遗传筛查与产前诊断

1、 遗传咨询、产前筛查、产前诊断与胎儿干预Genetic Counseling, Prenatal Screening、 Diagnosis & intervention并指常显抗维生素D佝偻病患儿伴X显性苯丙酮尿症苯丙酮尿症常隐白化病常隐进行性肌营养不良患儿伴X隐性软骨发育不全的患儿常显唇裂21三体综合征脑积水 脊柱裂Normal spineNTD无脑儿颅裂畸形常染色体隐性遗传性多囊肾（胎儿型） 多囊性发育不良肾重复肾 肾积水 我国出生缺陷现状每年先天残疾儿童总数高达100万DS患儿 23万/年先天性心脏病 22万/年NTD 10万/年唇腭裂 5万/年遗传咨询、产前筛查和产前诊断一级干预：婚前

2、检查和婚前咨询孕前检查和孕前咨询叶酸和多种维生素干预二级干预：产前筛查产前诊断胎儿宫内治疗终止妊娠三级干预：新生儿筛查畸形矫治 第一节 遗传咨询 Genetic Counseling一、遗传咨询的概念与意义遗传咨询或称遗传商谈，是由咨询医生应用遗传学和临床医学的基本原理，与咨询者就其家庭中所发生的遗传病进行商谈的过程。内容包括所患疾病是否为遗传病、该遗传病的发病原因、遗传方式、诊断、治疗、预后、再发风险率估计及咨询医生给咨询者提出的建议和指导等。遗传咨询是做好优生工作，预防遗传病发生的最主要手段之一。二、遗传咨询的对象1.具有遗传性疾病或先天畸形的个体或其家系成员。2.确定为遗传病致病基因或染

3、色体平衡易位携带者的个体。3.有过致畸因素接触史的个体。4.35岁以上的高龄孕妇。 5.不明原因的习惯性流产、死产、新生儿死亡的夫妇、多年 不育夫妇、原发性闭经的妇女和性器官发育异常者。6.不明原因的智力低下的个体。7.曾生过畸形儿或遗传病患儿的夫妇。8.近亲结婚的夫妇及后代。三、遗传咨询的内容1.遗传学方面的内容：某种疾病是否为遗传病、遗传方式、再发风险率2.医学的内容：诊断、治疗、预防等 3.遗传咨询的核心内容是预测再发风险率，进行婚姻和生育指导四、遗传咨询的类别婚前咨询孕前咨询产前咨询一般咨询婚前、孕前咨询涉及的主要问题 未婚男女一方或一方家属有某种遗传病，能否结婚、婚后是否影响子女健康

4、，风险如何、出生缺陷防范对策等。 产前咨询涉及的主要问题双方中一方或家属为遗传病患者，生育小孩是否会患病，患病机会有多少 曾生育过遗传病患者，再妊娠是否会生育同样患者，风险如何，能否及如何预防患儿出生 双方之一有致畸因素接触史，会不会影响胎儿发育一般咨询涉及的主要问题某种疾病或某种畸形是否为遗传病有遗传病家族史的，是否会累及本人或子女习惯性流产者，多年不孕的原因及生育指导有致畸因素接触史者，是否会影响后代已诊断的遗传病能否及如何治疗、预后等等五、遗传咨询的步骤明确诊断确定遗传方式提出医学建议随访人类遗传病的预期危险率按危险程度一般可分为三类：若再发风险为10以上属高风险（常见单基因遗传病患者和

5、父母之一具有平衡易位染色体的个体）510为中度风险（常见多基因病）5以下为低风险（主要是由环境因素引起的先天性缺陷、新基因突变和某些染色体病） 高风险者不宜生育或需作产前诊断，低风险者对其生育可不必劝阻，中度风险者，可根据某种遗传病的病情程度予以适当指导。 染色体疾病数目异常整倍体三倍体、四倍体非整倍体三体：21三体、18三体单体：45X结构异常缺失、插入、易位、倒位、环形染色体等21-三体综合症单基因疾病常染色体显性遗传(autosomal dmominant inheritance, AD)：软骨发育不全、并指常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance

6、, AR）：苯丙酮尿症、先天性聋哑性连锁显性(sex-linked dominant inheritance, XD)：抗VD佝偻病性连锁隐性 (sex-linked recessive inheritance, XR)：进行性肌营养不良常显常隐伴X隐性伴X显性伴Y遗传病例特点多指、并指、软骨发育不全通常为代代相传、男女发病概率相等白化病、先天性聋哑、苯丙酮尿症通常为隔代遗传、男女发病概率相等色盲、血友病、进行性肌营养不良通常为隔代遗传和交叉遗传、男患者多于女患者抗维生素D佝偻病通常为代代遗传、男患者少于女患者外耳道多毛症后代只有男性患者，且代代发病单基因遗传病的类型多基因疾病唇裂无脑儿先天性

7、心脏病原发性高血压青少年型糖尿病等特点从轻到重的连续过程，病情越重，说明有越多的基因缺陷常有性别转移累加效应遗传咨询的医学建议暂缓结婚可以结婚，但禁止生育限制生育不能结婚领养孩子人工授精捐卵者卵子体外授精，子宫内植入植入前诊断遗传咨询的原则尽可能收集证据原则非指令性咨询原则尊重患者原则知情同意原则守密和信任原则第二节 产前筛查Prenatal Screening 产前筛查的意义 产前筛查是指通过经济，简便和较少创 伤的检测方法，在普通孕妇人群中进行 检测，从中发现某些高危个体 对高危个体采取进一步措施产前诊 断，最大限度减少异常胎儿的出生目前产前筛查的疾病 染色体病： 21三体综合症（Down

8、s 综合征） 18三体综合症（Edward综合征）神经管发育异常 （Neural Tube Defect， NTD） 产前筛查的人员范围35岁的所有孕妇（除外直接产前诊断的对象）因为： 35岁的孕妇：只占孕妇总数的5%， 所生的唐氏患儿只占唐氏患儿的20% 2.5mm临床意义NT：Nuchal Translucency 颈部透明区厚度 胎儿颈后透明带(NT)胎儿颈项透明层（NT） NT与染色体异常NT3mm 染色体异常风险6%NT4mm 染色体异常风险31%NT7.5mm 染色体异常风险50% 鼻骨缺失与染色体异常21三体综合征 60%-70%鼻骨缺失18三体综合征 50%鼻骨缺失13三体综合

9、征 30%鼻骨缺失NT增厚而胎儿染色体正常的意义胎儿大的畸形发生率随NT增加而增加NT第95百分位时，畸形率1.6NT在第9599百分位时，畸形率2.5NT6.5mm时，大的畸形发生率45 结果判断：MoM值MoM值（Multiple of Median）：中位数值的倍数，即孕妇个体血清中标志物监测结果是正常孕妇人群在该孕周中位数值得倍数 结果判断：MoM值21三体综合征 HCG为1.82.3MoM Free-HCG为2.22.5 MoM AFP0.75 MoM18三体综合征 Free-HCG 0.55MoM AFP0.75 MoMNTD：AFP2.5MoM 结果判断：筛查截断值筛查截断值（C

10、UT OFF）：用以区分高风险和低风险人群的一个风险率数值风险率（Risk）是以1：n的可能几率表示21三体综合征截断值为1：27018三体综合征截断值为1：350NTD截断值为1：250 筛查风险率与相关因素人种年龄孕龄多胞胎体重吸烟糖尿病体外受精计算风险率最应注意的因素： 孕妇年龄、孕周的准确性 筛查风险率与相关因素黑人母血清AFP较白种人和亚洲人高10体重：随体重增加，母血清AFP、HCG、 uE3下降孕龄：母血清AFP、uE3随孕龄增加而增 高，母血清HCG随孕龄增加而降低 筛查风险率与相关因素型糖尿病：母血清AFP平均低20吸烟：HCG低20 30，AFP升高3IVF：HCG水平较高

11、，AFP水平较低多胎妊娠孕妇年龄唐氏综合症的风险率 与孕妇年龄的关系 母亲年龄与21三体综合征发病与孕妇年龄关系密切，发病率 随母亲年龄增加而增高 30岁，发病率约1/1000 35岁，发病率1/270 40岁，发病率1/100 45岁，发病率1/20 筛查结果高风险的处理 NTD高风险结果处理充分告知高风险含义产前诊断B超检查、复查羊水AFP和乙酰胆碱酯酶检测（B超可 疑）确诊NTD病例，出具产前诊断证明21三体、18三体综合征高风险结果处理 21三体、18三体高风险结果的处理充分告知高风险含义胎儿染色体核型检查（羊水或脐带血）确诊病例，出具产前诊断证明中止妊娠 18三体综合征发生率：1/6

12、0001/8000预期存活率：16 存活到孕中期 5 存活到预产期总是在出生后一年内死亡，通常 只有几天存活期第三节、产前诊断Prenatal diagnosis 产前诊断的定义产前诊断Prenatal diagnosis，又称宫内诊断intrauterine diagnosis或出生前诊断指出生前应用各种医学科技手段诊断胎儿是否有遗传缺陷及先天异常的一门学科是在细胞遗传学、分子遗传学、生物化学和临床医学实践紧密结合基础上发展起来的一门新学科产前诊断涵盖的领域妇产科临床遗传学：包括细胞与分子生物学影像学：包括超声和MRI临床检验临床流行病学临床病理学临床毒理学胚胎学小儿外科 产前诊断的基本原则

13、机构准入人员准入技术准入知情同意原则遵循伦理原则保密原则尊重原则 产前诊断的内容染色体病：数目异常或结构异常单基因病多基因病各种环境、营养等因素所致的出生缺陷 染色体疾病数目异常整倍体三倍体、四倍体非整倍体三体：21三体、18三体单体：45X结构异常缺失、插入、易位、倒位、环形染色体等21-三体综合症单基因疾病常染色体显性遗传(autosomal dmominant inheritance, AD)：软骨发育不全、并指、多指常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance, AR）：白化病、苯丙酮尿症、先天性聋哑性连锁显性(sex-linked dominant

14、 inheritance, XD)：抗VD佝偻病性连锁隐性 (sex-linked recessive inheritance, XR)：色盲、血友病、进行性肌营养不良多基因疾病唇裂无脑儿先天性心脏病原发性高血压青少年型糖尿病等特点从轻到重的连续过程，病情越重，说明有越多的基因缺陷常有性别转移累加效应 产前诊断的适应对象产前筛查排除对象：直接产前诊断产前筛查高风险者产前诊断的方法观察胎儿的结构染色体核型分析基因检测检测基因产物 产前诊断技术选择非介入性手段 超声影像诊断 胎儿超声心动图 磁共振成像 X线诊断 宫内感染诊断介入性手段 绒毛活检术 羊膜腔穿刺术 脐带血穿刺术 胎儿镜检查 胚胎镜检查

15、 绒毛活检 chorionic villi sampling绒毛活检绒毛活检：孕912W 10W前肢端损伤 流产率：2%7% 母体细胞污染（蜕膜细胞） 羊膜腔穿刺术amniocentesis羊膜腔穿刺术时间：孕1620周，孕24周应用：a.羊水细胞培养染色体核型分析、基因诊断 b.胎儿血型羊水胆红素测定诊断Rh血型不合 c.观察羊水细胞X/Y小体作胎儿性别鉴定 d.测羊水AFP、胆碱脂酶诊断开放性神经管畸形 e.羊水17OH孕酮诊断胎儿肾上腺性征异常综 合征 f.羊水中病原体IgM、IgG检查，诊断宫内感染 优点：准确、安全缺点：感染，流产，胎盘血肿和胎儿损伤(1%) 脐带血穿刺术 cordo

16、centesis脐带血穿刺术时间：孕1718周开始应用：a.诊断染色体异常、基因异常 b.诊断血红蛋白异常症等血液系统疾病 c.胎儿宫内感染、非免疫性胎儿水肿等病因学 分析及治疗优点：纯胎血携带胎儿多种信息缺点：脐带穿刺部位出血，一过性胎儿心动过缓，胎 儿死亡 父母染色体检查选择胎儿染色体平衡易位胎儿染色体特殊MARK 超声影像诊断1114W：NT、胎儿鼻骨2224W：产前诊断B超、胎儿心超3032W：B超复查1217W：胎儿心脏病早期诊断卫计委明确规定产前超声要求检查出六大畸形无脑儿脊柱裂脑膜脑膨出腹壁缺损内脏膨出单心室严重软骨发育不良 可能自发消失的异常轻度脑积水肺囊性腺瘤样病变脉络丛囊肿

17、囊性淋巴管囊肿轻度肾积水磁共振检查检查时间：妊娠1820周后无X线损伤能从任何方向显示解剖病变诊断效果优于计算机体层摄影(CT)解决B超不能解决的问题其他产前诊断技术胚外体腔穿刺术（孕610周）植入前遗传学诊断孕妇外周血胎儿细胞富集孕妇外周血胎儿游离DNA片断检测经宫颈管脱落细胞中检测胎儿细胞 植入前诊断（preimplantation genetic diagnosis）时间：受精后3天在IVF中获得在610细胞时期获得12个细胞分析方法：FISH or PCR无创产前基因检测技术(NIPT)采取孕妇静脉血，利用新一代DNA测序技术对母体外周血浆中的胎儿游离DNA片段进行测序，并将测序结果进

18、行生物信息分析，可以从中得到胎儿的遗传信息。目前这一产前筛查方法主要是针对唐氏综合症，13三体和18三体染色体疾病。比较适用的孕周为怀孕12至26周期间检测，其检出率高达99.9%，准确率达99.7%,假阳性率低于0.5 产前诊断的疾病与方法选择染色体病:通过羊水、脐血、绒毛获取标本进行染色体检查多基因疾病(先天性神经管畸形，先天性心脏病，腹壁缺损，先天性髋关节脱位，先天性马蹄内翻足等先天畸形):通过超声、X线、磁共振(MRI)、胎儿镜进行诊断单基因疾病(肥大型肌营养不良，地中海贫血，血友病，红绿色盲，脆性X综合征等):获取胎儿细胞应用分子生物学方法进行基因诊断遗传性代谢性疾病(糖原贮积症、粘

19、多糖贮积症、半乳糖血症、苯丙酮尿症，枫糖尿症等):检查羊水、胎儿细胞、绒毛细胞或胎儿血中蛋白质、酶和代谢产物的异常改变，进行产前诊断。第四节 胎儿干预宫内分流手术胎儿心脏疾病治疗胎儿镜手术开放性胎儿手术产时子宫外处理胎儿去留问题：预后评估经过诊断以后，对于胎儿患有严重致死性畸形和遗传病的，可以建议孕妇放弃妊娠。对于有治疗价值的胎儿，医生会提出科学的建议，指导孕妇出生后选择合适的时机进一步诊疗。 胎儿去留问题建议继续妊娠? 非致死性 出生后可纠正 生存质量基本不影响或影响少 知情告知 孕妇和家属意愿胎儿去留问题建议中止妊娠 出具产前诊断证明 染色体病（18，21三体综合征） 严重胎儿结构异常或代

20、谢异常 胎儿宫内感染 集体讨论制度/专家签名 胎儿去留问题脑室扩大脑积水？ 后颅窝？肺囊性腺瘤样病变肾脏：集合系统分离（肾积水？）、多囊肾、多囊泡肾（肾囊肿）、单肾、异位肾、重复肾、肾发育不良唇裂、腭裂腹腔肿块：卵巢囊肿、肠系膜囊肿消化道狭窄、闭锁腹裂脑室扩大部位大小: .数目:单个，多个孕周 胎儿去留问题脑室扩大脑积水？ 后颅窝？肺囊性腺瘤样病变肾脏：集合系统分离（肾积水？）、多囊肾、多囊泡肾（肾囊肿）、单肾、异位肾、重复肾、肾发育不良唇裂、腭裂腹腔肿块：卵巢囊肿、肠系膜囊肿消化道狭窄、闭锁腹裂 肺囊性腺瘤样畸形占先天性肺畸形的25 型为单房或由直径超过2 cm的多房囊腔组成型的囊腔大小不等，多数为1.52 cm型由大量0.30.5 cm的小囊组成，超声显示为强回声团块I型的预