2022内脏脂肪组织与结直肠癌发病风险及预后关系研究进展(全文)

1、内脏脂肪组织与结直肠癌发病风险及预后关系研究进展（全文）摘要内脏脂肪组织比皮下脂肪组织有更高的代谢活性，促进胰岛素抵抗和分泌促炎细胞因子，可视为一个内分泌和旁分泌器官。大量的内脏脂肪组织阻挡手术视野，促进胰岛素抵抗和炎症通路，直接或间接影响结直肠癌的发生风险、术后并发症发生率、生存时间以及辅助治疗疗效。外科医生通过健康体检和术前检查评估内脏脂肪组织数量，有助于向病人提供更适合的预防建议、手术规划以及预后预测。结直肠癌是世界上最常见的癌症之一，发病率约占所有癌症病例的。大量流行病学研究表明，肥胖是结直肠癌的危险因素之一，脂肪组织内慢性低级别炎症状态可导致氧化应激增加，是突变、致癌和肿瘤细胞增殖的

2、潜在触发因素。有研究结果指出，白色脂肪及其相关的炎症因子可能在肥胖癌症联系中发挥关键作用。根据解剖位置、细胞结构、分子组成和内分泌功能，可将白色脂肪进一步细分为内脏脂肪组织和皮下脂肪组织。与皮下脂肪相比，内脏脂肪具有更高的代谢活性。过量的内脏脂肪促进胰岛素抵抗和炎症通路，可能导致结直肠癌风险的增加，同时内脏脂肪的增加也与结直肠癌术后并发症的发生、生存时间及辅助治疗疗效有关。本文尝试对内脏脂肪增加对结直肠癌的发病风险及其与预后的关系作一综述，以期有助于病人术后早期并发症的预防，以及有望据此预测病人的预后情况。内脏脂肪的定义内脏脂肪主要由大网膜和肠系膜脂肪组织组成，可分为腹部内脏脂肪和盆腔内脏脂肪

3、，其免疫和代谢活性高于皮下脂肪组织。目前存在一系列敏感性不同的评估内脏脂肪的方式，如体重指数（），腰围（），计算机断层扫描（）或磁共振成像（）测量横断面或体积。反映了体重与身高之间的关系，避免了不同身高对体重的影响，但受到肌肉质量与脂肪质量的影响，并不能反映脂肪组织的分布情况。指经脐部中心的水平围长。尽管在人体测量值（如体重、臀围、腰臀比、腰高比和）中，被认为是内脏脂肪评估的最佳人体测量替代指标。但因为不区分皮下脂肪和内脏脂肪，而且容易受到性别和种族差异的影响，所以它并不是一个完美的内脏脂肪衡量标准。虽然人体测量术评估内脏脂肪组织非常方便，但只有和可以充分区分内脏脂肪和皮下脂肪组织。测量横断面

4、面积是最常用的方法之一，虽然其准确性不如容积分析，但与内脏脂肪容积重建有很强的相关性。横断面的选择多种多样，如脐水平，第三、四腰椎椎间盘水平，第四、五腰椎椎间盘水平等，但以第三腰椎的单层横断面图像为主，因为第三腰椎的脂肪组织横断面面积与内脏和皮下脂肪组织的体积相关。内脏脂肪组织的亨氏单位（，）阈值为。内脏脂肪的测量与测量有良好的一致性。的优点是没有辐射暴露，但是比更昂贵，更难以被获得。虽然使用和数据处理软件测量内脏脂肪组织对于定量内脏脂肪容积而言非常精确，但其在技术上要求高，数据消耗大。而肾周脂肪组织已被证明与内脏脂肪组织容积有良好的相关性，并且测量肾周脂肪组织的方法不复杂，重现性好，是内脏脂

5、肪组织的良好替代指标。大部分研究使用肾周脂肪厚度（在肾静脉出口水平处腰方肌前缘至左肾极背缘的距离）或肾周脂肪表面积（左肾静脉水平沿肾前筋膜至圆锥外侧韧带包绕的脂肪组织以及筋膜后方的腹膜后脂肪）替代内脏脂肪组织体积。内脏型肥胖也被称为腹部肥胖或中心型肥胖。虽然和测量内脏脂肪组织被认为是评估内脏型肥胖的金标准，但目前尚无统一准确阈值划分。很多研究使用四分位数划分内脏型肥胖或者将内脏脂肪组织作为连续变量进行统计学分析。统一内脏型肥胖定义与标准将是未来努力的方向之一。内脏脂肪与结直肠癌发病率在健康人群中，内脏脂肪的增加和结直肠腺瘤的风险增加相关，在一项分析中，内脏脂肪组织每增加，结直肠腺瘤的风险即增加

6、。但内脏脂肪与结直肠癌风险的关系存在争议。最近研究发现，内脏脂肪组织与炎症和血管生成生物标记物之间呈正相关，特别是与循环中促血管生成生物标记物血管内皮生长因子（，）水平呈正相关。内脏脂肪和循环生物标记物之间的关联支持内脏脂肪对结直肠癌中癌变和血管生成过程的促进。等则认为胰岛素抵抗以及内脏脂肪细胞分泌的促炎细胞因子和脂肪因子诱导了促肿瘤环境，包括白介素（）和肿瘤坏死因子（）。等纳入例在保健中心进行体检时诊断的早期结直肠癌病人，通过单层测量内脏脂肪面积，发现高内脏脂肪组织面积和胰岛素抵抗促进早期结肠癌的发展。相反，韩国一项研究对例期结直肠癌病人、例结直肠癌腺瘤病人以及例健康对照组病人进行回顾性病例

7、对照研究，发现内脏肥胖只影响结直肠腺瘤风险，不增加早期结直肠癌风险。内脏脂肪组织测量方法的不同、癌症本身具有的消耗特性，以及难以控制的饮食、体育活动等因素都可能是其与结直肠癌风险的关系问题中争议的原因。从腺瘤到癌转变的每一步都受到多种因素的影响，如遗传不稳定性、细胞凋亡、炎症细胞以及饮食致癌物质等，其机制尚未被彻底探索。此外，西方人群和亚洲人群结直肠癌的癌变过程亦不同。因此，还需研究在癌症症状出现之前对内脏脂肪组织进行直接测量及纵向随访从而得出正确结论。内脏脂肪与结直肠癌术中结果随着对结直肠癌认识的深入及手术器械与技术的进步，结直肠癌手术方式及其适应证不断发生变化。最近研究发现内脏脂肪与腹腔镜

8、结直肠癌手术时长、术中失血量及住院时长无相关性，但较高的内脏脂肪面积与手术标本中较少的淋巴结数量有关。为防止漏诊，美国一项系统性综述建议至少检查枚淋巴结。等认为在内脏肥胖病人中，淋巴结位于血管周围脂肪的深层，大量内脏脂肪影响淋巴结的充分切除及准确病理学鉴别。因此在结直肠癌手术治疗和辅助治疗后的监测中，应考虑内脏肥胖病人因淋巴结切除不充分而降低分期的可能性。内脏脂肪与结直肠癌手术治疗短期并发症的发生近年来，越来越多的研究探索内脏脂肪和结直肠癌预后之间的关系。大部分研究通过测量横断面内脏脂肪面积评估内脏脂肪组织，结论以内脏脂肪组织对结直肠癌术后总体短期并发症无影响为主，但因肿瘤部位而异。对于结肠癌

9、病人，高内脏脂肪面积与术后并发症增加显著相关，特别是吻合口瘘。而对于直肠癌病人，内脏脂肪与术后短期并发症无显著相关性。少部分研究通过直接测量内脏脂肪组织容积进行分析，得出不同结论。韩国一项研究收集例行腹腔镜结直肠癌切除术病人的信息并测量其内脏脂肪组织体积，发现高内脏脂肪体积病人手术时间更长、术中出血量更多以及严重并发症发生率更高，但与术中收获的淋巴结数量无关。德国一项研究纳入例直肠癌病人并测量其腹部脂肪与盆腔脂肪的体积，结果表明高盆腔内脏脂肪体积与直肠癌整体术后并发症发生率降低有关，与吻合口瘘发生风险低有关，但腹部内脏脂肪与整体术后并发症无显著相关性。虽然以上研究存在单中心、回顾性设计以及依据

10、四分位数分组等限制，但其结论仍具有一定意义。某一横断面的内脏脂肪面积不能完全代表全部内脏脂肪组织，笔者认为内脏脂肪面积还应联合其他指标综合评估内脏脂肪组织及内脏型肥胖，并需要更多前瞻性多中心研究验证。内脏脂肪与结直肠癌术后辅助治疗肥胖与辅助化疗后较高的复发和死亡风险有关，但其机制尚未完全了解，这可能涉及胰岛素抵抗和由脂肪组织产生的促肿瘤生长因子，如胰岛素样生长因子（）和。但目前缺乏大规模研究探索内脏型肥胖与结直肠癌病人辅助治疗疗效的关系，内脏脂肪对辅助治疗疗效的影响尚未可知。过量内脏脂肪促进分泌从而促进肿瘤的发生和发展，而单克隆抗体贝伐单克隆抗体是一种抗的靶向药物，并且已经成为转移性结直肠癌的

11、标准治疗药物。为确定内脏脂肪与贝伐单克隆抗体疗效的关系，等根据是否使用贝伐单克隆抗体将例转移性结直肠癌病人分为贝伐单克隆抗体组和化疗组，首次证明对于接受贝伐单克隆抗体治疗转移性结直肠癌病人，较高的内脏脂肪面积与较差的预后独立相关。然而，等对例转移性结直肠癌病人进行了相似的研究，却发现在贝伐单克隆抗体治疗组中，低内脏脂肪面积病人总生存期明显短于高内脏脂肪面积病人，并认为这可能与低内脏脂肪面积病人的癌症恶病质有关。在癌症恶病质状态下，肿瘤组织表达同样增加。但上述研究受到了研究规模和病人异质性的限制，还需研究进行验证。等使用多种方法测量内脏脂肪，首次报道了内脏型肥胖与接受新辅助放化疗的直肠癌病人预后

12、之间的关系。该研究发现，内脏脂肪的增加与复发风险的增加有关，并且在分化良好到中等分化的肿瘤病人和对新辅助放化疗部分缓解的病人中最为明显。内脏脂肪和结直肠癌预后之间的生物学联系在很大程度上尚未完全阐明，并且缺乏大量临床研究证据支持。内脏型肥胖对新辅助放化疗病人预后的影响仍需更大规模的研究证实。内脏脂肪与结直肠癌病人长期预后内脏脂肪对结直肠癌病人长期预后的影响因性别而异。一项大样本研究统计例期结直肠癌病人的全因死亡率后发现，对于男性结直肠癌病人，腹部皮下脂肪组织越多，死亡率越高，而适量的内脏脂肪组织与较低的死亡率相关；对于女性病人，内脏脂肪组织越多，死亡率越高，适量的皮下脂肪组织与较低的死亡率相关

13、。这可能与脂肪沉积异常有关，脂肪沉积异常的病人（更倾向于皮下储存多余脂肪的男性和更倾向于内脏储存多余脂肪的女性）的死亡率比脂肪沉积正常的病人高。内脏脂肪对结直肠癌长期预后的影响因肿瘤位置而异。多项研究证明结肠癌病人内脏肥胖与总生存期之间没有关联。相反，中低位直肠癌病人（肿瘤距肛缘）内脏脂肪与皮下脂肪之比是直肠癌术后复发的独立危险因素，并且内脏型肥胖病人的无病生存期和总生存期比非肥胖组短。生活质量也是评估癌症病人预后的一个重要临床结果。德国一项研究对例结直肠癌病人进行随访后发现，内脏脂肪含量高的病人在发病的第一年健康相关的生活质量（，）较低，这些病人可能需要特别干预以减少内脏脂肪。但内脏肥胖与长

14、期并没有显著相关性。影响内脏脂肪与结直肠癌长期预后的因素复杂，一些因素缺乏充分临床证据支持，但笔者认为具有一定意义，如肿瘤分期、是否绝经等。对于早中期癌症病人，内脏脂肪的内分泌功能促进肿瘤生长和复发，降低病人无病生存率和总生存率；而对于晚期癌症病人，内脏脂肪含量高的病人营养状况好，反而对病人生存有益。绝经前后妇女类固醇激素（如睾酮和雌二醇）水平相差较大，这些激素与脂肪沉积有关，可能影响结直肠癌病人长期预后。总结与展望随着科技的进步和对人体脂肪代谢及分布的认识加深，人们将人体脂肪组织进行更进一步的划分。内脏脂肪组织被认为是代谢活性最高的部分，与肥胖相关疾病的关系最密切。随着内脏脂肪组织被证实与结直肠腺瘤的高风险有关，越来越多的研究关注到内脏脂肪组织在结直肠“腺瘤癌”这一转变过程中的作用。虽然还没有决定性证据支持内脏脂肪或内脏型肥胖在早期结