药物小分子与蛋白质大分子相互作用的研究文献综述

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《药物小分子与蛋白质大分子相互作用的研究文献综述》

简介:

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1、文献综述药物小分子与蛋白质大分子相互作用的研究摘要:药物小分子与蛋白质大分子的相互作用对阐明药物的运输和代谢以及了解蛋白质的结构与功 能关系有着重要的意义,本文讨论了药物分子与蛋白质大分子相互作用的模式,解释了该模型形成 的原因及影响因素;总结了近几年来国内外相关研究方法的研究进展,通过荧光光谱法、紫外光谱 法,红外光谱法,圆二色谱法,揭示药物分子与蛋白质大分子相互作用的荧光猝灭机制、结合常数、 结合数、作用力类型以及药物分子对蛋白质构象的影响等,从而能够为生命科学、医药学的提供药 物与蛋白质相互作用时药物在生物体内的吸收、分布、排泄、代谢、转化的各种信息。关键词:药物分子;蛋白质大分子;相互

2、作用1引言各种药物与人类的生活和健康密切相关。研究药物分子与蛋白质相互作用对阐明药物的运输和 代谢以及了解蛋白质的结构与功能关系有着重要的意义。药物分子进人血液后随着血液循环分布于 全身,必然不同程度地与血浆蛋白 (主要是血清白蛋白)结合。血清白蛋白是血浆中最为丰富的蛋白质, 它能与许多内源及外源化合物结合,并能结合生物体内存在的多种微量元素。所以,药物与血清白 蛋白的结合直接影响药物在生物体内的分布、贮存、转运、药效、药物代谢以及毒副作用等方面的 性质。研究药物分子与血清白蛋白的相互作用,建立药物与蛋白质结合的体外模型,不仅对于揭示 体内药物动力学问题、指导临床合理用药具有一定意义,而且对于

3、进行药物分子设计、开发新药等 也具有重要的指导意义1。2药物与蛋白质相互作用模式药物小分子与血清白蛋白之间的相互作用主要有氢键、范德华力、静电引力、疏水作用力等。 氢键为和负电性原子或原子团共价结合的氢原子与邻近的负电性原子(往往为氧或氮原子)之间形 成的一种非共价键。在保持 DNA、蛋白质分子结构和磷脂双层的稳定性方面起重要作用。分子间作 用力被称为范德华力,按其实质来说是一种电性的吸引力。疏水力在蛋白质多肽链的空间折叠、 生物膜的形成、生物大分子之间的相互作用以及酶对底物分子的催化过程中常常起着关键的 作用。非极性分子之间或分子的非极性基团之间在水环境中相互吸引并聚集在一起,而把原 来处在

4、非极性基团附近的水分子排挤出去,结果使周围水分子的嫡值增加。这种相互作用力 可以促使蛋白质大分子在其接近表面的地方折叠形成一定的裂隙构造,形成无水的微环境,这有时对于酶与底物分子结合或受体与配体分子的结合是必需的。药物小分子与DNAf互作用 主要有非共价键结合、共价键结合和剪切作用三种模式。非共价键结合又分为静电结合、沟槽结合和嵌插结合三种模式。3研究方法近年来,人们采用多种现代实验手段从不同角度对药物与血清白蛋白之间的作用进行了广泛研 究。目前常用的方法有:荧光光谱、傅里叶转换红外光谱、紫外光谱法、核磁共振、圆二色光谱、 质谱、电化学、电泳等方法。荧光光谱法荧光光谱法是研究生物大分子与小分子

5、、离子相互作用的重要手段2,3 ,它能提供包括激发光谱、发射光谱、斯托克斯位移、荧光强度、量子产率、荧光偏振和荧光寿命等参数。通过对这些参数的 测定,可以推断蛋白质分子在各种环境中的构象变化、色氨酸或酪氨酸残基的微环境变化、蛋白质 的变性等,从而进一步阐明蛋白质结构与功能的关系。同时,荧光光谱法还具有灵敏度高、选择性 强、用样量少、方法简便等优点,因此在研究药物小分子与蛋白质相互作用中荧光光谱占有重要地 位4,5 。荧光光谱法是研究小分子与血清白蛋白相互作用的主要手段,也是目前研究较为活跃的方法。蛋白质中色氨酸、酪氨酸的存在使其具有内源荧光,在345nm处有最大荧光峰。随着药物的加入,人血清白

6、蛋白(HSA)或牛血清白蛋白(BSA)的荧光强度有规律的降低,说明药物对HSA或BSA有荧光猝灭作用。根据猝灭曲线可以求得药物与HSA(或BSA)的结合常数,确定猝灭类型。根据荧光光谱和吸收光谱可获得药物与 HSA(或BSA)的结合位点数,及药物与HSA、BSA上色氨酸残基的距离,根据反应始变、嫡变确定它们之间的相互作用力。另外根据发射波长的移动可以判断蛋白质构象的变化。张勇等6利用荧光猝灭法研究了丝裂霉素与血清白蛋白以及金属离子间的相互作用,结果表明血清白蛋白与丝裂霉素的结合常数Khsa=1.64 04mol/L、Kbsa=1.89 dmol/L, Fe3+、Zn2+、Mg2+存在使结合常数

7、降低,Cu2+使结合常数增大。丝裂霉素与牛血清白蛋白的结合位点数为l,丝裂霉素距色氨酸残基距离HSA=4.24nmjBSA =3.76nm。它们之间的相互作用力为疏水作用力。黄波等7研究了阿霉素与牛血清白蛋白结合作用,结果表明阿霉素的加入使BSA的构象发生了变化。卢继新等9研究了在金属离子存在下甲氨喋吟、疏喋吟与血清白蛋白间的相互作用,研究表明金属离子存在使药物与血清白蛋白之间的结合增强、结合位点数发生改变。文献10副研究了氯丙嗪和氯高铁红素与牛血清白蛋白的相互作用,结果表明氯高铁红素可以增强氯丙嗪对的BSA猝灭作用,使BSA的构象发生变化。文献11,12则报道了抗生素类药物与血清白蛋白结合的

8、作用模式。近年来该法也用于中草药中有效成分与蛋白质相互作用的研究13-16,得出一些有益的结论。红外光谱法红外光谱是研究小分子药物与血清白蛋白相互作用的新方法,它可以从蛋白质二级结构变化的 层次来探讨其结构与功能的关系。谢孟峡等17运用蛋白质红外光谱酰氨出带和酰氨I带结合的方法对人血清白蛋白与 伊1, 2, 3, 4, 6-五-0-倍酰-D-葡萄糖(PGG)作用后二级结构的变化进行了定量 分析,结果表明随着药物浓度增加,PGG和HSA之间的相互作用主要使HSA的二级结构发生了 a螺旋向3转角和无规结构的转化。刘媛等18应用衰减全反射傅里叶变换红外光谱研究了中草药三七总皂其对牛血清白蛋白溶液构象

9、的影响,实验表明随着三七总皂莉浓度增加,蛋白质分子结构逐渐发生 了由螺旋向折叠的转化。谢孟峡等19研究了 4、5、7-三羟基二氢黄酮与人血清白蛋白相互作用方式。紫外光谱法DNA分子中的碱基具有光学活性,在260nm波长附近有最大吸收。热和碱的作用可破坏DNA双链螺旋结构使双链变单链,260nm波长处吸光度增大。小分子与DNA结合后会给这种变性带来影响, 可通过观察药物小分子与 DNA作用前后,260nm处吸光度随温度或pH变化来判断药物与 DNA作用方 式。当药物小分子与DNA发生嵌插结合时,由于插到DNA双螺旋碱基中的小分子对 DNA结构起到稳 定作用,可使DNA变性温度Tm值显著上升20,

10、21, DNA碱变性pH值会相应增大,增色效应相应减小 20。文献22用碱变性曲线研究了有机错配合物(Ge132)与DNA的作用方式,初步判断Ge132以嵌插方式与DNA发生作用。药物小分子与 DNA发生嵌插结合时也会引起吸收带的红移(蓝移)现象或增色减色效应。吸光度减小,吸收带红移及等吸收点的形成是小分子与DNA发生嵌插作用的光谱标志23。曹瑛等24用紫外光谱研究了吩曝嗪类药物与DNA的作用,结果表明具有平面吩曝嗪环的三种药物盐酸氯丙嗪(CPZ)、盐酸三氟拉嗪(TFD)、盐酸异丙嗪(PMZ)与DNA作用的电子光谱不同。CPZ在306nm处有最大吸收,在约330nm处形成等吸收点,说明 CPZ

11、与DNA发生了嵌插作用,而TFD和PMZ 却没此现象出现,说明它们与DNA作用方式不同于CPZ。核磁共振法核磁共振法可以定量确定结合位点的化学变化,直接检测和识别结合体。在研究药物-蛋白质结合物的稳定性及影响因素,药物分子的构效关系及简化药物筛选过程中发挥着独特作用。Sulkowaska等25朝研究了阿糖胞甘、阿斯匹林与牛血清白蛋白的相互作用,研究表明在阿斯匹林存 在下可使阿糖胞甘与牛血清白蛋白的亲和力减弱。Chen等26报道了人血清白蛋白、水杨酸、葡萄糖及维生素C混合物相互作用机理。3.5圆二色光谱圆二色光谱是研究核酸、蛋白质构象的一种很有用的工具,根据DNA在260nm处的吸收可以提供有关

12、其结构的信息。张朝红等27研究了丁基锡化合物与牛血清白蛋白的相互作用,基于圆二色光谱的研究发现,该化合物引起 BSA的构象变化和螺旋含量减少。Shaikh28研究了抗炎解镇痛药尼美 舒利与牛血清白蛋白的相互作用,结果表明尼美舒利可以使 BSA的构象发生改变。 文献24报道了利胆药二甲氧羟香豆与牛血清白蛋白的相互作用机理。国内外化学工作者在药物分子与蛋白质相互作用方面的研究已有多年的历史,包括多种西药和中药活性组分,力求建立一套完整的药物分子与蛋白质相互作用的光谱数据库。Shahper N. Khan29等曾用荧光光谱研究盐酸米托慈醍与人血清白蛋白相互作用,探讨了猝灭机理并结合理论计算得到 了结

13、合常数、结合位点数、药物与色氨酸残基间的距离以及作用力类型。总之,对于药物小分子与 血清白蛋白复杂体系的研究,仅仅用单一方法是远不能令人满意的,必须综合运用各种方法和手段 进行全方位的研究才能得到比较可靠的结论。4展望药物分子与蛋白质作用机理的研究与应用是医学、药理学、化学、分子生物学、生命科学中的 重要课题。近年来,药物分子与生物大分子之间相互作用的基础研究已逐渐成为国内外学界、业界 关注的热点,开展这方面的研究工作是化学学科未来发展的趋势之所在。荧光光谱法作为研究溶液 中蛋白质分子构象的一种有效方法,能够提供药物与蛋白质相互作用时药物在生物体内的吸收、分 布、排泄、代谢、转化的信息。为了能

14、更系统化深人的研究,我们力求得到更完整的荧光光谱数据,以达到建立指纹荧光图谱的目的。对用光谱法未显示出相互作用的药物-蛋白质体系,建立新的研究方法来探求它们相互作用的机理与模式。由于蛋白质构象的复杂性,应该综合运用多种实验方法研究同一课题,利用方法之 间的互补,相互进行比较、对照,以获得更多、更可靠的信息。未来的趋势必将是探索荧光分析新 方法,与计算机技术紧密结合,研制出自动化程度高,获得和处理信息速度快的荧光分析仪器以充 分发挥药物荧光分析灵敏度高、选择性好及可提供光谱信息多、简便易行的优点,同时借助计算机 技术,进一步完善分子模拟效果,深化药物分子对蛋白质活性部位结合特征的探试,并与实验结

15、果 作比较,从而得到药物分子与蛋白质相互作用的最可靠信息。参考文献1余军平.荧光光谱法在药物分析及药物与生物分子作用中的应用研究D.武汉:武汉大学,2004.2JOHN C C , DVAID D J , ROBERT R L.Fluorescence spectroscopy in biochemistry:teaching basicprinciples with visual demonstrationsJ . Biochem.Mole.Biology Edu . 2001,29: 60-65 .3BROWN M P , ROYER C.Fluorescence spectroscopy

16、 as a tool to investigate protein interactionsJ . Current Opinion in Biotechnology , 1997,8: 45-49 .4曾书霞,赵玉芬.分子吸收光谱在生物大分子研究中的应用J.先谱学与光谱分析,2004,24(10): 1197-1201 .5扬家祥,张玉葱,许兴友,等.荧光光谱在蛋白质分子构象研究中的应用J.淮海工学院报,1999,8(4): 25-32.6李志良,陈建华,章开诚,李梦龙,俞汝勤.中国科学(B辑)J, 1991, 11:1193.7黄波,邹国林,杨天鸣.化学学报J, 2002, 60(10):1

17、867.8卢继新,张贵珠,黄志娜.分析试验室J, 2003, 22(Supp1): 485.9张贵珠,卢继新,黄志娜,张瑶舒.稀有金属J, 2001,25(6): 423.10Silva D , Cortez C M , Louro S R . Braz J Med Biol Res . J, 2004, 37(7): 963.11毕淑云,丁 兰,宋大千,田 媛,张寒琦.化学学报J, 2005, 63(23): 2169.12杨曼曼,席小莉,杨频.科学通报J,2005,50(20): 2199.13Papadopoulou A , Green R J, Frazier R A . J. Agr

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