低分子肝素的临床课件

1、低分子肝素的临床应用 医院心内科肝素类药物的特点 一、肝素类药物抗凝作用机制 临床常规应用的肝素来源于牛肺或猪肠，经去蛋白和糖氨多糖链的降解处理变成分子量 5-30kDa ，含 17-100 个糖单位的片段。肝素类药物发挥作用的基本机构单位是戊糖序列，通常只要三分之一的肝素分子含有戊糖序列。 肝素类药物本身不具有直接的可能活性，其作用在于和抗凝血酶特异地结合，使抗凝血酶的构型发生改变，暴露出活性中心，灭活血浆中的凝血因子 IIa （凝血酶）、IXa、Xa、XIa 和 XIIa 等丝氨酸蛋白酶类，能够同时抑制凝血酶的产生和活性。 肝素对因子 IIa 的灭活有赖于肝素 - 抗凝血酶 - 因子 II

2、a 三联复合物的形成，这需要糖单位的数目达到 18 个或者以上，少于 18 个糖单位不能灭活因子 IIa 。因子 Xa 的灭活无需形成三联复合物，少于 18 个糖单位的肝素仍可使因子 Xa 灭活。肝素分子多数在 18 个糖单位以上，对于因子 IIa 和 Xa 的灭活比例几乎是一样的；而低分子肝素一半以上的分子小于 18 个糖单位，不能灭活因子 IIa ，但仍能灭活因子 Xa ，因此，低分子肝素灭活因子 Xa 和因子 IIa 的比例为 2-4/1 。 二、普通肝素的缺点 肝素分子结构和大小的不同、代谢和清除的复杂性以及多种生理功能的存在，使得肝素的作用具有明显的不一致性和不可预测性。 肝素如果皮

3、下注射，许多肝素分子被细胞外基质结合灭活，余下者才能进入血液；肝素入血后与多种血浆蛋白，与内皮细胞和巨噬细胞上的受体结合而灭活，导致小剂量肝素的生物利用度明显下降；与肝素结合的血浆蛋白许多是急性反应蛋白，在不同个体和同一个体的不同状态下（如疾病的急性期和慢性期），这些血浆蛋白的浓度和结合力会发生变化。基于以上情况，小剂量皮下肝素的效果非常差或者无效；同一剂量肝素在不同个体甚至同一个体的不同情况，达到的抗凝活性（APTT）明显不同；有的病人甚至较大剂量的肝素也不能达到有效的抗栓水平，称为肝素抵抗，肝素抵抗的另一个原因可能是体内抗凝血酶缺乏。 由于细胞外基质、细胞表面的受体和血浆蛋白对肝素的结合会

4、逐渐接近饱和，使得在结合接近饱和之前，肝素的生物半衰期是随着剂量的加大而延长的，结合与灭活饱和后半衰期保持不变。一个剂量的肝素，其得到的抗凝活性很难或者根本无法预测。 肝素与血小板相互作用，激活的血小板释放的血小板第 4 因子是天然的肝素灭活剂，另外，肝素对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的因子 Xa 不起作用。肝素可和 vWF 因子结合抑制 vWF 因子诱发的血小板聚集，也可直接与血小板结合抑制血小板聚集，并使微血管通透性增强，是肝素引起出血的主要原因。另一方面，肝素可使血小板聚集、破坏，是肝素引起血栓形成和血小板减少，继发出血的主要原因。以上情况更多见于大分子肝素，其作用不依赖于抗凝血酶。

5、肝素制剂的另一缺陷是无法灭活和纤维蛋白或细胞外基质结合了的凝血酶，一旦停用肝素或血浆肝素水平下降，结合的凝血酶造成凝血活性的反弹，是血栓再闭塞的主要原因。 普通肝素应用需要病人住院和卧床，需要静脉泵调节剂量，需要定期监测，其费用自然不菲。 表 1 肝素和低分子肝素的比较 肝 素 低分子肝素 平均分子量 12,000-15,000 4,000-6,500 平均糖单位数 40-50 13-22 血浆半衰期 30-150min, 剂量依赖性 110-180min, 非剂量依赖性 抗 - a：抗 - a 1：1 2：1 至 4：1 灭活血小板表面的因子 a 弱 强 血小板第 4 因子抑制 是 否 抑制

6、富血小板血浆中凝血酶的产生 + + + + + + 蛋白结合 HRGP, Fn, Vn, PF4, vWF Vn 注 HRGP, 富组氨酸糖蛋白； Fn, 纤维连接蛋白； Vn, 玻联蛋白； PF4, 血小板第 4 因子； vWF, Von Willebrand 因子 肝 素 低分子肝素 与内皮细胞结合 是 否 ( 弱 ) 剂量依赖性清除 是 否 低剂量下的生物利用度 差 好 抑制血小板功能 + + + + + + 肝素辅因子 强 弱 组织因子途径抑制物 强 弱 出血合并症 较多 少 抗凝监测 常需要 无必要 增加血管通透性 是 否 骨质疏松 + + 肝素诱发的血小板减少症 + + 低分子肝素

7、抗 Xa/IIa 比例增大，即抑制凝血酶产生的作用大于抑制凝血酶活性的作用。由于低分子肝素分子大小的不同，仍有部分分子大于 18 个糖单位 ( 分子量5400) ，抗因子 IIa 仍为其主要抗凝机制。 低分子肝素对已经与血小板结合的因子 Xa 仍有抑制作用，低分子肝素不易被血小板第 4 因子灭活，这样，在富含血小板的环境中，低分子肝素比普通肝素更有效。低分子肝素对血小板功能影响减小，减少了因影响血小板功能而致的出血合并症的发生，血小板减少症罕见。 二、ST 段抬高的心肌梗死 迄今在链激酶溶栓无论皮下还是静脉普通肝素都不能增加溶栓的效果和减少溶栓后的缺血事件，链激酶溶栓可以不用任何普通肝素。尿激

8、酶溶栓后使用肝素是否有效尚无可靠证据，皮下肝素对于预防再闭塞和再梗死可能无效。tPA 及其第三代溶栓药物常规使用肝素 48 小时， 48 小时以后根据情况决定是否停用肝素。肝素的用法是 60U/kg （最大 4000U）静推，接着 12U/kg/（最大 1000U/h），溶栓开始 3 小时后测定 APTT ，维持 APTT 于 50-70 秒，持续 48 小时。 配合溶栓治疗应用低分子肝素，可能提高开通的速率和开通的比率，防止再闭塞和再梗死，防止左室附壁血栓形成及心源性脑栓塞，防止深静脉血栓形成及肺栓塞。 tPA （HART-II 试验）、或者 TNK-PA （ASSENT-3 和 ENTIR

9、E-TIMI 23 试验）溶栓联合应用低分子肝素（伊诺肝素， Enoxaparin）与普通肝素比较，冠状动脉开通率或者开通速度好于或者至少等于普通肝素；与普通肝素比较，低分子肝素能够明显减少近期缺血事件（死亡、再梗死和复发性缺血）。 虽然普通肝素对于链激酶溶栓不能带来额外的获益，二期临床试验 AMI-SK 显示，链激酶溶栓加用低分子肝素可以提高开通的速率和比率，减少再闭塞和再梗死的发生率。 伊诺肝素的用法是 30mg 静推，之后立即皮下注射 1mg/kg ，以后 1mg/kg 每 12 小时 1 次，直至病人出院或者进行血运重建，应用时间最多 1 周。头 2 次皮下注射的剂量不超过 100mg

10、 。 三、经皮冠状动脉介入干预 在介入干预（PCI）之前应该常规应用肝素或者低分子肝素，干预前一般不要停用肝素或者低分子肝素。 四、静脉血栓栓塞 对于深静脉血栓形成或者肺栓塞的预防，皮下低分子肝素比不监测的低剂量普通肝素（5000U 每日两次皮下注射）更为有效。 对于静脉血栓栓塞的治疗，不需要监测的皮下低分子肝素与需要 APTT 监测的连续静脉普通肝素至少一样有效，而且使用低分子肝素可以不住院，在门诊或者病人家里注射。 11 项随机对照试验，包括 3500 例深静脉血栓形成病人的荟萃分析显示，低分子肝素治疗的病人严重出血更少（OR 0.57，P 0.05），死亡率更低（OR 0.71，P=0.

11、02），但血栓栓塞事件的复发没有显著性差别（OR 0.85，P 0.28）。在皮下注射低分子肝素的同时，开始口服华法林。低分子肝素应该在国际标准化比值（INR）达到目标范围（2.0-3.0）连续 2 天后停用，一般需要 7 天左右。 与肝素类不同的是，戊糖（fondaparinux，ARIXTRA）是人工合成的均质化合物，分子结构中只含戊糖序列，是单纯的因子 Xa 抑制剂，只抑制凝血酶的产生，对凝血酶活性没有直接影响。皮下注射戊糖比皮下低分子肝素起效更快， 25 分钟即可达到最高浓度的一半，达峰时间为 1.7 小时；半衰期更长，消除半衰期约 15 个小时，一天一次皮下注射即可，而且不需要按照体

12、重调整剂量。 5 项随机对照临床试验，入选骨盆骨折手术、髋关节置换和膝关节置换的病人 7344 例，随访 11 天静脉血栓栓塞发生率比标准的依诺肝素又减少 50% 以上。 低分子肝素应用的相关事项 一、低分子肝素的使用时间 对于 ST 抬高的心肌梗死，一般使用 7 天就可以了。如果病人发现左室附壁血栓、伴发房颤或者因为心功能不全仍然卧床，应用的时间需要根据具体情况确定。 对于 ST 段不抬高的急性冠状动脉综合征，行介入治疗者，术前不停，术后根据具体情况而定；不进行介入治疗者，病情稳定后（无休息胸痛、心电图 ST 段无变化、肌钙蛋白不升高）停用低分子肝素。 对于大手术后静脉血栓栓塞的预防，使用低分子肝素 8-10 天即可；内科病人应根据情况确定使用期限，需要长时间使用者，应逐渐过渡到使用华法林。对于静脉血栓栓塞的治疗，用至 I