2022血标志物对心血管危险评估价值的研究进展(全文)

1、血标志物对心血管危险评估价值的研究进展（全文）理想的生物标志物应该具备如下特征：能够反映早期动脉粥样硬化心血管疾病（）的活动；在体内具有高度稳定性；与已知确认的其他危险因素无关；测定方法简便易行，具有高度敏感性、特异性；检验费用适用，具有较好的卫生经济学效应；检测的结果容易被临床医师解释。目前对心血管危险评估有一定价值的血生物标志物包括持续升高的甘油三酯、升高的脂蛋白（）（）、升高的载脂蛋白（）、升高的高敏反应蛋白（）、末端型利钠肽原（）和高敏肌钙蛋白（）和炎症标志物。本文将对这些血标志物对心血管疾病危险判断价值进行系统回顾。生物标志物甘油三酯美国心脏病协会美国心脏病学会多学科（）指南将原发性

2、高甘油三酯血症定义为风险增加因素，即持续（最好三个测定）甘油三酯升高（）。在过去的年中，随着对高密度脂蛋白胆固醇（）治疗的随机对照试验失败，并且遗传研究表明甘油三酯而不是是动脉粥样硬化途径中的起因，人们对升高的甘油三酯和之间的关系重新产生了兴趣。此外，最近的大型随机对照试验研究结果表明，在包括他汀类药物在内的较佳药物治疗背景下，与安慰剂相比，已知有或糖尿病和多种危险因素并且甘油三酯为的患者，使用高剂量的二十碳五烯酸（、，一种有效的甘油三酯降低剂）可明显改善心血管结局。这种作用在很大程度上独立于降低甘油三酯的作用，可能是由于其他因素，例如的抗氧化、抗炎和细胞膜稳定作用。此后，一些实践指南建议在此

3、类患者中使用这种疗法。脂蛋白（）（）（）是一种致动脉粥样硬化颗粒，由载脂蛋白（）（）分子组成，（）与低密度脂蛋白胆固醇（）颗粒上的共价结合。流行病学和遗传数据一致表明（）与之间存在显著关联。其致动脉粥样硬化的理论基础与它的和（）部分以及氧化磷脂的富集浓度有关。此外，鉴于其与纤溶酶原的同源性，（）可能会干扰纤维蛋白溶解，从而促进动脉粥样硬化血栓形成。关于风险评估，中度风险患者的（）测量导致的个体重新分类为较低或较高风险类别。因此，心血管疾病防治指南规定，（）（或）构成强的风险因素，尤其是在（）水平较高时。正在计划或正在进行的用于降低（）治疗方法临床试验，以确定它们在降低风险中的作用。载脂蛋白（）

4、是一种存在于致动脉粥样硬化脂蛋白表面的大蛋白，可作为脂质化的结构支架以及受体的配体，有助于其从血浆中清除。由于在肝源性致动脉粥样硬化性脂蛋白极低密度脂蛋白（）、中密度脂蛋白（）、和（）中均发现了一个，因此它是致动脉粥样硬化性脂蛋白颗粒总浓度的极好代表。在评估风险时，的表现优于。年胆固醇指南提到水平可能有助于确定高甘油三酯血症是否与动脉粥样硬化风险增加有关。有相当多的证据表明，高甘油三酯血症和高患者的风险高于高甘油三酯血症和正常水平的患者。因此，当甘油三酯升高时，可用作风险增强因素，以确定是否应推荐他汀类药物。末端型利钠肽原（）和高敏肌钙蛋白（）十多年前的研究表明，型利钠肽（）水平可强烈预测心血

5、管疾病预后。等在弗雷明汉心脏研究中显示，血浆水平与首次主要心血管事件、心力衰竭、心房颤动、中风或短暂性脑缺血发作和死亡有关。此外，一项涉及例患者的项长期前瞻性研究的荟萃分析显示，水平的最高和最低三分位数与心血管事件风险增加倍相关；与一般人群相比，稳定的心血管患者结果相似；然而，在风险识别方面只是适度的改进。年无症状成人心血管风险评估指南不建议在无症状成人冠心病风险评估中测量。鉴于在心力衰竭预后中的有力证据，已被纳入年心力衰竭指南，用于对临床前人群进行风险分层，以识别有心力衰竭风险的“阶段”人群、用于预防（）（临床心力衰竭发作之前），此外它是指导心力衰竭患者预后和进一步风险分层的一种措施。在年主

6、动脉瓣狭窄瓣膜指南中指导干预时机的风险分层。心肌肌钙蛋白水平在急性冠状动脉综合征的风险评估中得到了公认；特别是，已推荐使用高敏心肌肌钙蛋白（）的小时小时（）算法对急性心肌梗死进行早期风险分层（类和级证据），除了被推荐用于指导心力衰竭患者的预后和进一步的风险分层之外，鉴于许多研究显示心肌肌钙蛋白可以预测心力衰竭的预后。直到最近，高灵敏度方法才可以准确检测健康成人的心肌肌钙蛋白水平，近年来的几项研究表明，普通人群的心血管风险逐渐增加，而高敏肌钙蛋白水平远低于用于检测心脏肌钙蛋白的。心肌损伤和或心肌梗死的诊断。心肌肌钙蛋白在无症状人群心血管风险评估中的作用仍然是许多专家讨论的重要问题。炎症标志物炎症

7、是多种疾病的主要驱动因素，包括动脉粥样硬化、糖尿病、神经退行性疾病、癌症和自身免疫性疾病。多年前，等将动脉粥样硬化疾病确定为炎症的主要表现。在现代医学时代，动脉粥样硬化疾病在观察和实验方面都已成为一种炎症性疾病。炎症是一组高度进化和保守的组织学和生化反应，旨在保护真核生物免受感染、促进伤口愈合和消除凋亡坏死碎片，并提供免疫监视以防止恶性细胞系的增殖。慢性炎症通过沿动脉壁形成病灶为动脉粥样硬化奠定了基础，其特征在于：内皮功能障碍，炎性白细胞向内皮下空间的迁移增加，含的脂蛋白可在其中被氧化的促氧化环境并被活化的巨噬细胞清除，局部促血栓形成趋势增加，以及增加了多种白细胞介素和细胞因子的局部产生，这些

8、白细胞介素和细胞因子增强了细胞迁移和培养基和外膜不同组织学成分的克隆扩增。反应蛋白在动脉粥样硬化形成过程中，特定炎症介质的水平升高。这为研究人员提供了测试他们是否可以提供增量信息的机会，这些信息可以帮助准确地对风险进行重新分类，而不是传统的风险因素，例如高血压、高脂血症和吸烟。在过去的年里，高敏反应蛋白（，一种五聚蛋白和急性期反应的组成部分）一直是最深入研究和验证的炎症生物标志物，并已被证明可以对心血管风险估计进行有意义的重新分类。升高与升高相当的风险水平相关。在女性健康研究中，和都高的女性在年的随访中发生急性心血管事件的风险最高，而和最低的女性发生心血管事件的风险最低。具有高和低或低和高的女

9、性的风险介于这两个极端之间。对二级预防他汀类药物试验的一些事后分析表明，这种“双重目标”概念（考虑由于降低不足导致的残余风险和具有和特定分界点的残余炎症风险）是可重复的，并且重大。试验、到试验（）和试验中发生率最低的患者是和最低的患者；比率最高的人具有最高水平的这两种生物标志物。同样，在试验和两项一级预防试验中，确认了双重目标的有效性。用他汀类药物治疗降低反映全身炎症状态的生物标志物可在降低的基础上进一步降低心血管风险。因此，残余风险部分包括直接归因于炎症的风险。其他炎症生物标志物许多研究人员对几种生物标志物感兴趣。但是，目前没有任何关于它们的常规测量或临床使用的建议。虽然年指南中未将其列为风

10、险增加因素，但它们可能有助于临床医生识别那些风险增加的人，需要加大力度使用现有疗法降低风险。脂蛋白相关磷脂酶（）是一种与血清脂蛋白相关的酶。水解磷脂并产生具有生物活性的促炎脂质，是动脉粥样硬化疾病特有的炎症标志物。多项纵向研究证明了其作为独立危险因素的有效性。然而，一项抑制剂达普拉缔（）的主要临床试验未能显示降低可以降低心血管事件的风险。髓过氧化物酶（）是一种由中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞分泌的血红素过氧化物酶。化学修饰颗粒，从而使它们功能失调，不再能够参与反向胆固醇转运。血清髓过氧化物酶水平与相关事件的风险相关。髓样相关蛋白是一种异二聚体蛋白复合物，是可激活多种炎症小体、血管炎症、白细胞活

11、化和迁移、血栓形成、刺激组织因子（一种促凝剂）产生，并在急性心肌梗死和动脉粥样硬化斑块内增加。心血管事件复发的风险随着髓样相关蛋白四分位数的增加而增加。基质金属蛋白酶（，也称为基质蛋白）包含一大类丝氨酸内肽酶，具有伤害性和促炎性，使纤维帽变薄和弱化，使其更容易破裂。凝集素样氧化低密度脂蛋白受体（）在内皮细胞、平滑肌细胞和血小板中高度表达。是一种氧化的受体，可诱导内皮功能障碍、氧化的清除、细胞凋亡、平滑肌迁移以及血小板活化聚集。的血清水平随斑块严重程度、受影响的冠状动脉数量、肿瘤坏死因子水平的增加而增加，并且还与复杂冠状动脉病变的数量相关。生长分化因子（；又名巨噬细胞抑制因子）在炎症加剧和心肌缺

12、血的情况下高度表达，是炎症、细胞凋亡和血管生成的调节开关，并且预测全因死亡率和心血管病。最近测试炎症假说的临床试验最近的临床试验证实了降低患者炎症强度的重要性。试验将例既往有心肌梗死病史且的患者随机分配至卡那单抗组，一种针对白介素（）的单克隆抗体）或安慰剂组。是通过激活炎性体产生的，是炎症的有效触发因素。剂量的卡那单抗可以降低原发性（非致死性心肌梗死、任何非致死性卒中或事件发生时间分析中的心血管死亡）和继发性（包括主要终点的组成部分以及导致紧急情况的不稳定心绞痛住院和血运重建）终点的和。益处与血脂变化无关（血脂水平没有变化）。卡那单抗治疗后血清水平降低。试验的亚组分析显示，与的组相比，使用卡那单抗治疗的的患者，心血管死亡率和全因死亡率均降低了。秋水仙碱具有抗炎作用，用于治疗痛风和心包炎。试验将例在天内持续心肌梗死的患者随机分配接受低剂量秋水仙碱或安慰剂治疗。中位随访时间为个月，研究结果显示，秋水仙碱可使心血管死亡率和全因死亡率均降低分别降低和。和试验证明了减轻炎症可降低急性心血管事件的风险。然而，目前没有国家或国际建议使用卡那单抗或秋水仙碱来靶向抗炎症以降低风险。小结目