5第六章-芳酸类药物的分析

1、2021/9/131第六章 芳酸类药物的分析 2021/9/132 基 本 要 求 一、掌握水杨酸类、苯甲酸类药物化学结构与分析方法间的关系；阿司匹林中特殊杂质的检查；水杨酸类药物的酸碱滴定法；苯甲酸类药物的双相滴定法。 二、熟悉水杨酸类和苯甲酸类其他含量测定的基本原理与方法。 三、了解其他芳酸类药物的分析。2021/9/133 一、水杨酸类 （一）典型药物结构第一节 典型药物分类与理化性质水杨酸（salycylic acid）2021/9/134阿司匹林（aspirin)2021/9/135 对氨基水杨酸钠（sodium aminosalicylate)2021/9/136贝诺酯（benor

2、ilate)2021/9/137 1.酸性 SA(PKa2.95)、ASA(PKa3.49均有酸性。 2. 溶解性: 均为固体，有一定熔点。除钠盐溶于水，其余不溶。 3. UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。 4. 芳伯氨基和酚羟基特性： 5. 水解特性：ASA及其制剂应检查水杨酸,对氨基水杨酸钠和贝诺酯检查间氨基酚和对氨基酚。（二）主要理化性质2021/9/138 （一）典型药物结构苯甲酸及其钠盐 (benzoic acid ）二、苯甲酸类药物2021/9/139丙磺舒(probenecid) 2021/9/1310甲芬那酸(mefenamic acid)2021/

3、9/1311（二）主要理化性质 1. 溶解性: 均为固体，有一定熔点。除钠盐溶于水，其余不溶。 2. UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。 3.分解反应特性：苯甲酸钠分解为苯甲酸；丙磺舒分解为SO2。 4. 酸性：苯甲酸、丙磺舒和甲芬那酸有游离的羧基 ，可用NaOH直接滴定测定其含量。2021/9/1312三、其他芳酸类 (一)典型药物结构氯贝丁酯（clofibrate）2021/9/1313布洛芬（ibuprofen）2021/9/1314 (二)主要理化性质 1.溶解性：水中不溶，有机溶剂溶解，氯贝丁酯为液体；布洛芬为固体，有一定熔点。 2.UV和IR特征吸收光谱

4、：基于分子结构中具有苯环和特征基团。2021/9/1315第二节 鉴别试验 一、FeCl3反应 具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物 2021/9/1316 直接：水杨酸、对氨基水杨酸钠、水杨酸二乙胺、对乙酰氨基酚 水杨酸类 ChP鉴别 （1）取本品的水溶液，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。2021/9/1317 间接：阿司匹林、氯贝丁酯 阿司匹林 ChP鉴别 （1）取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。2021/9/13182021/9/1319二、重氮化偶合反应 芳香第一胺类鉴别反应具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物 橙红色2021/9/1320 直接：对氨

5、基水杨酸钠、盐酸普鲁卡因胺 间接：贝诺酯、对乙酰氨基酚（扑热息痛）2021/9/1321三、水解反应（具有酯结构） 2021/9/1322 1. 分解产物的反应 苯甲酸盐 丙磺舒四、特殊反应2021/9/13232. 异羟肟酸铁反应 2021/9/1324 1. 测定max ；min。 例如：布洛芬用0.4%NaOH溶液制备0.25mg/ml； max ： 265nm, 273nm; min：245nm, 271nm。 2. 在max 处测定一定浓度供试液的吸收度A。 例如：丙磺舒，20g/ml max =249nm; A = 0.67 3. 在max 处测定供试液的百分吸收系数。 例如：贝诺

6、酯在max =240nm; E1%1cm = 730760 五、紫外吸收光谱法2021/9/1325 4. 在规定的波长测定吸收度比值（即双波长吸收度比值法） 例如：对氨基水杨酸钠10g/ml; A265/A299 = 1.561.56 再例如：甲芬那酸14g/ml; A278280/A348352 = 1.151.30 2021/9/1326六、红外吸收光谱法水杨酸的红外吸收图谱2021/9/1327对氨基水杨酸钠的红外吸收图谱2021/9/1328第三节 特殊杂质检查 一、阿司匹林杂质的检查 1. 杂质来源 原料残存（生产过程中乙酰化不完全）、水解产生（贮存过程中水解产生） 2021/9/

7、1329二、杂质检查原理及方法（一）溶液的澄清度限制无羧基的杂质（如酚类、苯酯类杂质）检查原理 阿司匹林可溶于碳酸钠 无羧基杂质不溶于碳酸钠2021/9/1330苯酚乙酰水杨酸苯酯水杨酸苯酯醋酸苯酯2021/9/1331*原料残存（原料乙酰化不完全）1、来源乙酰化7075（二）游离水杨酸2021/9/1332*水解产生2021/9/13332、检查方法 限量检查法（1）原理 2021/9/1334（2）限量规定原料 0.1%阿司匹林片 0.3%阿司匹林肠溶片 1.5%阿司匹林栓 1.0% 2021/9/1335（三）易炭化物 检查药物中遇硫酸易炭化或氧化而呈色的微量有机杂质检查方法 比色法20

8、21/9/1336其他杂质：乙酰水杨酸酐（ASAN）、乙酰水杨酰水杨酸（ASSA）、水杨酰水杨酸（SSA） 色谱法2021/9/1337二、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查 1. 杂质来源 原料残存、脱羧产生 2. 检查方法 ChP 含量测定法（双相滴定法）。2021/9/1338原理：利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚，间氨基酚溶于乙醚的性质，使二者分离后，在乙醚中加水适量，用盐酸滴定，控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限量。2021/9/1339三、 氯贝丁酯中对氯酚及挥发性杂质的检查 GC，限度0.0025% 2021/9/1340第四节 含量测定一、酸碱滴定法直接滴定法 pKa36 阿司匹林分子

9、中有游离羧基，其电离常数为3.2710-4（直接滴定的条件：CaKa10-8,滴定突跃（pH）0.6单位时，才能以强碱直接滴定），可以用标准碱溶液直接滴定。 2021/9/1341阿司匹林 ChP 取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）滴定。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。2021/9/1342 反应式： 2021/9/1343（1） 计算公式： 式中：C标为氢氧化钠的浓度（mol/L）； W为供试品的称样量（g）; V为滴定所消耗的氢氧化钠的量（ml）

10、;2021/9/1344（2）讨论 中性乙醇 溶解阿司匹林且防止酯键水解。 优点：简便、快速 缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、快速滴定）,酸性杂质干扰（如水杨酸） 适用范围：不能用于含水杨酸过高或制剂分析，只能用于合格原料药的含量测定2021/9/13452. 水解后剩余滴定法 酯的一般含量测定方法阿司匹林原理：利用ASA分子中含有的羟基酯结构在碱性溶液中易于水解的性质，加入定量过量的氢氧化钠滴定液，加热使酯水解，剩余的碱用酸溶液回滴。 2021/9/1346 USP（29）方法：取本品约1.5g，精密称定,加入氢氧化钠滴定液（0.5mo1/L）50.0m1，混合，缓缓煮沸10min，放冷，加酚

11、酞指示液，用硫酸滴定液（0.25mo1/L）滴定剩余的氢氧化钠，并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的氢氧化钠滴定液（0.5mol/l）相当于45.04mg的C9H8O4。 2021/9/13472NaOH（过量）H2SO4 Na2SO42H2O剩余滴定：水解：2021/9/1348 计算公式： 反应摩尔比为12 优点：消除了酯键水解的干扰 缺点：酸性杂质干扰2021/9/1349 3. 两步滴定法 阿司匹林片、阿司匹林肠溶片、氯贝丁酯 原理：片剂中除了加入少量的酒石酸（1%）或枸橼酸稳定剂外，制剂工艺过程中又可能有水解产物（水杨酸、醋酸）产生，这些酸都消耗氢氧化钠，导致测定结果偏高。故不能采

12、用直接滴定法，而采用先中和与供试品共存的酸，再将ASA在碱性条件下水解后测定的两步滴定法。 2021/9/1350 取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）溶解后，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3滴，滴加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）40m1，置水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml的氢氧化钠滴定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。 2021/9/1

13、351第一步 中和2021/9/1352第二步 水解后剩余滴定 水解： 2021/9/13532NaOH（过量）H2SO4 Na2SO42H2O 本法消除了酸性杂质的干扰，降低了酯键水解的干扰 剩余滴定：2021/9/1354 计算公式： 式中：V0为空白试验消耗硫酸量（ml）； V为剩余滴定时消耗硫酸量（ml）； C标为硫酸滴定液的实际浓度（mol/L）； W为供试品片粉量（g）；2021/9/1355 3. 双相滴定法 芳酸碱金属盐 如苯甲酸钠 ChP(2000)溶剂：水乙醚 2021/9/1356 取本品1.5g，精密称定，置分液漏斗中，加水25m1、乙醚50ml及甲基指示液2滴，用盐酸

14、滴定液（0.5mo1/L）滴定，随滴随振摇，至水层显橙红色，分取水层，置具塞锥形瓶中，乙醚层用水5ml洗涤，洗液并入锥形瓶中,加乙醚20m1，继续用盐酸滴定液0.5mo1/L)滴定，随滴定随振摇，至水层显持续的橙红色。每1ml的盐酸滴定液（0.5mol/L）相当于72.06mg的C7H5NaO2。 2021/9/1357 乙醚的作用是：萃取反应生成的苯甲酸，使水相中的中和反应进行到底滴定中要强力振摇。随着滴定不断进行，苯甲酸不断被萃取入有机溶剂层，使滴定反应完全，终点清晰。优点：消除了反应产物的干扰2021/9/1358二、亚硝酸钠滴定法 具芳伯氨基或潜在芳伯氨基（芳酰氨基水解或硝基还原）的药

15、物2021/9/1359三、紫外分光光度法1. 直接紫外分光光度法贝诺酯及其片剂在max=240nm，测A 2021/9/13602. 柱分配色谱紫外分光光度法USP（29）阿司匹林胶囊 可同时定量测定阿司匹林和水杨酸（1）水杨酸的限量测定固定相：FeCl3 SA保留，冰醋酸洗脱，306nm测水杨酸的量（2）含量测定固定相：NaHCO3 AAS、SA保留冰醋酸洗脱，280nm测总量2021/9/1361四、HPLC 1. 阿司匹林栓剂 ChP（2000） 离子抑制色谱法 内标法定量 2. 对氨基水杨酸钠 USP（24） 离子对反相HPLC 内标法定量 3. 丙磺舒 USP（24） 离子抑制色谱

16、法 外标法定量2021/9/136295：129. 乙酰水杨酸片剂可采用的测定方法为A. 非水滴定法B. 水解后剩余滴定法C. 两步滴定法D. 柱色谱法E. 双相滴定法 （CD）2021/9/136396：78苯甲酸钠的含量测定，中国药典（1995年版）采用双相滴定法，其所用的溶剂体系为A. 水乙醇 B. 水冰醋酸C. 水氯仿 D. 水乙醚E. 水丙酮 （D）2021/9/136499：83. 双相滴定法可适用的药物为A. 阿司匹林B. 对乙酰氨基酚C. 水杨酸D. 苯甲酸E. 苯甲酸钠 （E）2021/9/1365例15A两步酸碱滴定法 B直接酸碱滴定法C两者皆是 D两者皆不是1. 苯甲酸钠

17、的测定2. 氯贝丁酯的测定3. 盐酸的测定4. 酸碱滴定法5. 阿司匹林片的测定（D）（A）（B）（C）（A）2021/9/1366例6. 采用直接酸碱滴定法测定阿司匹林的含量时，已知阿司匹林的分子量为180.2，所用氢氧化钠滴定溶液的浓度为0.1mol/L，请问1ml氢氧化钠滴定溶液相当于阿司匹林的量应是A. 180.2mg B. 180.2gC. 18.02 mg D. 1.802mg E. 9.01mg 2021/9/1367例7. 阿司匹林加碳酸钠试液加热后，再加稀硫酸酸化，此时产生的白色沉淀应是A. 苯酚 B. 乙酰水杨酸C. 水杨酸 D. 醋酸钠 E. 醋酸苯酯 2021/9/13

18、68例8. 水杨酸与三氯化铁试液生成紫堇色产物的反应，要求溶液的pH值是A. pH10.0 B. pH2.0C. pH78 D. pH46 E. pH2.00.1 （D）2021/9/1369例9. 两步滴定法测定阿司匹林片或阿司匹林肠溶片时，第一步滴定反应的作用是A. 测定阿司匹林含量B. 消除共存酸性物质的干扰C. 使阿司匹林反应完全D. 便于观测终点 E. 有利于第二步滴定 （B）2021/9/1370例10对氨基水杨酸钠中的特殊杂质是A. 水杨酸B. 间氨基酚C. 氨基酚D. 苯酚 E. 苯胺 （B）2021/9/1371例11. 能用与FeC13试液反应产生现象鉴别的药物有 A苯甲酸钠 B水杨酸 C对乙酰氨基酚 D氢化可的松 E丙酸睾酮 （ABC）2021/9/1372例12. 采用双相滴定法测定苯甲酸钠含量时，加入乙醚的目的是 A. 防止反应产物的干扰 B. 乙醚层在水上面，防止样品被氧化 C. 消除酸碱性杂质的干扰