抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理

1、抗结核药所致药品性肝损伤诊疗与处理 教授提议第1页定义临床分型临床表现相关危险原因发生机制诊疗处理发生率目录第2页在结核病抗结核治疗过程中可能会出现各种不一样程度药品不良反应，其中以抗结核药所致药品性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）最为多见，危害性最大，也是我国DILI常见类型之一部分患者所以不得不中止抗结核治疗从而影响结核病治疗效果临床医生应高度重视这个问题轻者 表现为一过性转氨酶升高重者 可致肝衰竭甚至危及生命概述第3页抗结核药所致DILI是指在使用抗结核药过程中，因为药品或其代谢产物引发肝细胞毒性损伤或肝脏对药品及其代谢产物变态反应所致病理过程。临床

2、表现能够表现为无症状丙氨酸转氨酶（ALT）升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎生化学指标ALT2倍正常值上限（ULN）或结合胆红素2倍ULN；或天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素同时升高，且最少1项2倍ULN一、抗结核药所致DILI定义第4页各国汇报抗结核药所致DILI发生率不一样，这种差异可能与以下四个原因相关研究标准地理位置社会经济情况种族研究者对DILI诊疗标准、病毒性肝炎流行预防性保肝治疗和研究对象不一样等原因相关二、抗结核药所致DILI发生率第5页印度抗结核药所致DILI发生率较高（8%10%）西方国家较低美国50%为高度

3、提醒 30 d内下降50%为主要提醒 胆汁淤积型血清ALP或总TBIL值180 d内下降50%为主要提醒七、抗结核药所致DILI诊疗第43页排除其它原因01020403 须排除其它病因或疾病所致肝损伤七、抗结核药所致DILI诊疗第44页再次用药01020403 有再次用药后肝损伤复发史 肝酶活性水平升高2倍ULN 符合上述诊疗标准中第1、2、3项 或前3项中有2项符合，加上第4项 均可确诊为抗结核药所致DILI七、抗结核药所致DILI诊疗第45页确诊病例疑似病例七、抗结核药所致DILI诊疗第46页 用药与肝损伤之间存在合理时序关系但同时存在可能造成肝损伤其它病因或疾病状态0102七、抗结核药所

4、致DILI诊疗第47页 用药与肝损伤之间存在合理时序关系但同时存在可能造成肝损伤其它病因或疾病状态0102提议采取1993年修订国际共识意见RUCAM进行量化评定（1）药品治疗与发生肝损伤时间：次治疗590 d，后续治疗115 d （+2分）首次治疗90 d，后续治疗15 d （+1分）停药时间15 d （+1分）（2）撤药反应：药后8 d内ALT从峰值下降50% （+3分）停药后30 d内ALT从峰值下降50% （+2分）停药30 d后ALT从峰值下降50% （0分）停药30 d后ALT峰值下降50% （2分）（3）危险原因：饮酒或妊娠 （+1分）无饮酒或妊娠 （0分）年纪55岁 （+1分）

5、年纪2倍ULN （+2分）可疑阳性：再用药后ALT升高2倍ULN，同时合并使用其它药品 （+1分）阴性：再用药后ALT升高8分为极有可能，68分为很可能相关，35分为可能相关，12分为可能无关，0分为无关七、抗结核药所致DILI诊疗第48页诊疗依据诊疗标准判别诊疗七、抗结核药所致DILI诊疗第49页 抗结核药所致DILI需与病毒性肝炎 巨细胞病毒感染、EB病毒感染 本身免疫性肝炎、酒精性肝病和血吸虫性肝病等进行判别七、抗结核药所致DILI诊疗第50页01及时调整抗结核方案02确保患者抗结核治疗顺利完成03有利于提升抗结核治疗完成率和治愈率04预防耐药结核病发生正确处理 及时纠正肝功效异常逆转肝

6、功效损伤本共识仅介绍标准性问题处理，提供5点参考八、抗结核药所致DILI处理第51页0102030405抗结核药所致DILI处理标准预防治疗肝功能恢复中和恢复后抗结核药品应用预后八、抗结核药所致DILI处理第52页 治疗前应综合评定患者 结核病病情、肝损伤程度、相关危险原因及全身情况等 仅ALT3倍ULN，无显著症状、无黄疸 可在亲密观察下保肝治疗并酌情停用肝损伤发生频率高抗结核药品 ALT3倍ULN，或总胆红素2ULN应停用相关抗结核药品，保肝治疗，亲密观察 ALT5倍ULN，或ALT3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、 乏力等症状，或总胆红素3倍ULN 应马上停用全部抗结核药品，主动保肝治疗

7、严重肝损伤患者应住院采取综合治疗办法有肝功效衰竭表现时应主动采取抢救办法。 No.1No.2No.3No.4八、抗结核药所致DILI处理第53页处理标准预防治疗肝功能恢复中和恢复后抗结核药品应用预后0102030405抗结核药所致DILI八、抗结核药所致DILI处理第54页抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败主要原因之一，有效预防可降低DILI发生。3265141抗结核治疗前应详细问询既往用药史，有没有酗酒史和肝病史等，同时应进行较全方面检验，包含肝脏生化指标、肝炎病毒血清免疫标志物检验等，必要时进行肝脏、胆囊影像学检验等八、抗结核药所致DILI处理第55页抗结核药所致DILI是影响抗结核

8、治疗成败主要原因之一，有效预防可降低DILI发生。326542有高危原因患者需慎重选取抗结核药品，尽可能少用或慎用肝损伤发生频率较高抗结核药品八、抗结核药所致DILI处理第56页抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败主要原因之一，有效预防可降低DILI发生。36543在抗结核治疗中应严密监测肝脏生化指标改变：（1）有高危原因：前2个月每12周监测肝功效1次，今后若肝功效正常可每个月监测12次（2）无高危原因：每个月监测肝功效1次。出现肝损害可疑症状时应及时监测肝功效。发生抗结核药所致DILI后，依据肝功效损伤程度每七天监测肝功效12次八、抗结核药所致DILI处理第57页抗结核药所致DILI是

9、影响抗结核治疗成败主要原因之一，有效预防可降低DILI发生。6544应尽可能防止同时并用其它损害肝脏药品八、抗结核药所致DILI处理第58页抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败主要原因之一，有效预防可降低DILI发生。655对合并慢性乙型肝炎患者如:含有抗病毒治疗指征，则应尽快采取核苷类药品抗病毒治疗，同时或稍后进行抗结核治疗；对合并丙型肝炎患者，可依据其肝功效情况，决定抗病毒和抗结核治疗时序，如肝功效情况良好，提议先进行抗结核治疗，再进行抗丙型肝炎病毒治疗八、抗结核药所致DILI处理第59页抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败主要原因之一，有效预防可降低DILI发生。66提议对有高危

10、原因患者给予预防性保肝治疗；但对于无高危原因患者是否常规给予预防性保肝治疗，当前证据较少，且存在争议八、抗结核药所致DILI处理第60页处理标准预防治疗肝功能恢复中和恢复后抗结核药品应用预后0102030405抗结核药所致DILI八、抗结核药所致DILI处理第61页0102030405060708保肝治疗降酶治疗普通处理降低胆红素改进肝细胞能量代谢促肝细胞生长和肝功效替换疗法糖皮质激素中草药双环醇：含有抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改进肝脏生物化学指标双环醇除抗炎保肝作用外，也含有显著降酶作用八、抗结核药所致DILI处理第62页处理标准预防治疗肝功能恢复中和恢复后抗结核药

11、品应用预后0102030405抗结核药所致DILI八、抗结核药所致DILI处理第63页 肝功效恢复中和恢复后怎样应用抗结核药品，国内外均无统一要求和标准 对于这个问题本教授组认为，应依据患者肝损伤程度、有没有肝损伤相关危险原因和结核病严重程度等进行综合判断，并参考ATS提议、英国胸科学会指南提出以下几点提议八、抗结核药所致DILI处理第64页抗结核药所致药品性肝损伤诊疗与处理教授提议12对于仅表现为单纯ALT升高肝损伤患者 待ALT降至3倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、异烟肼和乙胺丁醇，每七天复查肝功效，若肝功效深入恢复则加用利福平或利福喷丁，待肝功效恢复正常后，视其基础肝脏情况等考虑是否

12、加用吡嗪酰胺3对于肝损伤合并过敏反应（同时有发烧、皮疹等）患者 待机体过敏反应全部消退后再逐一试用抗结核药品，试药标准：可先试用未曾用过药品，今后按照药品致敏可能性由小到大逐步试药对于ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸等症状患者 待ALT降至3倍ULN及总胆红素2倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药品，若肝功效深入恢复则加用异烟肼，待肝功效恢复正常后，视其结核病严重程度及基础肝脏情况等考虑是否加用利福喷丁或吡嗪酰胺第65页肝功能恢复中和恢复后抗结核药品应用处理标准预防治疗0102030405抗结核药所致DILI预后八、抗结核药所致DILI处理第66页01030202 大部分

13、抗结核药所致DILI患者经过正确、及时治疗能够治愈，仅有少数患者发展成肝功效衰竭，严重者可致死亡，病死率报道不一 对氨基水杨酸钠过敏反应者如不及时停药可发生重症肝炎，病死率可达21%。溶血进行性加重者病死率更高 年纪、性别、ALT升高水平、HIV或HBV感染并不影响抗结核药所致DILI预后，而抗结核治疗时间、肝性脑病和腹水、血清胆红素水平、血清白蛋白水平、血肌酐水平、凝血酶原时间标准化比值及白细胞计数等均与DILI预后相关，伴有黄疸、肝性脑病和腹水患者病死率较高八、抗结核药所致DILI处理第67页1 唐神结，高文. 临床结核病学. 北京：人民卫生出版社，：191-200.2 肖东楼，马玙，朱莉

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