临床试验中几个统计学问题

1、临床试验中几个统计学问题主要内容一、P值与临床意义二、随机化分组的意义三、分析集的定义四、样本量估计一、P值与临床意义P值的统计学意义：教 科 书：在原假设（试验组对照组）成立的前提下，两组出现目前这么大以及更大差别的可能性。可以理解为：这种差别不太可能是偶然的。错误的理解：原假设（试验组对照组）成立的可能性。例1-1某临床试验治疗原发性高血压900例，试验组和对照组疗效差值均数为1.8mmHg， 标准差为s=24mmHg。该药是否有降血压的作用？结论？例1-2某临床试验治疗原发性高血压30例，试验组和对照组疗效差值均数为8mmHg， 标准差为s=24mmHg。该药是否有降血压的作用？结论？例

2、1-3某临床试验治疗原发性高血压100例，试验组和对照组疗效差值均数为8mmHg， 标准差为s=24mmHg。该药是否有降血压的作用？结论？例1某临床试验治疗原发性高血压100例，例1-1: n=900，mean=1.8， s=24，t=2.25，P=0.025例1-2: n= 30，mean=8， s=24，t=1.83，P=0.080例1-3: n=100，mean=8， s=24，t=3.30，P=0.013统计学的P值大小，与药物疗效的临床意义没有关系！一、P值与临床意义P值的作用是什么？在疗效的差别有临床意义时，统计学分析可以进一步判断这种差别是否属于偶然！P0.05，不排除偶然性！

3、（不能下结论）在不能排除偶然性时，进一步查看是没有临床意义？还是因为样本量太小？一、P值与临床意义 统计学结论 专业结论 结论 增加样本含量 改进实验一、P值与临床意义 对P值的错误的解读:P0.05时，没有差异 疗效相当 二、随机化分组的意义随机化的提出RA Fisher于1925年在他的著作中首次提出随机化（randomisation）；在之后的文章及1935的著作The Design of Experiments中进一步作了系统阐述。首先提出随机化应作为试验设计的基本原则之一；Fisher指出：随机化是应用假设检验的前提条件。从理论上说明其重要性和必要性，并大量应用于农田实验中 。RA

4、Fisher（18901962）二、随机化分组的意义随机的三个方面：（1） 抽样随机 每一个符合条件的实验对象参加实验的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来；（2） 分组随机 每个实验对象分配到不同处理组的机会相同；（3） 实验顺序随机 每个实验对象接受处理先后的机会相同。维护客观性!二、随机化分组的意义历史上第一个随机对照临床试验Hill AB在1937年的著作Principles of Medical Statistics中从实际应用的角度阐述了临床试验中设置对照组的必要性，以及随机化对于临床对照试验的重要性；指出：随机分组摆脱了人为的控制，避免了主观因素的干扰。 the

5、allocation has been outside our control and the groups are therefore unbiased.Hill AB（1897-1991）二、随机化分组的意义历史上第一个随机对照临床试验1990年，93岁的Hill在回忆录中说：“自1937年我的著作出版后，我一直在寻找机会将随机化应用于临床试验，10年后机会终于来了，而我也早已准备好了”。 I had published my articles in the Lancet， which led to my handbook “Principles of Medical Statistics

6、” just 10 years earlier in 1937. I had been thinking about controlled trials for all of those 10 years and hoping for an opportunity that might arise. Now the occasion arose and I was， therefore， completely ready for it.20世纪40年代第一篇使用随机数分配受试者的临床试验发表在BMJ（British Medical Journal）上（链霉素治疗结核）。此后，随机对照临床试验成

7、为“金标准”。二、随机化分组的意义为什么随机这么重要随机化是统计分析的基础；随机化是避免偏性的重要技术方法之一；随机化分组可以使各对比组间在大量不可控制的非研究因素（已知的和未知的）分布方面尽量保持均衡一致；随机化应贯穿于研究设计和实施的全过程。随机化分组，不仅能控制已知的混杂因素（非研究因素），而且还能控制未知的混杂因素。所有受试者机会均等；受试者的分组不具有可预测性。二、随机化分组的意义常用的随机化方法简单随机分组（Simple Randomization）限制性随机分组（restricted randomization）区组随机（block randomization）分层随机（stra

8、tified randomization）分层区组随机（stratified block randomization）动态随机（adaptive randomization）最小随机分组（minimization）响应-自适应随机化分组（response-adaptive）二、随机化分组的意义简单随机分组（Simple Randomization）无任何限制条件地将受试者随机分入试验组和对照组。分到试验组的概率相等；分到对照组的概率相等。分到某一组的概率相等。简单随机分组示意(1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) (9) (10) 0.57418 0.78294 0.4

9、2834 0.32955 0.13802 0.74155 0.27819 0.48295 0.83516 0.85339 B BAAABA A BB（1） （2） （3） （4） （5） （6） （7） （8） （9） （10） A组B组574 783 428 330 138 742 278 483 835 853 区组随机示意编号随机数分组编号随机数分组10.57418对照组B130.05595试验组A20.78294对照组B140.88783对照组B30.42834试验组A150.23186试验组A40.32922试验组A160.54812对照组B50.13802试验组A170.91528

10、对照组B60.74155对照组B180.51927试验组A70.27819试验组A190.64016试验组A80.48295试验组B200.98011对照组B90.83516对照组B210.29287试验组A100.85339对照组B220.69652对照组B110.07927试验组A230.53066试验组A120.32994试验组A240.57296对照组B分层区组随机示意在分层随机化中，各层内使用区组随机化，则称为分层区组随机。绝大部分临床试验是中心分层区组随机的。中心一：ABBABAABBBAAABBABBAAABBABBAA中心二：ABABABBAAABBABBA中心三：BAABAA

11、BBABBA中心四：BBAABABABAABBAABAABBBBAAABAB优缺点优点缺点简单随机分组简单随机可以最大限度地保持分组的不可预测性；在多中心临床试验中不能保证中心内组间分配比例均衡；长周期试验难以避免季节、基础治疗手段更新等因素的影响。区组随机可以避免长周期试验季节、基础治疗手段的更新等试验结果的影响；分组的不可预测性降低；多中心临床试验中不能保证中心内组间分配比例均衡；不能确保重要影响因素基线时均衡可比。(中心)分层区组随机临床试验中的基本方法确保各分层因素在组间均衡一致；各中心试验组和对照组例数与总比例相同；可以避免长周期试验季节、基础治疗手段的更新等试验结果的影响。分组的不

12、可预测性降低；分层因素过多会导致随机化失败，尤其是小样本时；没有考虑到的因素不一定均衡。二、随机化分组的意义对随机的错误解读反正随机分组结果不可预测，可以随意分 不是随机的分组按照受试者出生日期分组 按照受试者姓名 按照医生分组 交替分组 三、分析集的定义意向性（intention to treat，ITT）原则。基于随机分组的结果，受试者按试验事先计划好的治疗方案进行分组的一种数据集定义和统计分析策略，而不管这些受试者是否依从试验计划的分配，以及实际接受的是何种处理。as randomized数据集。once randomized， always analyzed 调整的ITT数据集（mod

13、ified ITT，mITT） 三、分析集的定义临床试验中有哪些常用的数据集 （1） 全分析数据集（full analysis set，FAS）：根据ITT原则，主要分析应包括所有经随机化分组的受试者。全分析集是指尽可能接近意向性原则确定的理想的受试者集，该数据集由所有随机化的受试者中以最小的和合理的方法剔除不符合条件者后得到的受试者集合。也是一种mITT数据集。临床试验的文献中，常将mITT、FAS统称为ITT，阅读文献时需加以区别。三、分析集的定义临床试验中有哪些常用的数据集 （2） 符合方案数据集（per protocol set，PPS）：合格病例、可评价病例是全分析集的一个子集，这些

14、受试者符合试验方案、依从性好、试验期间未服用禁止药物、完成病例报告表（case report form，CRF）规定填写内容。（3） 安全性数据集（safe analysis set，SS）：指服用过试验药物并至少有一次安全性评价记录的病例。三、分析集的定义临床试验中有哪些常用的数据集（4） 检测阳性分析人群。指所有随机化的受试者中经病原学检测、细菌阳性人群确认为流感的病人。用于抗生素等研究中。属于修正的意向性分析人群（mITT） 。三、分析集的定义临床试验中有哪些常用的数据集as randomized数据集=ITT所定义的数据集。as-treated数据集PP集。按受试者实际所接收的处理（试

15、验药 vs 对照药）划分形成的人群；定义不严格。三、分析集的定义采用何种数据集进行统计分析，需在临床试验方案中提前定义。不同数据集所得结果一致，可以增加结论的可靠性。四、样本量估计基本原则之三：重复（repeated）保证试验结果的可靠性。整个实验的重复。确保实验的重现性，以提高实验的可靠性；用多个实验单位进行重复（样本含量）。避免把个别情况误认为普遍情况，把偶然性或巧合的现象当作必然的规律，通过一定数量的重复，使结论可信；同一实验单位的重复观察。保证观察结果的精度。四、样本量估计影响样本含量的因素数据的种类设计方法个体的变异组间的差别I型错误和II型错误（把握度）各组例数的分配指标间的相关程度研究的质量例：两均数比较时的样本含量估计（两组相等）：I 类误差，常取0.05：II 类误差，常取0.20，0.10 （1- ：把握度）：标准差，个体变异 ：两总体均数之差例：两个率比较时样本含量的估计（两组相等）：I 类误差，常取0.05：II 类误差，常取0.20，0.10 （1- ：把握度）p1，p2：两总体率的估计值样本量估计软件PASS （power and