粘多糖贮积症的筛查诊断及产前诊断

1、遗传代谢病筛查、诊疗与产前诊疗（粘多糖贮积症）华西第二医院 四川省产前诊疗中心第1页定义遗传代谢病（inherited metabolic diseases,IMD）或称先天性代谢缺点（ inborn errors of metabolism,IEM) 是一组先天性遗传性人体生化紊乱所致疾病。多属单基因病。基因突变使合成酶、受体、载体等蛋白功效缺点，造成体内生化物质在合成、代谢、转运和储存等方面出现异常，多数为酶缺点所致。第2页种类糖代谢异常：糖原累积症氨基酸代谢异常：乳酸血症，苯丙酮尿症，白化病脂质代谢异常：如家族性高胆固醇血症溶酶体贮积症：溶酶体中某种或某几个酶缺点引发一组疾病。粘多糖贮积

2、症、粘脂贮积症、鞘脂贮积症、尼曼-匹克、高雪氏病、Farber病、易染性脑白质营养不良等其它遗传性代谢病：核酸代谢异常疾病：高尿酸血症。铜、铁代谢紊乱疾病：Wilson病、Menkes病。过氧化酶体病：X-连锁肾上腺白质营养不良。第3页特点种类繁多。常见有500-600种单病种发病率低临床表现严重，无有效治疗方法。常可致残甚至危及生命，一旦发生会给家庭及社会带来严重负担各种组织及器官受累第4页临床表现智力低下，神经系统发育异常特殊面容骨发育不良肝脾肿大心脏异常多组织器官受累第5页检验流程Scheme for the laboratory diagnosis of lysosomal stora

3、ge diseases (Winchester, Laboratory diagnosis of lysosomal storage diseases, in lysosomal storage disorders, published by Wiley-Blackwell, )临床上怀疑溶酶体疾病采标本送检尿或血液筛查尿或血液筛查溶酶体酶活性缺点（85-90%）非酶蛋白质缺点诊疗DNA分析遗传咨询产前诊疗治疗处理人群筛查第6页粘多糖贮积症第7页定义粘多糖贮积症（mucopolysaccharidoses, MPS）是一类因为遗传性溶酶体酶缺乏，引发各组织中溶酶体内酸性粘多糖(glycosam

4、inoglycan，GAGs) 积聚，造成进行性多脏器损害遗传性疾病。第8页发病原理溶酶体酶缺乏（葡萄糖苷酶，半乳糖苷酶 ，艾杜糖苷酸酶等）酸性粘多糖堆积于溶酶体内影响细胞功效面容粗糙，皮肤增厚，角膜混浊，器官增大。关节僵硬，脐疝形成。智力低下，生长迟缓，骨骼发育不良。第9页类 型 酶 缺 陷 基因定位 蓄积产物临 床 表 现 发病率MPS IMPS I-H (Hurler综合征) -L-艾杜糖苷酸酶 4p16.3 硫酸皮肤素，硫酸乙酰肝素智力低下 ,面容粗糙， 角膜混浊, 侏儒，关节僵硬，常于14岁前死亡 1/100，000新生儿MPSI-H/S (Hurler/Scheie) -L-艾杜糖

5、苷酸酶 4p16.3 硫酸皮肤素，硫酸乙酰肝素介于 I-H和I-S之间, 一些患者为I-H/I-S双重杂合子 MPS VMPS I-S(Scheie综合征) -L-艾杜糖苷酸酶 4p16.3 硫酸皮肤素，硫酸乙酰肝素关节僵硬 , 角膜混浊, 动脉瓣病, 智力正常 MPS (Hunter综合征)硫酸艾杜糖醛酸硫酸酯酶 Xq28 硫酸皮肤素，硫酸乙酰肝素重型 (II-A)与I-H相同, 但无角膜混浊; 轻型(B) 症状较轻 1/132，000男性MPS (Sanfilippo 综合征 )-A 乙酰肝素 -S-磺胺苷酶 17q25.3 硫酸乙酰肝素 行为异常 , 攻击性, 进行性痴呆, 癫痫发作,

6、轻度畸形, 头发粗糙, 角膜不混浊 1/24，000（荷兰)-B N-乙酰-D-氨基葡糖苷酶17q21 -C 乙酰 CoA-氨基葡糖-N-乙酰转移酶 14-D N-乙酰氨基葡糖-6-硫酸酯酶 12q14 MPS (Morquio综合征)-A 半乳糖胺 -6-硫酸酯酶 16q24.3 硫酸角质素 侏儒症 , 角膜混浊, 骨发育不良, -B较-A症状轻 1/300,000-B -半乳糖苷酶3MPS (Maroteaux- Lamy综合征)N-乙酰-半乳糖胺-4-硫酸酯酶 (芳基硫酸酯酶B) 5q13.3 硫酸皮肤素 Hurler征伴显著角膜混浊, 但智力正常 较罕见MPS (Sly综合征) -葡糖

7、醛酸苷酶 7q21-22 硫酸皮肤素 临床表型多变 , 粒细胞包涵体 第10页治疗当前尚无有效治疗方法研究：酶补充（替换）疗法、干细胞治疗、基因治疗 （代谢水平，蛋白质水平）对症治疗（骨髓移植？矫形手术、角膜移植，心脏瓣膜置换术等）香港、英国等有对应康复中心。经过产前诊疗预防患儿出生第11页试验室检测方法尿筛查酶学诊疗 （金标准）酶学诊疗+基因检测基因检测第12页尿筛查原理尿中含过量酸性粘多糖(GAGs)在滤纸上干燥后，用甲苯胺蓝染色，GAGs中酸基与染料中碱基反应而呈紫色。第13页尿筛查适宜对象：临床上怀疑粘多糖贮积症患儿（智力低下，面容异常，肝脾肿大，骨关节异常等）可进行尿粘多糖筛查检测样

8、本：患儿晨尿（中段）5-10ml 汇报时间：接收标本后4小时第14页尿筛查搜集患儿晨尿5-10ml标本采集后应马上送到试验室不能及时测定标本应于28冰箱保留外地患儿采集尿液后，如不能及时送达，可放-20冻存第15页酶学诊疗方法 荧光酶学检测原理 含有4-甲基伞酮(4-MU)底物，经酶作用后分解形成4-甲基伞酮,后者可发出荧光,可经过仪器检测，从而检测到待测酶活性样本 白细胞、血清、成纤维细胞、羊水细胞、绒毛检测程序 先证者检测（诊疗）、胎儿检测（产前诊疗）第16页酶学诊疗诊疗适应症尿粘多糖筛查阳性患儿临床高度怀疑粘多糖贮积症患儿产前诊疗适应症有生育粘多糖贮积症患儿史，如再次生育可进行胎儿粘多糖

9、贮积症酶学产前诊疗。第17页我中心能检测遗传代谢病半乳糖唾液酸沉积症、半乳糖涎病、半乳糖血症经经典、次黄嘌呤转磷酸核糖基酶缺乏、二磷酸果糖梅缺乏、甘露糖苷过多症、高雪氏病、瓜氨酸血症、尼曼-匹克病A-B亚型、球样细胞脑白质营养不良、乳酸血症、神经节苷脂GM2沉积症II型、神经节苷脂GM2沉积症I型、糖原贮积症II、糖原贮积症III型、天冬氨酰葡糖胺尿症、唾液酸贮积病、性连锁鱼鳞病、岩藻糖甙贮积症、乙酰氨基半乳糖苷酶缺乏、异染色性脑白质障碍症、粘多糖贮积症III-B型、粘多糖贮积症III-D型、粘多糖贮积症II型、粘多糖贮积症IV-A型、粘多糖贮积症IV-B型、粘多糖贮积症I型、粘多糖贮积症VII型、粘多糖贮积症VI型、粘脂贮积症第18页基因检测携带者酶活性