出血性疾病诊治课件

1、出血性疾病的诊治*妇幼保健院 *2 常见的出血性疾病的诊治1 出血性疾病的分类主要内容正常止血功能障碍所引起的自发性或轻微 损伤后出血不止或反复出血的一组疾病分为遗传性和获得性两大类出血性疾病的定义出血性疾病的分类出血性疾病的分类出血血管因素血小板异常凝血因子异常血管因素先天性遗传性出血性毛细血管扩张症 获得性过敏性紫癜（IgA相关性血管炎）维生素C缺乏症血管因素先天性遗传性出血性毛细血管扩张症 获得性过敏性紫癜（IgA相关性血管炎）维生素C缺乏症凝血因子异常先天性获得性APTT延长 VWFFFF FHAHB先天性凝血因子异常活化部分凝血活酶时间（APTT）凝血酶原时间（PT）PT延长 缺乏F

2、F缺乏APTT PT都延长 凝血酶时间TT正常异常F F F缺乏F缺乏或异常血管性血友病VWF获得性凝血因子异常维生素K缺乏肝肾衰竭DIC存 存在狼疮抗凝因子等 1）大多数是无原因的出血，为自发性出血， 或者 是受了轻微损伤后即出血不止 2）出血时间较长并且反复发作 3）一般都有全身的出血表现，如皮肤黏膜 瘀斑、瘀点，鼻、口腔、牙龈出血、尿 血、便血等出血性疾病的临床表现 4）手术时或手术后出血严重，不能以一般手术 出血解释 5）出血用一般止血方法效果差，而采用输血小 板或凝血因子后，会有明显的止血效果 6）部分患儿自幼有出血史或家族中有同类出血 者出血性疾病的临床表现出血性疾病血友病抗凝血灭

3、鼠剂中毒致凝血功能异常原发性免疫性血小板减少症常见的出血性疾病诊治123 ITP的诊断没有所谓的“金指标”，需要排除 其他可能引起血小板减少的疾病诊断需根据临床表现及实验室检查，参考以下 标准，且在治疗的过程中，若疗效不佳，需对 疾病重新评估原发性免疫性血小板减少症ITP的诊断 (1)至少两次血常规检测仅PLT100109/L，血细胞形态无异常(2)皮肤出血点、瘀斑和(或)黏膜、脏器出血等临床表现(3)一般无脾脏肿大(4)须排除其他继发性血小板减少症如 低增生性白血病 以血小板减少为首发血液学异常的再生障碍性贫血 遗传性血小板减少症如Wiskott-Aldrich WAS)综合征、 MYH9相

4、关性疾病、Alport综合征等 继发于其他免疫性疾病 以及感染和药物因素等诊断标准 在临床表现不典型或对治疗反应差时，骨髓检查是 非常必要的，有时甚至需多次骨穿 在应用糖皮质激素治疗前，均应做骨髓检查，必要时 还可进行骨髓活检术，有利于对巨核细胞生成进行更 好的评估骨髓细胞学检查与诊断 血小板膜抗原特异性自身抗体：特异性高，可鉴别免 疫性与非免疫性血小板减少，但不能鉴别原发性与继 发性ITP其他有助于鉴别继发性ITP减少的检查 (免疫性疾病相关的检查或病毒病原学检测)其他有助于诊断的实验室检查1、新诊断ITP(newly diagnosed ITP)：病程12个月ITP的分型 急性期儿童ITP

5、患者部分有自限性 多数患者仅需一线药物治疗 慢性期治疗的目的为防止内脏出血 而不是提高血小板计数至正常值治疗是提供安全的血小板计数以预防大出血，而不是将血 小板提高至正常水平鉴于药物的毒副反应，尽量避免在无出血症状的血小 板减少的病人使用药物现有的指南均建议出现出血症状后再治疗，而基于血 小板数量的治疗仍有争议ITP治疗的主要目的 适当限制活动，避免外伤 有或疑有细菌感染者，酌情使用抗感染治疗 避免应用影响血小板功能的药物，如阿司匹林 慎重预防接种一般疗法 血小板计数20 109/ L，无明显出血表现者， 可先观察不予治疗。若伴有感染，需先控制感染， 同时观察血小板计数的变化 PLT20109

6、L和(或)伴活动性出血， 建议使用以下治疗，一般无需血小板输注一线治疗肾上腺糖皮质激素： 常用泼尼松，剂量从1.52 mg/(kgd)开始(最大不超过60 mg/d)，分次口服，PLT100109L后稳定12周，逐渐减量直至停药，一般疗程46周也可用等效剂量的其他糖皮质激素制剂代替糖皮质激素治疗4周，仍无反应，说明治疗无效，应迅速减量至停用。应用时注意监测血压、血糖的变化及胃肠道反应，防治感染静脉输注免疫球蛋白(IVIg)治疗：常用剂量400 mg/(kgd)(35)d；或0810 g(kgd)，用1 d或连用2d，必要时可以重复一线治疗 对一线治疗无效的病例需对诊断再评估 进一步除外其他疾病

7、 然后根据病情酌情应用以下二线治疗二线治疗大剂量地塞米松：鉴于大剂量地塞米松对血压、血糖、行为异常等的影响，应密切观察，同时使用胃黏膜保护剂；地塞米松0.6-1mg/（kg.d），连用4天，每4周一疗程，用46疗程抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)375mg/m2，静脉滴注，每周1次，共4次，或小剂量100mg/m2，静脉滴注，每周1次，共4次。4-8周起效，治疗不良反应较轻，耐受性好，但可出现血清病二线治疗促血小板生成剂：对于严重出血，一线治疗无效可选用。 即重组人血小板生成素(TPO)：剂量1.0ug/(kgd)14d， 观察疗效。该药儿童应用副作用轻微，患儿可耐受免疫抑制剂及其他治疗：硫

8、唑嘌呤、长春新碱、环孢素A 及干扰素等，可酌情选择，免疫抑制剂治疗儿童ITP的疗 效不肯定二线治疗 鉴于儿童患者的特殊性 应严格掌握适应证 尽可能地推迟切脾时间脾切除术 若发生危及生命的出血，应积极输注浓缩血小板 制剂以达迅速止血的目的 同时选择甲泼尼龙冲击治疗1030mg/(kg.d)共 用3 d 和(或)静脉输注丙种球蛋白1g/(kg.d)，连用 2d，以保证输注的血小板不被过早破坏ITP的紧急治疗 完全反应：治疗后血小板计数100X109/L，无出血表 现 有效：血小板计数30X109/L，并且至少比基础血小 板数增加2倍以上 激素依赖：需要持续使用皮质激素，使血小板计数 30X109/

9、L或避免出血 无效：治疗后血小板计数30X109/L，血小板数增加 小于基础的2倍，或者有出血表现至少检测2次PLT，间隔7天以上ITP疗效判断标准 血友病是一种遗传性凝血因子缺乏病 血友病A：凝血因子（F）缺乏 血友病B：凝血因子（F）缺乏血友病儿童血友病团队不断壮大逐渐开展小剂量预防治疗医保政策不断完善慈善机构的加入血友病诊治率明显提高、诊断更加精准既往进步2011年第一版儿童血友病诊疗建议，促进中国儿童血友病规范诊断和治疗010302但是目前临床治疗仍存在很多问题中国血友病患者预防治疗比例低低剂量预防治疗不能完全阻止血友病关节病变的发生和进展对综合治疗的需求进一步增加 随着血友病诊治理念

10、的不断更新 中国经济与医疗水平的迅速发展 需要新的指导意见规范血友病诊疗 我国的血液病专家提出了 中国儿童血友病专家指导意见（2017年） 1 明确治疗目标2 提升预防治疗3 规范抑制物诊治4 强调综合评价指导意见在诊疗上有四大亮点 诊断血友病需要结合1临床表现 2实验室检查 3家族史1.临床表现 血友病患儿可有任何部位的出血 多数出血集中在关节和肌肉 其他部位有黏膜出血，如鼻出血、口腔出血、 消化道出血、泌尿道出血等诊断严重的内脏出血、颅内出血可危及生命重型患儿出血表现明显，常无诱因轻型患儿仅表现为出血倾向需注意血友病患儿首次关节出血被误诊为关节 炎者并不少见 腹膜后血肿颅内出血intrac

11、erebral hemorrhage2.实验室诊断筛选试验和确诊试验筛选试验 血小板计数：首先排除血小板异常导致的出血 凝血功能：凝血酶原时间（PT）+活化部分凝血 活酶时间（APTT）+凝血酶时间（TT）或纤维蛋白 原。 血友病患儿仅APTT延长APTT延长的患儿须进一步查F、 F、 F、 F 确诊试验 血友病确诊须进一步检测 F活性（FC） F活性 （FC） vWFAg抗原 还需排除获得性血友病和血管性血友病（vWD） 基因诊断检测到F基因或F基因突变是确诊血友病A 或血友病B的直接依据也有助于进行致病基因携带者的诊断3.对可疑患者需追问家族史 如患者的舅舅，患者姨家的兄弟等 并行下列实验

12、室检查以确诊 最新的资料：有70%的患儿有家族史 有30%的患儿无家族史，是 由患儿基因突变引起 血友病分型血友病按照凝血因子活性不同，分为3型重型：凝血因子活性1%中间型：凝血因子活性1%5%轻型：凝血因子活性5%40%理论上，轻型、中间型、重型血友病患儿分布大致各占1/3，而我国统计以重型患儿居多，考虑原因与部分轻型患儿未得到诊断有关 95%的抑制物发生在50个暴露日内 前20个暴露日内，每5个暴露日定期检测 2150个暴露日，每10个暴露日检测1次 此后每年至少检测2次，直至150个暴露日 若出现治疗效果不如既往，应检测抑制物 患儿接受手术前必须检测抑制物抑制物的诊断和检测 1 抑制物筛

13、查实验 采用APTT纠正试验，即正常血浆和患儿血浆按11混合，即刻及37孵育2 h后分别测定APTT值，若不能纠正至正常应考虑可能存在抑制物2 抑制物的滴度（以F为例） 确诊抑制物必须测定抑制物滴度 0.6 BU/mL为抑制物阴性 抑制物滴度0.6-5 BU/mL为低滴度抑制物 抑制物滴度5 BU /mL为高滴度抑制物 1 急性出血时的治疗凝血因子替代治疗仍然是目前血友病最有效的 止血措施 原则是早期、 足量、 足疗程 替代治疗剂量和疗程应考虑出血部位和出血 严重程度血友病的治疗 首选基因重组F制剂如拜科奇 或者病毒灭活的血源性F制剂无条件者可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等输注1 U/kg体重的F

14、制剂可使体内F提高 2%， F在体内的半衰期为812 h。因此， 要使体内F保持在一定水平， 需每812 h 输注1次血友病A的替代的治疗 首选基因重组F制剂 或者病毒灭活的血源性凝血酶原复合物无条件者可选用新鲜冰冻血浆等输注1U/kg体重的F制剂，可使体内F提高 1% F在体内的半衰期为1824 h 因此，要使体内F保持在一定水平，需每24h 输注1次，严重出血或手术时，可每12 h输注1次血友病B的替代的治疗出血部位最佳凝血因子水平（%） 剂量（IU/kg)持续时间（天数）凝血因子VIII凝血因子IX关节30-5020-3030-501-2肌肉30-5020-3030-401-2胃肠道40

15、-6030-4040-607-10口腔30-5020-3030-40直至愈合鼻出血30-5020-3040-60直至愈合血尿30-10025-5070-100直至愈合中枢神经系统60-1005080-1007-10腹膜后出血50-10030-5060-1007-10外伤或手术出血50-10030-5060-100直至愈合世界卫生组织（WHO）剂量指南所需达FVIII / FIX血浆水平(%)大型手术中型手术小型手术手术当日，术后1d-3d5010040802060术后4d-6d408030601030术后7d-14d30602040围手术期维持FVIIII、FIX血浆水平的目标及策略 2. 辅

16、助治疗（1）PRICE原则是肌肉和关节出血时很重要的 处理措施 制动（prohibition）夹板、 模具 休息（rest） 拐杖或轮椅 冷敷（ice）冰块或冷物湿敷每46 h使用1次 每次20 min左右，直至肿胀和疼痛减轻 压迫（compressio 抬高（elevation） 辅助治疗（2）1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP)（3）抗纤溶药物（4) 肾上腺皮质激素 (5) 止痛药 指出血前有规律地替代凝血因子 保证血浆中凝血因子长期维持在一定水平 减少出血、降低致残率、改善患儿生活质量 对儿童患者设定年关节出血次数或年出血次数3次的目标，以尽量避免关节损伤的发生以及由于关节出血

17、造成不可逆性关节残疾预防治疗重症患者应及早开展预防治疗根据预防治疗开始的时间分为初级、次级和三级预防治疗初级预防婴幼儿在确诊后、第2次关节出血前，且患儿年龄3岁无明确证据查体和(或)影像学检查证实存在关节病变的情况下 次级预防在两次或两次以上关节出血后体格检查和影像学检查尚未发现关节病变之前三级预防体格检查和影像学检查证实已有关节病变才开始预防重型患儿、 有过关节出血和关节病变的患儿应该根据病情及早开始预防治疗，已尽可能达到ABR3次的目标中华医学会血液学分会血栓与止血学组,中国血友病协作组儿童组,中华医学会儿科学分会血液学组.中国实用儿科杂志.2017 ;32(1):1-5.临时预防（单剂预

18、防）法短期预防法长期预防（持续预防）法 预防治疗方式 （1）临时预防（单剂预防）法： 在预计可能诱发出血事件前，单一剂量保护 性注射凝血因子制品临时预防治疗的目的是应对血友病患儿活动增 加或暂时出血风险，如体育课、旅行、参加夏 令营等（2）短期预防法： 在一段时期内（13个月），定期注射凝血因子，以阻止“靶关节”反复出血的恶性循环或严重出血事件，防止损伤加重或延缓并发症发生 目的是为了使较严重的病变组织得到恢复，如较严重的关节、肌肉出血、颅内出血、消化道出血后，进行为期36个月的预防治疗 （3）长期预防（持续预防）法 长期定期使用凝血因子 尽可能减少出血 保证患儿维持接近正常同年龄儿童的健 康

19、生活和成长 推荐多种预防治疗方案供临床选择 大剂量(足量) 每剂 25-40 IU/kg，A 型血友病患者每周给药 3 次，B型血友病患儿每周2次 中剂量每剂 15-30 IU/kg，A 型血友病患者每周给药 3 次， B型血友病患儿每周2次中国血友病协作组儿童组/预防治疗组试行方案(低剂量)每剂 10 IU/kg，A 型血友病患者每周给药 2次，B型血友病患儿20 U/kg，每周1次 综合大量临床文献 对重型血友病A患儿而言 20 U/kg左右，每周给药23次 可能是达到年关节出血3次 这一目标的较适当的剂量治疗方案 针对较年幼患儿的一种策略是 先开始进行每周1次的预防治疗 再根据出血和静脉

20、通路情况逐步增加频次 和（或）剂量 抑制物是血友病患儿体内产生的同种中和抗体重型血友病A抑制物发生率为20%30% 重型血友病B抑制物发生率1%5%某些基因突变类型（大片段缺失、无义突变或内含子1，22倒位）、抑制物阳性家族史、手术及严重出血时大剂量凝血因子输注、颅内出血等是抑制物产生的高危因素 血友病抑制物的治疗 应尽快进行止血治疗（2 h） 低滴度抑制物的出血患儿，可以大剂量F 或F 50100 U/（kg次），根据止血效 果，增加给药剂量或缩短给药间期，或更换 为旁路治疗 高滴度抑制物患儿，需直接选用旁路途径制 剂：凝血酶原复合物（aPCC）或rFa有抑制物急性出血时的治疗aPCC推荐剂

21、量： 50100 U/（kg次），间隔812 h，每天 剂量不超过200 U/kgrFa的推荐剂量： 90 g/（kg次）， 静脉推注，间隔23 h 给药13 次； 或270 g/kg，静脉推注1 次 抑制物的清除治疗免疫耐受诱导治疗（ITI）是目前公认的清除 抑制物方法针对血友病A抑制物的ITI成功率为57%91%血友病B抑制物的ITI成功率仅为25%，且有过 敏反应及不可逆性肾损伤风险，因此，血友病 B抑制物的ITI治疗应慎重 血友病关节病变 关节结构和功能评估定期评估必要性01血友病关节病变是血友病患儿常见和严重的并发症部分患儿的出血与关节损伤并非成正比因此，定期进行关节结构和功能评估，

22、以便尽早发现微小的关节病变，及时调整预防治疗方案定期评估工具及策略定期评估工具及策略关节结构评估磁共振成像(MRI)或X线，超声检查 和功能评估每3个月至半年随访1次02 超声检查使用方便超声可探测关节结构、肌肉、肌腱、腱鞘和附着点，而且多谱勒超声(PDUS)可识别滑膜血流优点便携、易操作 无侵害性，幼儿无需镇静 短时间内可以重复进行成本相对较低 关节病变是血友病患儿常见和严重的并发症一旦发生关节病变，为保护关节和避免致残需要立即开始有效的三级预防治疗和多学科治 疗根据病情需要开展滑膜切除、骨关节矫形治疗血友病关节病变的治疗 血友病患儿在发生出血后自行 或由家属输注凝血因子 以及在家庭完成血友

23、病护理和康复家庭治疗 展望 目前正在研究长效重组凝血因子非因子制剂等希望在将来有更好的药物用于血友病患者因鼠药中毒导致出血的患者逐渐增加，临床表现与急 性鼠药中毒不同，临床医生经验不足往往造成误诊、 漏诊第1代急性灭鼠剂如毒鼠强等由于毒性强、对非靶动物 不安全、易产生拒食性等问题，国家已经禁止使用， 推荐使用慢性灭鼠剂慢性鼠药均属于抗凝血剂，以溴鼠隆(Brodifacoum)为 代表的第2代长效抗凝血剂，因抗耐药性能好广泛应用抗凝血灭鼠剂中毒致凝血功能异常因鼠药中毒导致出血的患者逐渐增加，临床表现与急 性鼠药中毒不同，临床医生经验不足往往造成误诊、 漏诊第1代急性灭鼠剂如毒鼠强等由于毒性强、对非靶动物 不安全、易产生拒食性等问题，国家已经禁止使用， 推荐使用慢性灭鼠剂慢性鼠药均属于抗凝血剂，以溴鼠隆(Brodifacoum)为 代表的第2代长效抗凝血剂，因抗耐药性能好广泛应用抗凝血灭鼠剂中毒致凝血功能异常第二代抗凝血灭鼠剂有 鼠得克(Difenacoum) 溴敌隆(Broma diolone、乐万通) 溴鼠灵(Brodifacoum)等亲脂性强，使半衰期和毒性增加，半衰期16-69天这类杀鼠剂属间接作用的抗凝剂，通过抑制维生素K环 氧化物还原酶而切断维生素