医学免疫学课件：肿瘤免疫逃逸与相应对策

1、肿瘤免疫逃逸与相应对策肿瘤免疫逃逸？肿瘤免疫逃逸（Tumor escape）肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫系统的监控、识别与攻击，进而在体内继续分裂生长的现象。肿瘤免疫逃逸？Robert D. Schreiber，2011，Science肿瘤免疫编辑学说肿瘤细胞vs免疫系统“清除”固有免疫+获得性免疫“危险信号”恶变细胞的监视与清除“平衡”幸存的变异体细胞获得性免疫系统抑制与选择“逃逸”不识别，不敏感，不服从机制？ 免疫系统无法识别 对免疫效应机制不敏感 免疫抑制性的肿瘤微环境不识别？肿瘤细胞自身修饰肿瘤抗原细胞转化和癌变过程中由于产生新蛋白质分子、正常蛋白质分子结构改变等原因出现的新抗原或

2、过度表达的抗原物质。 2001，上海第二军医大学免疫学研究所，张煊，中国肿瘤生物治疗杂志：肿瘤抗原的下调与免疫逃逸 2012.2，Dupage M et al.，Nature：肿瘤细胞的表观遗传改变与肿瘤抗原下调不识别？肿瘤细胞自身修饰Dupage et al.荧光素酶报告基因T细胞抗原&卵白蛋白抗原融合基因人软组织肉瘤去甲基化药物5-氮杂-2-脱氧胞嘧啶核苷（Aza）肿瘤抗原表达的表观遗传沉默是其免疫逃逸的机制之一。可能对策：去甲基化药物不识别？肿瘤细胞自身修饰肿瘤抗原细胞转化和癌变过程中由于产生新蛋白质分子、正常蛋白质分子结构改变等原因出现的新抗原或过度表达的抗原物质。 2001，上海第二

3、军医大学免疫学研究所，张煊，中国肿瘤生物治疗杂志：肿瘤抗原的下调与免疫逃逸 2012.2，Dupage et al.，Nature：肿瘤细胞的表观遗传改变与肿瘤抗原下调 2016.8，Els M. E. Verdegaal et al.，Nature：肿瘤抗原通过突变等位基因的丢失而发生选择性脱落不识别？肿瘤细胞自身修饰2005：皮下病变组织，MEL05.182006：脑部转移病变组织，MEL06.07 MEL05.18刺激外周血单核细胞产生的T淋巴细胞，过继性细胞 转移（adoptive cell transfer）治疗不识别？肿瘤细胞自身修饰双脱氧测序特异性T细胞等位基因特异性表达杂合性缺

4、失分析肿瘤抗原可以通过突变等位基因的丢失选择性脱落。不识别？肿瘤细胞自身修饰MHC-I类分子 表达下调：缺陷基因结构、抑制基因转录 化学修饰：无法识别抗原无法结合MHC-I并有效呈递MHC-抗原肽-T细胞受体不识别？肿瘤细胞自身修饰2014.12,临床癌症研究期刊33例甲状腺乳头状癌（Papillary Thyroid Cancer）HLA-ABC、2微球蛋白石蜡包埋切片免疫组化染色87.9%，78.8%，76%完整表达HLA-ABC或2微球蛋白镜检：瘤内免疫细胞浸润MHC-I类分子的下调与肿瘤浸润淋巴细胞的减少正相关。对策：酪氨酸激酶等抑制剂促进MHC-I的表达不识别？肿瘤细胞自身修饰第二信

5、号 T细胞活化：TCR+肿瘤抗原第一信号 APC/肿瘤细胞共刺激分子第二信号 B7:重要共刺激分子 逃逸机制：下调B7-1、B7-2分子表达，使T细胞识别、克隆无能机制？ 免疫系统无法识别 对免疫效应机制不敏感 免疫抑制性的肿瘤微环境不敏感？相关因子的表达B7-H1分子 负性共刺激分子：抑制性信号 肿瘤细胞：上调B7-H1、B7-H4，阻碍细胞因子产生、诱导凋亡 2014，Asian Pacific Journal of Cancer Prevention：膀胱癌中LPS诱导的Toll样受体TLR4激活和因此产生的B7-H1表达上调对胞毒T细胞肿瘤免疫功能的影响。不敏感？相关因子的表达胞毒T细

6、胞+膀胱癌细胞共培养MTT比色法毒性流式细胞仪凋亡率LPS，B7-H1抗体B7-H1表达上调能够降低胞毒T细胞的毒性并诱导其凋亡对策：对B7-H1及其生成途径的特异性阻断不敏感？相关因子的表达自杀相关因子（Factor associated suicide，Fas） 死亡受体：诱导细胞凋亡 肿瘤细胞表面：结合胞毒T细胞表面相应配体FasL，活化传导凋亡信号，诱导肿瘤细胞凋亡 逃逸机制：不表达、低表达、表达无功能Fas，缺陷Fas信号传导分子； 高表达FasL，攻击大量表达Fas的淋巴细胞 2015，Paschall AV，Journal of Immunology：结肠癌细胞可通过下调或沉默F

7、as蛋白的表达完成免疫逃逸。不敏感？相关因子的表达Fas：正常结肠高表达， 原发结肠癌中降低， 转移性结肠癌中丧失轮枝孢菌素A（verticillin A）：降低组蛋白赖氨酸H3K9三甲基化程度H3K9： Fas蛋白启动子中，通过三甲基化沉默Fas转录对策：对肿瘤细胞Fas蛋白表达的上调不敏感？相关因子的表达2015.11免疫组化方法110例非小细胞肺癌组织、110例正常肺部组织表面Fas&FasL大部分肿瘤细胞Fas降低60%肿瘤细胞Fas阴性晚期比例更高肿瘤细胞通过不表达或低表达Fas蛋白逃避T细胞免疫效应。不敏感？相关因子的表达89%肿瘤细胞FasL表达增加左正常支气管上皮，右分化度较高

8、的肺部腺癌免疫组化染色为棕色的FasLFas反击：肿瘤细胞通过高表达FasL蛋白诱导活跃表达Fas蛋白的T细胞凋亡机制？ 免疫系统无法识别 对免疫效应机制不敏感 免疫抑制性的肿瘤微环境肿瘤领地：肿瘤微环境肿瘤微环境肿瘤微环境由肿瘤细胞及其周围浸润的免疫细胞、内皮细胞和成纤维细胞，及其周围的细胞外基质、细胞因子、趋化因子等共同组成，是保护和支持肿瘤发生、发展及转移、复发的必要结构功能单元。 免疫抑制性肿瘤微环境肿瘤免疫逃逸 逃逸机制：代谢产物、抑制因子；其他相关细胞肿瘤领地：肿瘤微环境乳酸 有氧糖酵解/Warburg效应 降低树突状细胞、胞毒T细胞功能 胞毒性T细胞：酸性环境影响功能， T细胞活

9、化依赖糖酵解，乳酸难以排出，细胞死亡 酸性微环境： -干扰素（IFN-）等酸不稳定细胞因子对策：对肿瘤微环境酸碱性的调节？肿瘤领地：肿瘤微环境免疫抑制性因子 自分泌、旁分泌，下调免疫效应细胞活性 转化生长因子（transforming growth factor-, TGF-） ： 目前已发现的肿瘤产生的最强免疫抑制因子 过度表达侵袭性、预后不良 肿瘤细胞、周围基质产生 抑制免疫细胞浸润、影响抗原呈递 基因改变的、可表达明显负性的TGF-受体的造血干细胞移植： 荷瘤小鼠对TGF-产生耐受、存活率提高对策：对免疫抑制因子的特异性耐受肿瘤领地：肿瘤微环境血管内皮生长因子 血管：提供营养、促进生长，

10、输出细胞、侵袭转移 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）： 刺激血管生成、血管通透性增加肿瘤领地：肿瘤微环境IDO 吲哚胺2，3-双加氧酶( Indoleamine 2，3dioxygenase，IDO) 肿瘤细胞分泌，色氨酸分解酶： 分解T细胞分裂增殖必须的色氨酸为免疫抑制性物质 使活化T细胞停滞于S期、对Fas介导的凋亡高度敏感肿瘤领地：肿瘤微环境2016.1野生型小鼠、IDO基因敲除型小鼠腹腔注射二乙基亚硝胺诱导肝癌32周后，肿瘤数量肿瘤领地：肿瘤微环境肿瘤细胞增殖活性免疫组化：野生型肿瘤IDO高于正常组织1-甲基色氨酸（1

11、-methyl-tryptophan ，1-MT）等IDO抑制剂：明显抑瘤作用IDO促进肿瘤发生过程对策：IDO抑制剂肿瘤领地：肿瘤微环境其他相关细胞 树突状细胞 髓系抑制细胞肿瘤领地：肿瘤微环境树突状细胞( Dendritic cell，DC) 机体功能最强的专职抗原提呈细胞：捕获、加工、提呈，激活 正常：未成熟DC为主，缺乏MHC-I类分子和共刺激分子 抗原、刺激因子作用时分化为成熟DC 逃逸机制：诱导DC凋亡， 干扰未成熟DC分化分化成熟障碍，成熟DC比例下降、不成熟DC大量积累，抗原提呈功能下降 DC分化产生IDO，分解色氨酸肿瘤领地：肿瘤微环境髓系抑制性细胞( myeloid-der

12、ived suppressor cells，MDSCs) 髓系来源、未成熟、免疫抑制性细胞亚群 来源于骨髓祖细胞和未成熟髓细胞， 树突状细胞、巨噬细胞等的前体细胞 肿瘤细胞、基质细胞，分泌细胞因子诱导其产生、活化和募集 逃逸机制：抑制免疫细胞肿瘤领地：肿瘤微环境2016.9，Umansky，综述T细胞活化必须半胱氨酸的降低精氨酸酶： T细胞活化必须精氨酸的降低 T细胞受体链表达下调 阻碍活化信号传导上调负性共刺激分子B7-H1抑制性分子抑制NK细胞功能血管内皮生长因子展望肿瘤免疫逃逸？ 免疫系统无法识别 对免疫效应机制不敏感 免疫抑制性的肿瘤微环境肿瘤发生？多种逃逸机制综合结果肿瘤类型、个体差

13、异更加系统、深入的机制研究逆转机制的靶向疗法1张煊,曹雪涛. 肿瘤免疫逃逸机制研究新进展J. 中国肿瘤生物治疗杂志,2001,01:72-74.2宋彦,朱喜科. 肿瘤免疫逃逸机制的研究新进展J. 现代肿瘤医学,2011,06:1230-1234.3阎永贞,那可,魏晓东,金媛媛,赵波,赵文杰. 肿瘤免疫逃逸机制的研究进展J. 复旦学报(医学版),2013,05:619-624.4王茜,时延龙,毕经旺. 恶性肿瘤的代谢与免疫逃逸J. 现代肿瘤医学,2014,10:2510-2514.5梁雪,陈祥彬,李广平. 肿瘤免疫逃逸机制研究进展J. 生命的化学,2015,04:504-508.6崔碧珺,于益芝

14、. 恶性肿瘤的免疫逃逸机制J. 实用肿瘤杂志,2016,01:14-18.7Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: Integrating immunitys roles in cancer suppression and promotion. Science, 2011, 331: 1565-15708 Els M. E. Verdegaal, Noel F. C. C. de Miranda, Marten Visser, et al. Neoantigen landscape dynamics during human

15、melanomaT cell interactions. Nature. 2016 Aug 4;536(7614):91-5.9 Angell TE, Lechner MG, Jang JK, LoPresti JS, Epstein AL. MHC class I loss is a frequent mechanism of immune escape in papillary thyroid cancer that is reversed by interferon and selumetinib treatment in vitro. Clinical Cancer Research.

16、 2014 Dec 1;20(23):6034-44. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0879.10 Wang YH, Cao YW, Yang XC, et al. Effect of TLR4 and B7-H1 on immune escape of urothelial bladder cancer and its clinical significance. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. 2014;15(3):1321-6.11 DuPage M, Mazumdar C, Schmidt LM,

17、Cheung AF, Jacks T. Expression of tumour-specific antigens underlies cancer immunoediting. Nature. 2012 Feb 8;482(7385):405-9. doi: 10.1038/nature10803.12 Paschall AV，Yang D，Lu C，et al H3K9 Trimethylation Silences Fas Expression To Confer Colon Carcinoma Immune Escape and 5-Fluorouracil Chemoresista

18、nceJ.The Journal of Immunology，2015，195 ( 4 ) : 1868-188213 Li Y, Xu KP, Jiang D, Zhao J, Ge JF, Zheng SY. Relationship of Fas, FasL, p53 and bcl-2 expression in human non-small cell lung carcinomas. International Journal of Clinical and Experimental and Pathology. 2015 Nov 1;8(11):13978-86.14Shibata Y, Hara T, Nagano J, et al. The Role of Indoleamine 2,3-Dioxygenase in Diethylnitrosa