7药物对呼吸系统的毒性作用

1、第七章 药物对呼吸系统的毒性作用一、呼吸系统的结构和功能三局部图7-1： 鼻咽部 气管-支气管局部 呼吸局部包括呼吸性细支气管、 肺泡管、肺泡囊和肺泡等图7-1 呼吸系统结构肺泡结构电镜下分为： 型细胞扁平细胞 型细胞分泌细胞 肺泡巨噬细胞 肺泡孔 Lamber侧管Lambert管道(孔): 远端细支气管和邻近肺泡之间有短的上皮细胞覆盖的小交通管道, 直径约20-30微米, 称细支气管-肺泡交通支或称Lambert孔, 维持侧支通气起重要作用。肺泡间孔只能帮助邻近肺泡的侧支通气, 而Lambert孔那么提供了多数肺泡通气的途径。 呼吸膜图7-2血气屏障；分为六层：外表活性物质、液体分子层、肺泡

2、上皮细胞、间质、毛细血管基膜和毛细血管内皮图7-2 呼吸膜示意图二、药物对呼吸系统毒性作用的根本原理药物对呼吸系统毒性作用与机体对它的处置过程密切相关。一吸收气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉积的部位。如SO2；O3和NO2；CO和H2S沉积部位，取决于它的水溶性水溶性差的，沉积部位深吸收速度，取决于它的脂溶性脂溶性强的，吸收快微粒大小药物微粒或小滴气溶胶在呼吸道沉积的部位，主要取决于微粒大小。微粒大小的描述：中位数、几何平均数和几何标准差gg ：多分散气溶胶的一种度量； 计算方法：g = 84.1%微粒大小/ 50%微粒大小注意：沉积到呼吸道之前，微粒大小是可以变化的。如NaCl沉积机制

3、： 拦截：如纤维，取决于纤维长度 碰撞 沉降 扩散：微粒直径微粒大小与沉积部位没有十清楚确的关系，大致如下图(图7-3) 鼻咽区 5-30m 惯性冲击 肺泡区 1m扩散方向改变气流速度很突然较突然较轻+0气管支气管细支气管1-5m 沉降+图7-3 影响颗粒沉积的参数影响因素：呼吸方式安静呼吸时；运动时；屏气时气道直径慢性支气管炎病人；吸入刺激性物质二代谢转化外源性化学物的酶系，如细胞色素P450、NADPH-细胞色素P450复原酶、细胞色素b5、 NADPH-细胞色素b5复原酶。三去除去除机制：1从呼吸道去除微粒被去除到胃及胃肠道；淋巴管及淋巴结；肺的血管系统。2从机体去除咳嗽；擤鼻涕去除系统

4、1鼻咽和支气管纤毛运输系统粘液纤毛去除机制2肺泡运输系统肺泡巨噬细胞四蓄积在肺脏富集某些外源性化学物，即为肺的蓄积作用，如百草枯。三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制药物对呼吸系统损害的类型： 急性：表现为呼吸道粘膜的刺激 作用和急性肺炎、肺水肿 慢性：表现为肺坏死、肺纤维化、 肺肿瘤等一气道反响部位：气管和大支气管应用：支气管激发试验检测人或动物对一定量乙酰胆碱样药物敏感性参与介质：cGMP鸟甘酸环化酶、 cAMP腺甘酸环化酶、NO、组胺、前列腺素、白介素和P物质特征性病症：喘气、咳嗽、胸部紧张感和呼吸困难二肺水肿 是肺脏内血管与组织之间液体交换功能紊乱所致的肺含水量增加。是临床上较常见

5、的急性呼吸衰竭的病因。 主要临床表现为极度呼吸困难，端坐呼吸，紫绀，大汗淋漓，阵发性咳嗽伴大量白色或粉红色泡沫痰，双肺布满对称性湿啰音，X线胸片可见两肺蝶形片状模糊阴影，晚期可出现休克甚至死亡。 动脉血气分析早期可有低O2、低CO2分压、严重缺O2、CO2 潴留及混合性酸中毒。 二肺水肿部位：呼吸膜机制：肺泡-毛细血管屏障通透性增加后果：肺结构和功能的急性损伤； 水肿消退后遗留的异常。评价指标：肺含水量的测定三肺纤维化肺脏间质组织由胶原蛋白、弹性素及蛋白醣类构成，当纤维母细胞受到化学性或物理性伤害时，会分泌胶原蛋白进行肺间质组织的修补，进而造成肺脏纤维化；即肺脏受到伤害后，人体修复产生的结果。

6、 病理学标志：肺泡间质中胶原纤维的病灶染色增多部位：肺泡间质；小气道四肺癌可能机制：1活化的致癌剂或其代谢产物引起DNA损害；2活性氧引起DNA损害研究手段：1肿瘤组织的检测；2人支气管细胞培养呼吸道损伤的机制1沉积，直接作用沉积部位是评估吸入物对人体危险性的一个重要指标。代谢解毒活化2代谢活化解毒代谢正常肺损伤3肺氧化性毒性机制产生有害的活性氧自由基，导致一系列失调且有破坏性的氧化作用。如O3、博来霉素、百草枯对肺的毒性作用，以及石棉纤维致癌、致纤维化作用。肺毒性的介质1转化生长因子TGH - 、肿瘤坏死因子 TNF- 肺纤维化2白介素-1IL-1、白介素-2IL-2、白介素-5IL-5、白

7、介素-8IL-8肺上皮细胞的损害3前列腺素E2、白三烯 肺细胞内信号传导4细胞外表粘附因子1博来霉素肿瘤化疗药；可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维化，甚至呼吸衰竭损害结果：毛细血管内皮细胞和型肺泡细胞的坏死，形成水肿和出血，迟延性型肺泡上皮细胞的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚代表性肺毒性药物可能机制：肺缺少使博来霉素灭活的酶对策：应用期间定期检查肺部情况，停药后注意随访；一旦发生肺部毒性反响，立即停止化疗并用激素治疗2环磷酰胺抗癌药和免疫抑制剂；可引起出血性膀胱炎和肺纤维化可能机制：由细胞色素P450代谢成丙烯醛等活性代谢物，启动脂质过氧化作用3吗啡大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，可能与

8、其促进柱状细胞组胺的释放有关。附：其它肺毒物1.百草枯除草剂；肺脏蓄积作用强；被型和型肺上皮细胞摄取、活化，通过肺氧化性毒性机制引起肺损害；急性作用呈肺水肿，慢性作用呈肺纤维化；特征：弥散性间质和肺泡内纤维化2.石棉、二氧化硅等工业肺毒物引起肺损伤的气源性毒物石棉纤维一般长几个m至5mm，直径1060m，最细的在03m以下。 四、呼吸药给药器具的平安性评价呼吸药给药途径特殊，多经吸入或鼻腔内给药，因此给药制剂应用于临床试验时，除了与其它药物一样评价给药剂量、给药时间等因素外，还要求对该制剂的免疫毒性、生殖毒性、给药器具以及特殊释放物质、赋形剂等进行综合评价。给药器具的平安性评价一非水性液体制剂体外测量其释放物，根据美国药典USP生物测定的标准进行平安评估。二水性制剂根据USP的标准进行水溶释放物的生物测定，对可能的释放物进行化学分析。三干粉制剂可以用已获批准的药物所用的给药器具，或材料的毒性数据来佐证。给药器具的平安性评价四改变制剂的包装及包装材料应将新包装与已获批准的包装进行比较，主要是比较其可能的释放物的毒性特征。五与呼吸药赋形剂改变有关的问题对改变定量吸乳器，一般要求对新的MDI的喷出物进行理化性的分析，如有差异就应该进行短曲的毒理