000第47页耐受性

18、：最常见3-4级不良事件两个患者死于治疗相关原因：一个是败血症来自folfirinox组，一个是高渗性昏迷来自firgen组SP集A组（N=88）B组（N=91）C组（N=87）血液学1（1.1）5（5.5）1（1.1）中性粒细胞降低症25（28.4）23（25.3）28（32.2）发烧性中性粒细胞降低1（1.1）5（5.5）血小板降低症4（4.5）5（5.5）7（8.0）贫血6（6.8）7（7.7）6（6.9）非血液学衰弱22（25.0）28（30.8）28（32.2）呕吐11（12.5）13（14.3）13（14.9）腹泻10（11.4）16（17.6）16（18.4）感觉神经病9（10.

19、2）17（18.7）0（0）Laetitia Dahan,et al. ASCO Abstract 4000第48页耐受性：治疗中止A组（N=88）B组（N=91）C组（N=87）继续治疗9（9.9%）2（2.3%）治疗结束38（43.2%）进展32（36.4）60（65.9）61（70.1%）毒性4（4.6%）5（5.5%）6（6.9%）死亡7（7.9）10（11.0%）13（14.9%）其它7（7.9）7（7.7%）5（5.7%）Laetitia Dahan,et al. ASCO Abstract 4000第49页结论胰腺癌患者在4个月诱导化疗控制后使用FOLFIRINOX与维持治疗LV

20、5FU2似乎是可行和有效，Firgem化疗方案在试验里似乎是无效未预料到最大程度神经毒性比维持治疗组发生率更高，主要是因为奥沙利铂更高累积毒性，更有甚者，3-4度神经毒性发生在维持治疗组其它分析仍在进展中，我们正在等候生活质量结果，疾病控制时间，和亚组分析一项期试验对照folfirinox对比folfirinox联合5FU维持治疗来确认这些结果是必要Laetitia Dahan,et al. ASCO Abstract 4000第50页白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨和FOLFIRINOX序贯治疗转移性胰腺癌：GABRIOX期结果第51页研究背景Eric Assenat, et al. ASCO

21、 Abstract 4109FOLFIRINOX （FFX）和白蛋白结合型紫杉醇/吉西他滨（AG）在转移性胰腺癌（MPC）中与吉西他滨单药相比有显著疗效改进。GA和FFX交替能够克服耐药性和延缓肿瘤进展。我们设计了评定AG序贯FFX一线治疗方案多中心I-II期临床试验。I期建立了推荐剂量，并在12例患者扩展队列中证实了其可行性（ Assenat et al, ESMO ）。II期评定推荐剂量疗效。 第52页研究方法II期研究中，AG和FFX方案按次序给药，每七天期AG方案后序贯2周期FFX。AG给药时间为1,8,15.全部化疗按照标准进行，除了吉西他滨（10mg/m2/min）。主要研究终点：

22、提升ORR；次要研究终点：评定安全性、PFS和OS。联合治疗方案在53例可评定患者中22例客观缓解话被认为是充分有效。Eric Assenat, et al. ASCO Abstract 4109第53页患者特征Eric Assenat, et al. ASCO Abstract 4109第54页肿瘤缓解ORR 64.9% 到达研究终点（预设ORR 42%）Eric Assenat, et al. ASCO Abstract 4109第55页PFS 到达9.6mEric Assenat, et al. ASCO Abstract 4109第56页OS：17.8mEric Assenat, et

23、 al. ASCO Abstract 4109第57页疗效：肿瘤缓解（RECIST 1.1）3.5%患者达CR；部分缓解为59.7%；疾病稳定占21%患者，疾病进展为15.8%。到达主要研究终点，ORR为64.9% (95% CI: 49.3-75.5).最正确缓解, n(%)N=57CR2(3.5)PR35(61.4)SD11(19.3)PD9(15.8)ORR:37/57; 64.9 (95% CI:51.1-77.1)DCR:48/57;84.2%(95%CI:72.1-92.5)Eric Assenat, et al. ASCO Abstract 4109第58页结论该II期研究证实了

24、I期数据，这种交替AG和FFX治疗方案含有可接收毒性和高缓解率。生存结果是有希望，并考虑在深入随机试验中加以验证。 Eric Assenat, et al. ASCO Abstract 4109第59页S1+L-OHP+IRI第60页第61页第62页第63页Dose Modifications of Liposomal Irinotecan + 5-Fluorouracil/Leucovorin in NAPOLI-1: Impact on Efficacy 62%试验组患者需要调整剂量第64页免疫治疗：理论与标志物第65页第66页PD1联合化疗治疗胰腺癌入组晚期胰腺癌患者11名，接收派姆单抗

25、联合吉西他滨以及白蛋白紫杉醇治疗方案。最终评定其中10人，2人PR，6人SD，2人PD，则ORR为20%。Br J Cancer. Jun 27;117(1):33-40第67页第68页第69页未接收过治疗或手术及辅助治疗后一线治疗转移性胰腺癌患者，给予indoximod（1200 mg，bid）和G/N（G：1000 mg/m2，N：125 mg/m2，每七天1次，3周后停用1周，4周为1周期），直至疾病进展或毒性反应。主要终点是中位OS期，目标由历史对照组8.5个月提升到12.1个月（HR 0.70）；次要终点是ORR第70页共104例患者疗效可评定（EE）。EE患者ORR为46.2%（4

26、8/104），其中完全缓解（CR）占1%（1/104），部分缓解（PR）占45.2%（47/104），中位OS期为10.9个月。乏力、恶心和贫血是最常见不良反应事件，但总体可耐受。经过免疫组化从活检样本（n11）中取得免疫学数据表明，与治疗无缓解患者相比，缓解患者在治疗2个周期后瘤内CD8表示增加。第71页抗CTGF人重组单克隆抗体pamrevlumab联合吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇治疗局部晚期胰腺癌患者对可切除性和切除率影响基于抗CTGF人重组单克隆抗体pamrevlumab能够抑制结缔组织粘附进展第72页在这项/期研究中，37例未接收过治疗LAPC患者按2:1随机进入A、B两组，A组接收

27、pamrevlumab吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇（G/N）治疗，B组接收G/N治疗。完成6个周期治疗患者接收可切除性评定，符合条件者行手术切除，不行辅助治疗，是否给予二线治疗参考研究者意见决定A组患者符合手术条件百分比和手术切除率均高于B组（70.8对15.4%，33.3%对7.7%）。在OS方面，手术切除者较不能手术者（NE对18.56个月，P0.0141）显著提升；而PFS方面无显著差异（16.39个月对10.09个月，P0.1049；16.39个月对10.38个月，P0.3778）。第73页第74页第75页第76页第77页未来将是免疫治疗联合治疗时代第78页第79页第80页免疫治疗标志

28、物第81页dMMR/MSI-H第82页PDL1表示第83页肿瘤浸润淋巴细胞TIL CD8 CD28 CD39PD-1/PD-L1抑制剂发挥作用，也需要肿瘤附近淋巴细胞参加，所以TIL丰度也能够作为预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效标志物，这通常是使用免疫组化评定肿瘤组织CD8+T细胞浸润情况来实现。而CD28，作为一个共刺激因子信号，也得到了关注。TIL细胞中CD28+百分比越高，通常也预示着治疗得到响应可能性越大，这也能够经过免疫组化来进行检测第84页在CD8+TIL中，只有一小部分对肿瘤抗原敏感,继续深入地研究发觉，CD39表示差异是区分CD8+ TIL是否对肿瘤敏感关键因子。CD39是一

29、个与慢性免疫细胞刺激相关分子,通常在各种恶性实体瘤中显著上调。CD8+CD39+TIL与慢性抗原连续刺激特征符合，表明这类TIL活性被抑制住了，不过其抗肿瘤能力依然存在，只是需要有外来力量来解除其抗肿瘤能力抑制，而PD-1/PD-L1抑制剂刚好就能够解除该类抑制。所以CD8+ TIL中CD39+百分比越高，就越可能让PD-1/PD-L1发挥作用。第85页肿瘤突变负荷TMB：tumor mutation burden第86页第87页哪些患者推荐行TMB检测?Chalmers教授分析过来自167种癌症10万份肿瘤组织标本数据，结论是以下20种癌症，TMB高概率超出10%，非常值得去测一测：皮肤基底

30、细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、皮肤恶性黑色素瘤、皮肤Merkel细胞癌原发不明恶性黑色素瘤、头颈恶性黑色素瘤、肺大细胞癌、原发不明鳞状细胞癌、肺大细胞神经内分泌癌、肺肉瘤样癌、胃腺癌（肠型）、子宫内膜癌（内膜型）、弥漫大B细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、膀胱癌、原发不明尿路上皮癌、软组织血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鳞癌、皮肤附件癌、膀胱移行细胞癌、B细胞淋巴结淋巴瘤、肺鳞癌、原发不明肿瘤、头颈部鳞癌。第88页血TMB第89页第90页DNA甲基化评分系统柳叶刀呼吸医学就发表了一篇新文章，表示DNA甲基化可能成为PD-1免疫治疗最新预测标志物。该研究经过肿瘤组织DNA甲基化芯片分析，发觉了301个CpG岛甲基化水平与

31、非小细胞肺癌患者接收PD-1阻断治疗临床响应显著相关。而基于这301个CpG岛甲基化水平组合而成EPIMMUNE特征，则是无进展生存率 (PFS)和整体生存率 (OS)独立预测指标。第91页正向预测指标-基因突变POLE突变：肠癌 POLE基因致病性变异（6/182，3.3%），TMB值远高于组内患者中位TMB值（305vs 11muts/Mb），但其中五例为MSS。 肺癌及子宫内膜癌。PBRM1突变肾癌：PD1有效率78.8%DNA损伤修复基因缺点尿路上皮癌：PD1有效率80%负责DNA损伤修复（DNA damage repair，DDR）基因，发生了错误，那么细胞就乱套了，甚至就会癌变。实

32、际上，确实部分癌细胞存在着各种各样DDR基因缺点，这些基因包含：BRCA、POLE突变、ATM、MSH2、MSH6、ERCC2、FANCA、CHEK2等第92页携带有明确致病性DDR突变患者，有效率为80%；携带怀疑致病性DDR突变患者，有效率为54%，无DDR突变患者，有效率为18.8%，差异显著在泌尿系统中，MMR缺点发生率很低，DDR缺点发生率却不低，其主要形式是DNA双链断裂修复机制缺点。DDR或者MMR缺点病人，TMB都会高第93页肺癌中TP53/KRAS突变造成TMB高KRAS G12D突变能够产生与HLA-C*08:02高亲和力结合新抗原，而被T细胞识别。Clin Cancer Res. Jun 15;23(12):3012-3024N Engl J Med 373; 17 nejm.