2药物的毒代动力学

1、2021/9/131第二章药物的毒代动力学2021/9/132学习要求掌握：药物体内过程的环节。首关消除的定义。药物代谢动力学重要参数及意义（生物利用度、半衰期、表观分布容积、稳态浓度）。药物毒代动力学的实验设计与实施。熟悉：药物毒代动力学的研究目的和主要内容。药物在体内的过程（吸收、分布、代谢、排泄）及影响因素。了解：房室模型和一级与零级消除动力学的概念2021/9/133药物代谢动力学：在治疗剂量下，研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。描述药物或其代谢产物的基本药物动力学参数、特征与药效间的关系。主要用于指导临床合理和安全用药，也是药物临床前研究和临床研究重要组成部分。药物毒

2、代动力学：在毒性试验条件下，研究大于治疗剂量的药物在毒理实验动物体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程及其随时间的动态变化规律，阐明药物或其代谢产物在体内的部位、数量和毒性作用间的关系。一、概念2021/9/134第一节 药物体内过程与毒性 毒物分子的跨膜转运FreeBound组织器官体循环吸收生物转化排泄游离型结合型代谢物2021/9/135（一）经胃肠道吸收是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。 如安眠药、有机磷等。一、吸收（absorption ） 吸收面积大(100 m2)、停留时间长血流丰富，吸收转运快pH58，所有药物均有最佳吸收部位吸收方式：简单扩散为主主要在小肠

3、，因为：吸收部位：2021/9/136胃肠道各部位的吸收面积（m2）：直肠 0.02大肠 0.04-0.07胃 0.1-0.2小肠 1002021/9/137 影响药物经胃肠吸收的因素：药物方面制剂崩解时间、固体剂型的辅料、制剂在胃肠道中的稳定性、药物的晶体形态。胃肠道功能方面吸收环境的pH、胃排空时间、肠内转运时间、胃肠道的吸收表面积、胃肠的病理状态、胃肠道血流量。其他方面药物在胃肠中的相互作用、肠内的食物类型、肠内菌群对药物的代谢、首关消除作用。2021/9/138 2、直肠给药（per rectum）： 过去认为，直肠内给药可避开肝脏的首关消除。近年发现，近50从直肠吸收的药物经痔上静脉

4、通路入肝，受首过消除效应的影响。另外，直肠吸收表面积小（0.02 m2），肠腔液体量少，pH为8.0左右，吸收反不如口服迅速和规则。优点，减少了药物对上消化道的刺激性。2021/9/139 药物理化性质（脂溶性、解离度、分子量等） 药物剂型（液体固体剂；水剂混悬剂油剂；散剂片剂、丸剂、胶囊剂；缓释、控释剂） 药物的制剂工艺 首过消除 吸收环境影响口服药物的吸收的因素胃酸 、排空stomach Acid 微生物群 microflora蠕动度motility消化酶 digestive enzymes稀释 dilution内容物2021/9/1310胃肠道血液（二） 经肺吸收 气体、挥发性溶剂或颗粒

5、可经由肺部吸收，如吸人给药(吸入麻醉)、喷雾给药 (喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面积30 100M2，毛细血管网的总长度约2000km。鼻咽支气管肺泡毒物2021/9/1311（三） 经皮肤吸收成人的体表面积约1.8平方米毒物通过皮肤吸收的途径1.单纯扩散 （大部分亲脂性毒物）2.毛发区的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.经破损皮肤部位吸收影响毒物通过皮肤吸收的因素1.毒物的性质和浓度2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和 厚度。3.皮肤的解剖和生理特性（与年龄、 种族和种属有关）2021/9/1312经皮给药 (Transdermal) 传统认为，只有脂溶性较强，且脂/水分配

6、系数近似于1的药物比较容易通过皮肤吸收。经剂改后，药物中加入促皮吸收剂（月桂酸、氮酮(azone)、二甲基亚砜等），制成贴皮剂或软膏，可使许多药物都可经皮吸收，达到局部或全身疗效。如硝苯地平、雌二醇、芬太尼、硝酸甘油的缓释贴皮剂。后者用于预防心绞痛发作，每日只需贴皮一次。影响因素：接触面积、接触时间、皮肤的完整性以及环境的温湿度对经皮吸收有较大的影响。2021/9/1313 （四） 注射给药： 静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管，无吸收过程。吸收快-显效快；吸收多-作用强肌肉注射、皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injectio

7、n)吸收方式：脂溶扩散滤过吸收快而全。脂溶扩散方式滤过方式有极少数药物（地西泮、苯妥英钠、地高辛等）注射给药的吸收速度或吸收量，反而会比口服给药差。2021/9/1314静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序： 吸入舌下直肠肌注皮下口服皮肤 不同给药途径的吸收速度和吸收量2021/9/1315毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称为分布（ distribution ）。 二、分布 distribution（一）表观分布容积 distribution volume药物总量平衡后，体内毒物总量和血浆药物浓度之比。Vd非体内生理空间，因此也叫表观分布容积 (Apparent vol

8、ume of distribution) A：体内药物总量 C：平衡时血药浓度表观分布容积越大，血浓度越低，组织分布越广泛。2021/9/13161. 药物与血浆蛋白结合（Protein binding） 可逆、特异性低 影响转运、无药理活性 不同药物与血浆蛋白结合率不同 药物与药物、药物与机体之间有竞争性（二）药物（毒物在组织中的储存/蓄积）靶器官常有蓄积现象，但部分药物靶器官以外的器官也存在蓄积现象，这些蓄积部位统称为贮存库（Storage Depot）。2021/9/1317unbound90mg10mg boundunbound90mg + 5mg10mg -5mg bound95mg

9、 bound5mg unbound95mg 5mg bound5mg + 5mg unboundsignificantnegligible+100%2021/9/1318与血浆蛋白结合率比较高的药物 95% boundThyroxine 甲状腺素Warfarin 华法林Diazepam 地西泮Frusemide 呋塞米Heparin 肝素Imipramine 丙咪嗪 90% but 95% boundGlibenclamide 格列本脲Phenytoin 苯妥英Propranolol 普萘洛尔Sodium Valproate 丙戊酸钠2021/9/13192. 药物在肝脏和肾脏的储存肝脏细胞内

10、的蛋白谷胱甘肽S-转移酶药物、毒物有机酸肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属离子药物蓄积2021/9/13203. 药物在脂肪组织中蓄积 高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥、DDT有机氯农药 脂溶性药物虽然大量贮存在脂肪中，但不显示毒效应。但贮藏量若过饱和，则药物分布于其他部位。4. 药物在骨骼组织蓄积含有氟、铅等金属的化合物2021/9/1321（三） 体内生物膜屏障（membrane barriers)血脑屏障 Blood Brain Barrier胎盘屏障 Placental barriers血浆-脑细胞外液、脑脊液间的屏障。它们对大多数药物的通过具有真正重要屏障作用。指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。

11、它能将母体与胎儿的血液分开。 对药物而言，胎盘屏障的通透性和一般毛细血管没有明显的区别。！至今还没有肯定胎盘在防止毒物从母体进入胚胎的特殊作用。2021/9/13222021/9/1323 代谢（metabolism），药物在机体内发生化学结构的改变过程。是药物在体内消除的重要途径。三、生物转化 Biotransformation 1. 药物代谢的部位 肝脏： 肝外部位：肠、肾、脑 等2021/9/132424 2.生物转化的主要过程相反应（Phase ）： 相反应的产物通过与葡萄糖苷酸、硫酸、甲基、醋酸、谷胱甘肽和氨基酸等内源性辅因子(结合基团)进行化学结合反应(conjugation)，生

12、成极性更高、更易于排泄的产物。相反应（Phase ）：通过氧化、还原、水解，引入或脱去一些基团(如-OH、-CH3、-NH2、-SH)，生成水溶性增高并适合于相反应的底物。2021/9/1325 一种药物可有多种可能的代谢途径，产生多种生物学活性不同的代谢产物。 药物的代谢是连续的步骤。可能经历几种相反应，之后可进行一种或几种相反应。 代谢的结果可能是解毒，也可能是活化。 代谢的能力是有限度的，且代谢反应的速率也可改变。3.生物转化的特点2021/9/1326肝微粒体酶：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾等脏器中也有存在。可催化N、O-去烷基、环氧化、硫氧化、氮羟基化等反应。只催化能通过细胞

13、膜的脂溶性药物代谢。 非微粒体酶：存在于细胞浆（醇脱氢酶、醛氧化酶）、线粒体（胺氧化酶）、血浆（酰胺酶、胆碱脂酶）。结构类似体内正常物质、脂溶性小、水溶性较大的药物。肠道菌丛的酶系统：肠道中。使葡萄糖醛酸结合物发生酶促水解，形成肠-肝循环（enterohepatic circulation）。4.主要的酶系统及部位2021/9/1327CYP2D6家族亚家族酶细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450是相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。2021/9/1328常见的肝药酶诱导剂Phenytoin 苯妥英Phenobarbitone 苯巴比妥Carbamazepine 卡马西

14、平Rifampicin 利福平Griseofulvin 灰黄霉素Chronic alcohol intake 长期饮酒Smoking 吸烟2021/9/1329Chloramphenicol 氯霉素Sodium valproate 丙戊酸盐Sulphonamides 磺胺类药Phenylbutazone 保泰松Isoniazid 异烟肼Amiodarone 胺碘酮Omeprazole 奥美拉唑常见的肝药酶抑制剂2021/9/1330 四、排泄 excretion药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程。排泄途径尿液粪便肺脏汗腺乳汁 代谢成挥发性代谢物如同CO2,经由肺脏呼

15、出。 高度亲脂的污染物经由母亲的乳汁排泄具有重要的毒理学意义。2021/9/1331 1.经尿液排泄 绝大部分药物经肾脏排出体外只有非与血浆蛋白结合的药物（分子量小于6000的化合物）可被肾小球滤过肾小管分泌：主动分泌 如丙磺舒，同类药物之间有竞争性肾小管的重吸收：脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收（与药物本身的pKa、血和尿的pH有关）2021/9/1332尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救）意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强

16、疗效。2. 经其它途径排泄胃肠道及胆汁排泄肝肠循环2021/9/1333肠肝循环（enterohepatic circulation)LiverDrug指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。2021/9/1334 经肺排泄挥发性高的有机溶剂如乙醇等 经唾液、汗腺排泄铅、砷等重金属和某些生物碱等 经乳汁、头发排泄许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。2021/9/1335第二节 毒代动力学 Toxicokinetics药物效应及不良反应与下列因素有关 靶细胞中药物的浓度 血药浓度 给药剂量 因此，借助血药浓度的测定来反映靶细胞中药物

17、量的变化是可行的。代谢动力学：描述不同剂量下药-时曲线的特征，用数学原理和方法研究目标物体内含量随时间变化的规律。2021/9/1336房室概念和房室模型： 动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。 一室模型 (one compartment model) 二室模型 (two compartment model) 中央室 (central compartment) 周边室 (peripheral compartment)一、经典动力学模型 Classical Ttoxicokinetics2021/9/1337一房室模型：体内药物

18、瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。 二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室。 三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分。 2021/9/1338一房室模型（First-order compartment model）药物吸收消除 一室模型计算公式：2021/9/1339二房室模型二室模型药物中央室周边室吸收消除2021/9/1340 二室模型计算公式：C=Ae t+Be t C: t 时血浆药物浓度 : 分布速率常数 : 消除速率

19、常数 B 相外延至纵轴的截距 A 实测浓度和相各相应 t 时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距 e: 自然对数之底2.718斜率= -/2.303 斜率=- /2.303 A+B 2021/9/1341二、动力学主要参数及其意义（一）单次给药的药-时曲线及主要参数2021/9/13421、速率常数(Ka)速率常数是描述药物从一个部位转运到另一个部位的转运速率快慢的参数。根据速率常数的不同，可将药物在体内转运的过程分为以下3类 零级动力学：药物按照恒定速率消除，单位时间消除的药量相同，又称恒量消除（半衰期变动）。 一级动力学：药物在任何时间的消除速率与该时间在体内的药量成正比，恒比消除（半衰期不变

20、）。 非线性动力学：受染毒剂量影响，在体内药物浓度高于机体转运饱和值时，为零级动力学；当低于机体转运饱和值时，以一级动力学消除。2021/9/13432、表观分布容积(Vd)指体内药物应占有的体液总容积。以体内药物总量A(mg)和血浆药物浓度C(mg/L)之比表示。Vd与药物的理化性质有关，还与动物的种属（体重）有关。是反映药物分布状况的一个重要参数。Vd A/C70kg正常人： Vd = 5L 大部分分布于血浆。 Vd = 1020L 则分布于全身体液。 Vd 45L 已分布到组织器官中（细胞内）。 Vd 100L 肯定集中分布至某个器官内（如碘集中于甲状腺）或更大范围组织内分布（如骨髂、肌

21、肉或脂肪等组织中）。2021/9/134444 推测药物在体内的分布范围呈度：已知：地高辛，A=0.5mg（已给药物的总量），C=0.78 ng/ml（血浆药物浓度）。则Vd=A/C= 645L。表示该药肯定在某个器官组织内集中分布（心肌中浓度为血浓30倍，另外还分布于脂肪等组织中)。初步推算用药剂量：C希望的血浆药物浓度Vd该药表观分布容积= A应给药物总量Vd的意义：血浆5L 细胞间液10L 细胞内液30L2021/9/134512481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率) = -Ke2.303T1/2 =0.693KeHoursPlasma co

22、ncentration (ng/ml)3、半衰期（Half-life, T1/2）：血浆中药物浓度下降一半所需的时间。2021/9/1346T1/2的意义反映药物在体内消除状况的一个重要参数。一级消除动力学消除药物：1.T1/2 = 0.693/ke ，T1/2与浓度无关，为恒定值。2.确定给药间隔、预测连续用药达到Css的时间和停药后药物的消除时间。3.按一级消除动力学消除的药物，经过5个T1/2，体内药物基本消除。4.固定给药剂量和间隔时间给药或恒速静脉滴注，经过45个T1/2基本可达Css零级消除动力学消除药物:T1/2 = 0.5 C0/k02021/9/1347潜伏期 持续期 残留期

23、4、药-时曲线下面积（AUC） 由坐标横轴和曲线围成的面积。血管外单次给药的药-时曲线AUC(Area under curve)的意义:是研究药物制剂的一个重要指标。它代表一段时间内，血液中的药物的相对累积量。与吸收后进入体循环的药量成正比，反映进入体循环药物的总量，其单位是g/(mlh)。2021/9/13485、生物利用度（Bioavailability, F） 指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对数量。是评价药物制剂质量的一个十分重要的指标。吸收入人体循环的药量(A)给药总量(D)100F绝对生物利用度：相对生物利用度：F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%不同制剂A

24、UC比较 F = (AUC血管外给药 AUC静脉给药) 100%不同给药途径AUC比较 2021/9/1349F的意义：质量控制：剂量、剂型相同，厂家的制剂工艺、生产流程、原料不同，可以使药物的晶型、颗粒大小或其他物理特性发生变化，从而影响药物的崩解和溶解度，使药物的生物利用度改变。 相对F是评价厂家产品质量的重要标准之一。如果制剂质量不合格，生物利用度低，临床疗效肯定差。临床给药：对于一些治疗指数低或量效曲线陡峭的药物（如苯妥英钠、地高辛等），当制剂不同，批号、厂家改变时，应特别注意剂量的调整；制剂相同，在不同生理（饭前/饭后）或病理（肝、肾功能不全）条件下应用，也可引起生物利用度的改变。另

25、外，口服药物时，由于首关效应也可使药物的生物利用度降低，也应引起重视。 2021/9/1350不同药厂所生产地高辛的药-时曲线给药途径、给药量相同，AUC不同，F不同2021/9/13516、血浆清除率 (Clearance, CL) 指单位时间内清除药物的血浆容积。是反映药物在体内消除状况的又一重要参数。并不是药物的实际排泄量，更多反映的是肝肾功能的相对强弱。0.693VdT1/2(L/h)计算公式：CL = VdKe = 2021/9/1352(三)生理毒代动力学模型 生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房室模型的基本差别，在于描述药物(毒物)转运进出。 房室的速率常数不同，可用以表示组

26、织中药物的浓度。经典毒代动力学由数据定义速率常数，因此这些模型通常基于数据进行论述；而生理毒代动力学则能体现已知的或假设的生理过程，因此这些模型通常基于生理学进行论述。2021/9/1353生理毒代动力学的优点： 这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。 能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。 通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不同物种的毒代动力学。 能使复杂的治疗方案容易调节。生理毒代动力学的缺点： 需要较多的信息 许多数学方程较难掌握 许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。尽管如此，生理毒代动力学无论在理论上还是应用上，都比经典毒代动力学在毒理学领域有应用前景。2021

27、/9/1354实验设计目的： 描述引起试验动物全身中毒的量效关系和时效关系； 了解药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系， 为预测这些毒理学结果与临床用药安全性之间的关系提供资料； 明确重复用药对动力学特征的影响; 探讨给药剂量、药物体液浓度和毒性反应之间的关系； 预测药物毒性作用的靶器官(组织)，并解释中毒机制； 明确是原形药物还是某种特定代谢产物引起的毒性反应，以及与毒性反应种属间差异的关系； 明确动物毒性剂量和临床剂量之间的关系，为临床安全用药提供依据。二、药物毒代动力学的实验设计2021/9/1355 1，药物毒性效应的定量表征 全身中毒的定量可为评估受试种属负荷剂量提供依据，并有

28、助于明确种属间、剂量组间和性别间的毒性相似性和差异性。中毒程度可用原形药物或其特定代谢产物的血浆(血清或全血)浓度或AUC表示。 2，采样时间点的调整 在毒代动力学研究中，采集体液的时间点应达到所需的频度，但不可太频繁以免干扰正常的研究，并引起动物过度的生理应激反应。每项研究的测试时间点应满足药物中毒评估的要求。时间点的确定应以早期毒性研究的动力学数据为基础，也可根据预试验或剂量-毒性效应研究，以及在相同动物模型或可以合理外推的其它动物模型另行研究。三、药物毒代动力学考虑的一般原则2021/9/13563，确定剂量水平以达到合适的中毒量 毒性研究中剂量水平的设置主要由受试种属的毒性和药理学效应

29、所决定。 低剂量:即无毒性反应的剂量。任何毒性研究的动物最小中毒量在理论上应等同于，或刚刚超过推荐病人(或已知的)的最高用量。 中等剂量：根据毒性研究的目的，中等中毒剂量应该能正常反映较低(或较高)中毒剂量的适当倍数(或分数)，以体现剂量-毒性效应关系。 高剂量：在毒性研究中，高剂量水平通常由毒理学的需要而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。2021/9/13574，给药途径 以改变给药途径(例如吸人、体表或非肠道释放)来进行毒代动力学研究时，应基于受试药物拟推荐给药途径的动力学性质。 对某一药品采用新的临床给药途径时，例如一种初期作为口服剂型开发的产品随后又作为静脉给药产品进行开发

30、的情况下，必须确定改变临床给药途径是否会显著降低安全范围。该过程包括在人体比较现行的和推荐的给药途径下，进入体内原形药物和(或)其相关代谢产物量 (AUC)。如果新给药途径引起人AUC的增加，或有生物转化通路的变化，则应通过动物毒理学和动力学研究以保证安全性。如果推荐的新途径与现有途径相比，进人体内的药物无显著改变，则其它的非临床毒性研究可着重于局部毒性试验。2021/9/13585，代谢产物的测定 药物毒代动力学的主要目的是了解受试药物在产生毒理作用中达到的全身中毒量。但在下列情况下，血浆或其它体液中代谢产物浓度的测定在毒代动力学试验中更为重要： (1)当受试药物为前体药物而其代谢产物已知是

31、活性药物时； (2)当药物可被转化为一种或多种具有药理或毒理活性代谢产物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时； (3)受试药物在体内可被广泛生物转化时； 上述情况在毒性研究中给予动物该药物后，测定主要代谢产物的血浆或组织浓度是评价中毒量的合适手段。2021/9/13596，分析方法 将毒代动力学结合毒性试验，早期建立的分析方法应根据生物转化情况和种属差异来选择分析药物和检测基质(生物体液或组织)。研究方法对被测药物应是特异的，有足够的准确度和精密度，定量限应满足为获得毒代动力学数据所预期测定的浓度范围。2021/9/13607，数据的统计评价 所获数据应能对中毒量进行有代表性的评价。但由于动力学参数存在个体内和个体间的差异，毒代动力学资料的动物样本较小，因此通常不需要高精度的统计学处理。应该注意平均值或中位数的计算以及变异性的测定，在某些情况下，个体动物的数据可能比统计分析的成组资料更为重要。2021/9/13618，报告 指对得到的毒代动力学数据、毒性效应结果的评价、以及应用毒代动力学资料对毒理学结果进行解释的综合报告。应提供动力学研究分析方法的概述，及其选择测定基质和药物的依据。动力学资料在申报资料中的位置，取决于是特异地对某一毒性研究，还是能支持所有的毒性试验。2021/9/1362四 、毒