2022年FXR激动剂在非酒精性脂肪性肝炎治疗中的应用(全文)

1、年激动剂在非酒精性脂肪性肝炎治疗中的应用（全文）非酒精性脂肪性肝病（）是以肝细胞脂质过度沉积为特征的一种疾病，其在组织学上可包含单纯性非酒精性脂肪肝（）和非酒精性脂肪性肝炎（）。病理学上仅表现为单纯的肝细胞脂肪变而无肝细胞损伤，则在肝细胞脂肪变基础上存在肝细胞损伤、炎症以及纤维化表现且最终可进展为肝硬化甚至肝癌。由于多与不良的生活方式和饮食习惯有关，并且与型糖尿病、肥胖、血脂异常等代谢紊乱密切相关，因此国际上一些专家建议将更名为代谢相关性脂肪性肝病（），以便更好地对这种疾病进行理解和分类。目前针对的治疗主要包括：在调整饮食和运动控制体质量的基础上选择合适的药物来调节糖脂代谢紊乱，减少肝脏脂质沉

2、积，改善胰岛素敏感性，抗氧化应激反应，减轻肝脏炎症、纤维化以及控制相关并发症等方面。法尼醇受体（）是一种在肝脏和小肠中高度表达的核受体，胆汁酸作为其天然配体，它们共同调节脂质代谢和葡萄糖稳态以及肝脏炎症、纤维化。近年来，以奥贝胆酸（）为代表的激动剂在中的应用逐渐增多，各项研究结果显示其对的病理改变尤其是在减轻纤维化方面有一定的改善作用。本文就激动剂在治疗中的应用作一综述。、激动剂在治疗中的作用机制是核受体超家族中的一员，年研究者发现法尼醇可激活该转录因子而将其命名为法尼醇受体。年因发现胆汁酸是的天然内源性配体，故其又被命名为胆汁酸受体。主要在肝脏和回肠中高度表达，其在胆汁酸和糖脂质代谢中起到关

3、键作用。在调节糖脂代谢方面，可负调控胆固醇羟化酶（）促进胆固醇代谢转化，从而减少血浆中低密度脂蛋白胆固醇（）水平，增加高密度脂蛋白胆固醇（）水平，且可诱导小异二聚体伴侣（）表达而抑制固醇调节元件结合蛋白（）的转录，进而下调脂肪生成关键酶的活性，减少肝脂质沉积。可上调成纤维细胞生长因子（）的表达，通过体液循环作用于肝细胞中成纤维细胞生长因子受体（），促进肝糖原和蛋白质合成，进而改善高血糖状态，且通过上调纤维细胞生长因子（）的表达引起肝外组织中葡萄糖转运蛋白的表达增强，从而改善基础葡萄糖摄取，减轻肝脏代谢压力。此外，可通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体（）来提高脂肪酸氧化途径限速酶的表达，进而增加

4、脂肪酸的分解代谢。在抗炎免疫方面，可通过对的负调节作用，进而减弱其对、诱导型一氧化氮合酶和环氧合酶等多种炎症介质的诱导。能够下调单核细胞趋化蛋白的表达，进而减少巨噬细胞在肝组织中的浸润。此外，可通过激活内皮细胞中的信号通路来修复肠道血管黏膜屏障的损伤，减少细菌向肝脏移位进而减轻肝脏炎症。以上可知，激动剂可发挥改善个体糖脂代谢状态以及抗炎作用，为的治疗提供了理论依据。、激动剂在治疗中的应用奥贝胆酸（）作为一种成熟且有效的激动剂在临床上广泛使用。目前一项关于的新药申请在期和期临床试验中均提示对纤维化患者纤维化消退具有一定的疗效，。该药物最近完成了研究（评估治疗对纤维化影响的全球期随机对照研究）的期

5、试验。在该试验中，患者被随机分配接受每天或的或安慰剂，并在个月时进行中期分析以评估组织学变化。该试验表明，在每天组中，有例患者（）（）的纤维化得到改善且无其他方面指标的恶化，在组中有例患者（）（），而在安慰剂组为例患者（）。尽管在纤维化分期为或的意向治疗人群中未观察到消退（；），但在纤维化分期的完整疗效分析人群中，在不加重纤维化的情况下，组的消退率显著高于安慰剂组（；）。瘙痒是该期临床试验中观察到的最普遍的不良事件，在组中发生率为，在安慰剂组中发生率为，且在组中有的患者因这个问题停止服药。与安慰剂组相比，组还出现水平升高，该组中使用他汀类药物治疗的患者数量是安慰剂组倍，并且在使用他汀类药物个月

6、后水平升高才出现逆转。可能会增加胆固醇饱和度和胆汁酸疏水性，这两者都会降低胆固醇在胆汁中的溶解度导致胆结石的形成。与安慰剂组（）相比，组（）患者更常出现胆结石或胆囊炎等其他副作用。因此，尽管对的病理学具有改善效果，但仍需要对使用过程中的不良事件进行监测。作为一种非胆汁酸激动剂，其在小鼠模型的研究中表明该药可逆转多个参与脂质合成、炎症和纤维化基因的异常表达。一项期的研究中期结果显示该药物对患者具有独立的治疗效果，该研究通过对肝脏脂肪含量进行测量，发现在和剂量下分别可将肝脏脂肪含量降低和。类似地，比基线水平分别降低了和。不良反应方面，给药与轻度增加相关，在和剂量下，分别有和的受试者发生瘙痒，而安慰

7、剂组为。是一种有效的非甾体激动剂。在一项期临床试验中，组中有的患者肝脂肪含量降低了以上，而这一比例在接受安慰剂的患者中仅有（）。不良反应方面，组患者中有出现中度至重度瘙痒，而安慰剂组仅为。与此同时，组患者血清水平较安慰剂组增加了（）。另一项期临床试验评估了和乙酰辅酶羧化酶抑制剂（）的联合用药效果，通过测量，发现肝脏脂肪分数相对下降的患者中有接受了联合治疗，与此同时，联合治疗使得肝脏硬度也明显降低（）。是一种新型有效的非甾体激动剂。一项在小鼠模型中的研究表明，组小鼠肝损伤标志物（）和（）水平较安慰剂组出现显著降低。此外，与安慰剂组相比，组小鼠的血清总胆固醇显著降低（）。肝组织病理证实，与安慰剂组

8、相比，组肝脂肪变性（）、炎症（）、肝细胞气球样变（）和纤维化（）均显著减少，而且在接受高剂量组中，肝脏脂肪变性和肝细胞气球样变均不存在。此外，一项对药物安全性评估的研究显示，在健康人群中连续使用治疗剂量的并未增加瘙痒的发生率。是一种新型甾体、非胆汁酸激动剂。一项期临床研究对该药在治疗中的安全性、耐受性、药代动力学和有效性进行了评估。相对于安慰剂，在接受的受试者中观察到该剂量药物与和总胆固醇的降低有关，与瘙痒发生率增加有关，但与的增加无关。最近，一项研究报道了在基因敲除建立的胆管纤维化以及蛋氨酸胆碱缺乏饮食诱发的脂肪性肝炎小鼠模型中发现，可显著改善小鼠胆道和肝脏代谢疾病模型中预先建立的肝损伤和肝

9、纤维化。是一种新型激动剂，具有独特的非胆汁酸结构和持续的药代动力学（）和药效学（）特性，支持每日次口服给药。一项对治疗效果评估的研究结果显示，在治疗后，患者水平较前降低了，肝脏脂肪分数较前下降。并且，在该试验的例患者中未出现瘙痒，尽管在整个试验过程中水平较前下降了，但水平并未增加。另一项研究使用对患者进行了为期周的随机对照研究，结果显示在周内显著降低了患者的肝脏脂肪含量且仅有较轻的副作用，证明激动剂可通过结构优化来增强其风险收益。是一种新型、有效且有选择性的激动剂，一项正在进行的在小鼠模型中的临床试验研究表明，可减少小鼠肝脏炎症、纤维化以及肝细胞气球样变。总结与展望作为一种普遍流行的肝脏疾病，能够导致肝纤维化和肝硬化的发生发展，严重危害人类健康。目前有多种正在开发用于治疗的甾体和非甾体激动剂。作为第一个在患者中完成期试验的激动剂，在减轻纤维化中起到了积极作用。目前从患者中使用激动剂的临床试验来看，其可减缓甚至逆转患者的肝脂肪变性或肝纤维化的严重程度，但也观察到与剂量依赖、类别相关的副作用，包括瘙痒、血浆胆固醇