肺癌自身抗体

1、1山东省立医院检验医学部 张炳昌肺癌本身抗体在肺癌早期诊疗中临床价值第1页2全球肺癌发病分布(LC Global incidence) 全球肺癌死亡分布(LC Global mortality) 肺癌是全球发病率和死亡率最高癌症之一；统计数据显示，全球每年约有180万新发肺癌，约有160万因肺癌死亡病例。Torre LA, et al. Global cancer statistics, .CA Cancer J Clin. 肺癌流行病学2第2页全球肺癌发病死亡情况癌症是发达国家小于85岁人口最主要死亡原因，我国癌症发病率和死亡率也逐年升高。，全球新报道2500万癌症病例，中国占20.3，70

2、0万癌症相关死亡病例，中国占23.8。众多癌症中肺癌是发病率及死亡最高，美国报道肺癌5年生存率仅有16。在晚期恶性肿瘤治疗进展迟缓情况下，很多教授呼吁将更多医疗资源投入癌症早期诊疗中，希望在癌症进展到晚期之前给予患者更有效治疗。从而使患者取得更长生存期，提升肺癌整体生存率。3第3页肺癌是我国发病率和死亡率最高恶性肿瘤，5年生存率仅为16发病率和死亡率仍在上升肺癌对患者、家庭、国家都是一个灾难1生存期短过分治疗无效治疗患 者家 庭国 家失去家庭组员巨大痛苦高昂治疗费用压力治与不治艰难选择不停增加高昂医疗负担肺癌流行病学Chen WQ, et al. CA Cancer J Clin. 3第4页肺

3、癌诊疗困境2晚期肺癌患者（70%)2016美国癌症协会公布数据；第一个大样本生存率,2006, NEJM25万元5万元492%晚期肺癌诊疗费用IV期肺癌5年生存率早期肺癌诊疗费用Ia期肺癌生存率早期肺癌患者（20%)4第5页2晚期肺癌患者（70%)2016美国癌症协会公布数据；第一个大样本生存率,2006, NEJM25万元5万元492%晚期肺癌诊疗费用IV期肺癌5年生存率早期肺癌诊疗费用Ia期肺癌生存率早期肺癌患者（20%)早期发觉，早期诊疗是提升肺癌患者5年生存率关键5肺癌诊疗困境第6页7肺癌早诊研究两个方向影像学检测机理： 通过检测人体器官组织 变化来发现癌症特征： 高假阳性 辐射致癌

4、肺癌早期诊疗生物分子标识物检测机理： 经过检测人机体肿瘤分子生物 层面改变来发觉癌症特征： 血液检测 简便、快捷 无创检测6第7页8肺癌早诊影像学美国国家肺癌筛查试验(NLST)与传统胸片比较，低剂量螺旋CT(LDCT)能够降低肺癌相关死亡率达20%不容忽略是，LDCT假阳性率达94.5%NLST. N Engl J Med ;365:395-409. 720%第8页9影像学喜忧参半Lung Cancer Incidence in total US and NLST populationIncidenceMissed Cases假阳性率高过分诊疗 放射线暴露花费成本高Based on curr

5、ently applied rigid inclusion criteria for lung cancer screening up to 50% of all cases will be missed9第9页全球肺癌筛查两种主要技术路径方向影像学CT血清生物标识物检测机理 筛查特点经过人机体分子生物水平改变进行检测相对低检测筛查成本简单方便肺癌异质性，研发难度大经过机体组织器官组织影像学改变检测机理高假阳性辐射致癌风险过分诊疗多学科人员培训成本筛查特点全球进展优化风险预测模型加强肺小结节风险分层管理全球进展英国NHS在开展了肺癌本身抗体谱血清标志物大型临床筛查项目美国血清标志物降低影像学筛

6、查假阳性第10页11肺癌早期诊疗，我们该何去何从？第11页肺癌诊疗普通流程1st 线患者: 肿瘤标志物是活检和影像学检验有力补充呼吸科/胸外科呼吸系统症状检验存在症状患者肿瘤专科医院活检存在影像学疑似占位试验室检验：包含肿瘤标志物项目CEA (腺癌)NSE (神经内分泌肿瘤和SCLC)CYFRA21-1 (大细胞癌和鳞癌)SCC (鳞癌)ProGRP (SCLC)确诊和分期NSCLCCTSCLC早期患者手术放疗和化疗第12页肿瘤标志物合理应用肿瘤标志物现实状况page 13 Roche良性疾病人群合理cut-off值确定，需要来自健康人群，良性和恶性疾病人群不一样样本信息综合衡量健康人群肿瘤患

7、者肿瘤标志物水平Cut-off第13页1412Markers applied in non-respiratorybiofluids like blood, urine etc.Detection techniques applied in respiratory tractExhaled breath condensateSputum, respiratory epithelium,Salvia, miRNA, DNA-methylationProteomic signatureAuto FlourescenceBronchoscopyLung noduleMononuclear cellD

8、NA methylationAutoantibodiesmiRNA Cell-free DNA Proteins &Proteomic SignatureCirculating tumor cellsHasan N. et al. Lung Lung Cancer Screening Biomarker currently under scientific evaluation第14页1513全球肺癌生物标识物研究不一样阶段步骤1产品1步骤4产品4步骤3产品3步骤2产品2步骤1产品1步骤2产品2步骤3产品3步骤1产品1步骤2产品2筛查指标评定阶段临床试验阶段发觉肿瘤标志物阶段试验室研究阶段第1

9、5页16全球肺癌早期新型血清标志物发展状态在北美已经临床利用英国NHS在苏格兰从开始全球第一个基于血清标志物大型肺癌筛查项目试验室研究阶段试验室研究阶段当前研究进展主要应用于癌症复发监测肺癌本身抗体谱MicroRNA甲基化循环肿瘤细胞肺癌筛查评定阶段14第16页试验诊疗进展在理想状态下，临床筛查诊疗癌症方法要求简单、快捷、准确而且费用合理，比如从血液中检测特定指标即可做出诊疗。遗憾是，当前临床上除了PSA和HCG外没有肿瘤特异性标志物。很多正在进行研究肿瘤标志物仅在疾病进展到晚期时，才能检测到血液中其浓度升高，无早期诊疗价值。且这些标志物缺乏组织特异性，诊疗敏感性也不足。所以，寻找临床可行、有

10、效诊疗癌症及预后标志物成为当前肿瘤分子生物学研究热点。Baldwin第一个建立了实体肿瘤本身免疫假说，肿瘤本身抗体检测诞生为肺癌早期诊疗、早治疗带来了曙光。17第17页Baldwin实体肿瘤本身免疫假说Baldwin第一个建立了实体肿瘤本身免疫假说。认为当体内发生肿瘤以后，人体本身免疫系统能够针对肿瘤细胞发动抗原特异性免疫反应。这些能激活人体免疫系统抗原称为肿瘤相关抗原(tumor associated antigen，TAA)，它们多是来自于肿瘤进展过程中信号通路中关键分子。TAA大多含有肿瘤源性，参加细胞周期相关、信号转导、增殖及凋亡调控，在肿瘤发生、演变及进展过程中因为一些特殊原因取得了

11、免疫源性。18第18页肿瘤本身抗原取得免疫源性主要路径有经过大量研究发觉，这些肿瘤本身抗原取得免疫源性主要路径有：(1)过表示、突变、折叠错误、不适当降解。高表示蛋白可能增加抗原负载，增加初始抗体初始量，所以这类本身抗体滴度也反应了其对应蛋白表示水平。(2)异常表示：如肿瘤睾丸抗原，正常情况下仅在人体生殖细胞中表示(如睾丸、卵巢囊胚)，不过研究发觉各种肿瘤中约有40个CTA家族组员异常表示。(3)翻译后修饰改变:如甲基化、磷酸化、氧化、剪切后出现新表位或增强本身表位提呈，这种情况下普通被免疫系统认为外源蛋白，因而激活了免疫反应，同时也会增加MHC或T细胞受体(TCR)亲和力，产生本身抗体。(4

12、)异位表示：肿瘤细胞恶性转化中表示异位蛋白也可激活免疫反应。如，cAMP依赖蛋白激酶(PKA)，原来是在胞内表示，在肿瘤细胞中被分泌到胞外，在血浆检测到而且其抗体也升高。细胞内蛋白假如重新定位到细胞表面，对于免疫系统来说也可能是“外源”，从而也能激活免疫系统。肿瘤细胞不停死亡可能会释放更多异常蛋白，也可能释放蛋白酶体从而分解蛋白，暴露更多本身表位。19第19页癌症本身抗体早期诊疗免疫就如同一个有效生物信号放大系统，只要存在TAA微量、连续诱导，就能够在血清中检测到其对应抗体，临床甚至有先检测到抗体后诊疗出癌症报道。比如，对过分吸烟人群中进行p53本身抗体筛查，部分p53本身抗体阳性中度吸烟者在

13、几个月后经病理确诊为肺癌。可见，人体反抗肿瘤免疫反应是肿瘤发生早期事件之一。在同一类肿瘤中，某种蛋白改变和调控都不完全一致。20第20页特异性有些肿瘤本身抗体在癌症和其它疾病中都有出现，尤其是本身免疫疾病，如系统性红斑狼疮、Sjogren综合征、类风湿关节炎、I型糖尿病、本身免疫性甲状腺疾病等。特异性也受到一定限制，如p53本身抗体在各种肿瘤中都有出现，无法区分特异癌症。在一些情况下健康人也能检测到本身抗体存在。伴随人类蛋白组学发展，现在常采取将多个抗体联合反应本身抗体，结果显示任一抗体阳性肺癌血清约有67.9，任一抗体阳性健康人血清约11。有研究结果显示：特异度为97，敏感度为87。21第2

14、1页22肺癌本身抗体产生机理肿瘤发生发展早期阶段机体免疫系统监视作用 引发免疫反应，免疫生物信号发大15第22页23早期灵敏度高尤其在癌症发生早期，血清中本身抗体水平远高于抗原水平因为抗原-抗体反应高特异性和高敏感性，即使在血清中有大量白蛋白和其它蛋白干扰，也能够在极低浓度下被准确检测到抗原抗体免疫B细胞本身抗体-免疫放大功效Paul WE et al, Nature Reviews Immunology. ;10(4):225-3516第23页2424被CT检测到被CT显著检测到肿瘤细胞数量肿块直径检测到肿瘤本身抗体10 106109 1010-11 10120mm 1mm 8mm 20mm

15、 100mm 临床症状显著开始出现生理特征死亡无形肿瘤有形肿块无临床生理特征有临床生理特征本身抗体:比临床症状出现早5年能检测17Burnet FM. The concept of immunological surveillance. Prog Exp Tumor Res 1970;13:127.第24页25健康人与肺部良性疾病血清中没有或含量很低，但肿瘤患者体内表示量很高肿瘤本身抗体是含有较高免疫原性肿瘤特异性抗原产生抗体肺癌本身抗体特异性较高肿瘤组织正常/良性疾病组织基因突变抗原异常剪辑/修饰抗原异位表示抗原过表示变异肿瘤抗原新抗原表位18第25页26肺癌本身抗体与LDCT-排兵布阵肺癌本身抗体筛查LDCTLDCT 肺癌本身抗体筛查肺癌本身抗体筛查LDCT