胃内滞留制剂的原理、影响因素与质量评价方法总结

1、胃内滞留制剂的原理、影响因素与质量评价方法总结胃内滞留制剂是口服后能够较长时间停留在胃部，不被胃排空到肠道，实现定位释放的制剂。因药物在胃内滞留时间久，可增加药物在胃或者十二指肠的吸收，稳定血药浓度，减少服药次数，从而提高临床疗效，故成为近年来的研究热点之一。一、分类及原理根据其结构特点，胃内滞留制剂可分为漂浮型、粘附型、膨胀型、高密度型、磁力导向型和超多孔水性凝胶等。1.漂浮型胃内滞留制剂漂浮型胃内滞留制剂是指口服后进入胃，由于自身密度小于胃液及内容物（1.0041.01g/cm3）而呈现出漂浮状态的制剂，该类制剂不会对胃排空造成影响。根据漂浮机制的不同，可细分为泡腾型、非泡腾型2种。非泡腾

2、型胃漂浮制剂主要依靠改变自身密度实现漂浮，一般是根据流体动力学平衡体系原料（HBS）设计而成。亲水性聚合物遇到胃液后水化膨胀，密度降低，添加剂（相对密度较小的脂肪酸、脂肪醇、蜡类等，或者崩解剂）进一步降低制剂的密度，使得制剂漂浮于胃液。泡腾型胃漂浮制剂是泡腾剂（碳酸氢盐或者碳酸盐）与胃液或枸橼酸、酒石酸等接触，发生化学反应产生气体，同时亲水凝胶水化在制剂表面形成凝胶层，将气体截留在凝胶内部，使制剂体积变大，密度小于胃液，从而实现漂浮。同时亲水凝胶水化时，也会使制剂密度降低，增加漂浮力。2.膨胀型胃内滞留制剂胃滞留制剂是指药物口服后进入胃部，遇到胃酸后，迅速膨胀，体积增大至无法通过幽门，从而延长

3、药物在胃内的滞留时间。药物吸收完全后，骨架会逐渐溶蚀变小随胃内容物排出。其组成中一般含有树脂或者凝胶材料，可吸水膨胀至原体积几倍或者几十倍。3.生物黏附型胃滞留制剂生物黏附型胃滞留制剂是指在制剂中加入具有生物黏附作用的高分子材料，利用其与胃上皮细胞表面或者黏液蛋白表面的粘附作用，增加药物与胃内黏膜的接触时间，改善药物在胃壁的渗透作用，促进在胃肠道选择性吸收药物的吸收效率，从而延长药物释放的制剂。常用的具有生物黏附作用的高分子材料有壳聚糖、海藻酸钠、黄原胶、卡拉胶、卡波姆、聚丙烯酸和HPMC等。4.高密度型胃滞留制剂高密度型胃滞留制剂是指药物经密度不同的赋形剂（如硫酸钡、铁粉、氧化锌等）包载，使

4、制剂在胃中沉降，从而延长药物在胃内的滞留时间。该剂型密度一般需要达到2.5g/cm3。5.超多孔水性凝胶制剂1超多孔水凝胶制剂以水凝胶为骨架而制备的胃滞留给药制剂。超多孔水凝胶是一种具有大量相互联通的直径约100m微型孔道的三维结构的亲水凝胶材料，遇水后通过毛细管的润湿作用和渗透作用，迅速吸水膨胀至目标体积，漂浮于胃液之上，使药物达到滞留释放的作用。目前该类型处于理论研究阶段。6.磁导向型胃滞留制剂1磁导向胃滞留制剂是指在赋形剂中加入磁性材料，通过靠近胃外部的磁性探针（外加磁场）的作用而达到滞留作用的制剂。目前该类型处于理论研究阶段。7.其他有时药物在胃内滞留，不是单一机制作用，而是多种机制协

5、同作用。以Merck公司已上市普瑞巴林缓释片（商品名Lyrica CR）为例，其胃内滞留机制是漂浮和膨胀协同作用，口服后，其尺寸变大，直径大于13mm，无法通过幽门，滞留在胃部，且自身密度小于胃液，漂浮于胃液。二、影响药物在胃内滞留的因素影响药物在胃内滞留的因素较多，如人体的生理/病理因素，药物自身理化性质，组成制剂的材料特性及其结构，制剂的制备工艺等。以下仅从制剂因素与生理因素两方面来简要讨论。1.生理因素生理因素包含人体年龄、性别、胃的生理机构和特性、食物的影响等。泡腾型胃漂浮制剂是由泡腾剂与胃酸发生反应产生气体，降低制剂密度，使制剂漂浮，受胃液pH影响较大，漂浮性能不稳定。高密度型胃滞留

6、制剂沉积于胃底部，受胃排空影响较大。生物粘附型胃滞留制剂不能抵抗胃壁收缩运动，且胃内黏液以及食物对胃内容物的稀释作用，限制了胃内黏附制剂与胃壁的接触，降低了药物与胃内黏膜的接触时间，从而减少药物释放。2.制剂因素制剂因素包括产品性质、处方组成及性质、制备工艺等。对于漂浮型胃滞留制剂来说，制剂能否在较短时间内起漂，且保持较长时间的漂浮较为重要。漂浮型胃滞留制剂主要成分为亲水性聚合物。聚合物的种类和用量对漂浮性能和药物释放均起着重要作用。王如意等3研究了HPMC、HPC和HEC作为亲水凝胶骨架材料，交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮作为膨胀剂，对盐酸环丙沙星胃漂浮片漂浮性能的影响，结果表明HEC 25

7、0G水化速度较快，但凝胶强度较弱且易溶蚀，从而维持漂浮时间较短，HPC GXF疏水能力相对较强，形成连续凝胶并膨胀的速度相对较慢，起漂时间较长，HPMC K250具有相对较强的凝胶强度，且水化速度较快，兼顾了起漂时间和漂浮持续时间。为了改善制剂的漂浮能力和药物释放速度，可多种亲水性聚合物联用（比如Kollidon SR和PEO、海藻酸钠和PEO、HPMC与海藻酸钠、Kollidon SR和卡波姆联用），或者添加疏水性且相对密度小的酯类、脂肪醇类或者蜡类，或者添加崩解剂（如交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等）作为膨胀剂，但要注意崩解剂用量，防止崩解剂用量过大，对制剂的结构强度产生负面影响（如撑破凝

8、胶层）。对于膨胀型胃滞留制剂来说，制剂的尺寸是影响胃滞留的关键因素，成人的幽门平均直径约13mm，膨胀型胃滞留制剂膨胀后的尺寸大于13mm，才能保证制剂无法通过幽门，滞留在胃部，而膨胀后体积取决于处方组成。理想的膨胀型胃滞留制剂应该可以在较短时间内水化膨胀到合适的体积，且具有一定的机械强度，保证一定时间内在胃挤压下保持完整。水化膨胀速度和程度取决于亲水性聚合物性质与用量。一般认为，同一类型的聚合物分子量大，粘度高，水化速度慢，密度小，膨胀后结构疏松，体积膨胀大。三、胃内滞留制剂的质量评价方法41.体外释放药物体外释放是胃内滞留制剂最常用的评价手段。根据产品特性，选择合适的溶出参数，观察体外释放情况。2.漂浮行为考察体外漂浮行为是评价漂浮型胃内滞留制剂的一个重要方法，可通过观察漂浮型胃内滞留制剂起漂时间和持续漂浮时间评价漂浮性能，或者通过测定漂浮力（Satorious公司的改装天平）来评价漂浮性能。3.溶胀程度和溶蚀程度溶胀程度可以通过制剂与胃液接触后体积变化或者重量变化测定，溶蚀程度则是通过将与胃液接触后制剂干燥至恒重，称重计算溶蚀比。该数值常作为参考