危重病人的优化抗菌治疗进展课件

1、 危重病人的优化抗菌治疗进展 抗感染药物发展简史1929 Alexander Fleming 发现青霉素 Howard Florey 和 Ernst Chain分离获得青霉素， 用于动物试验。 青霉素首次用于救治战伤 患者，拯救了 许多人 的生命。1950s 大量抗生素用于临床。Discovery of Antibacterial AgentsCycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycinImipenem1930194

2、0 195019601970198019902000PenicillinProntosilCephalosporin CEthambutolFusidic acidMupirocinNalidixic acidOxazolidinonesCecropinFluoroquinolonesNewer aminoglycosidesSemi-synthetic penicillins & cephalosporinsNewer carbapenemsTrinemsSynthetic approachesEmpiric screeningNewer macrolides & ketolidesRifa

3、mpicinRifapentineSemi-synthetic glycopeptidesSemi-synthetic streptograminsNeomycinPolymixinStreptomycinThiacetazoneChlortetracyclineGlycylcyclinesMinocyclineChloramphenicolA poster from World War II, dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and representing the high level of motivat

4、ion in the country to aid the health of the soldiers at war.“Close the book on infectious disease”“Infectious disease will be with us for the foreseeable future”US Surgeon General William Stewart, 1969Harvard Medical School Mary Wilson, 1998抗生素时代感染仍是人类健康的主要“杀手”IIIIIIII新出现或“再出现”的感染性疾病 emerging and re

5、-emerging infectious diseasesHIV/AIDS、Ebola、Hantavirus新型肝炎、新型克雅病（疯牛病）大肠杆菌O157、霍乱O139环孢子菌病、隐孢子菌病、人类Ehrlichosis肺结核、疟疾、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热和登革出血热免疫抑制患者机会性真菌和呼吸道病毒性肺炎细菌耐药愈演愈烈PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA ESBL、ampC、SSBL、金属酶. MDR结核菌 美国因细菌耐药增加医疗费用超过40亿美元! Resistant bacteriaMutationsXXAntibiotic resistance: ge

6、netic events Susceptible bacteriaResistant bacteriaGene transfer Resistant StrainsRarexxResistant Strains DominantAntimicrobial Exposure xxxxxxxxxxSelection for Antimicrobial-Resistant Strains寻找新的抗感染药物 -新药越来越少限制人以外(畜牧业)使用 -减少对人类的影响加强抗感染药物的临床管理 -分级和分线合理使用抗感染药物 -优化抗菌治疗优化抗感染药物使用策略 -减少抗生素选择性压力加强医院感染的控制

7、-减少耐药菌株院内传播 细菌耐药的临床对策 -Measures to Resistance感染性疾病及抗感染治疗感染病和传染病 infectious diseases contagious or communicable diseases 感染病科是否一门专业？ ID specialist ID division额外的话感染病科超越了传统意义的学科感染性疾病的诊断、治疗与预防控制感染病临床微生物感控发热病人的诊治微生物致感染病 免疫缺陷人群感染 器官移植等感染控制减少医感染医院感染诊治配合整合共同提高Cryptogenic Organizing Pneumonia咳嗽、气短、肺部浸润影抗菌药物

8、管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention） 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（combination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD pr

9、inciples） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 危重病人优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients指南是优化治疗的有效手段 改善抗菌药物疗效 避免不必要使用抗菌药物 自动化抗菌药物管理系统 -应用计算机平台成功识别抗菌药物不良反应 -使不良反应发生率降至最低 危重病人优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients1、Classen DC, P

10、estotnik SL, Evans RS, et al: Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, extra costs, and attributable mortality. JAMA 1997; 277: 301-3064.2、Evans RS, Classen DC, Pestotnik SL, et al: Improving empiric antibiotic selection us ing computer decision support. Arch Intern Med 1

11、994; 154:878-88493 限制处方（formulary restriction） 限制使用某种或某类抗菌药物做为一种策略有助于减少细菌耐药 性、不良反应以及费用1 尤其在耐药菌感染爆发流行时有效，如同时加强感染控制措施和 对医生进行教育则效果更为明显 限制使用的抗菌药物常为广谱抗生素、快速出现耐药和容易出现 毒性者(如氨基糖苷类) 方法学问题-很难证明限制处方能从整体上控制细菌的耐药，限制 使用某种或某类抗菌药物使其耐药性减低，但非限制使用药物 则耐药性可能增加危重病人优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically

12、ill patientsKollef MH, Fraser VJ: Antibiotic resistance in the intensive care unit. Ann Intern Med 2001: 134:298-314 在某一预定时间段对于某一用药指征病人采用某一方案，之后 的某一预定时间段对于同一用药指征病人换用另一种方案。出发点：轮换使用的药物可能有助于降低微生物对以前所用 药物的耐药性，使之在将来的治疗中更有效，减少某一抗生 素的选择压力 抗生素轮换策略(Antibiotics Rotation or Cycling） 1、Lavin BS: Antibiotic cycl

13、ing and marketing in the 21st century: A perspective from the pharmaceutical industry. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21(Suppl): S32-S35 2、Gruson D, Hilber G, Vargas F, et al. Rotation and restricted use of antibiotics in a medical intensive care unit: impact on the incidence of ventilator-asso

14、ciated pneumonia caused by antibiotic-resistant gram-negative bacteria. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 837-843 3、Raymond DP, Pelletieetie, Crabtree TD, et al. Impact of a rotating empiric antibiotic schedule on infectious mortality in an intensive care unit. Crit Care Med 2001; 29: 1101-1108 危

15、重病人优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patients抗生素干预策略(Antibiotics intervention)针对一定范围内出现的耐药细菌的爆发流行，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择抗感染用药方案。针对ESBLS 的发生和VRE采取的措施主要包括减少三代头孢菌素的使用两个目的治疗感染/不诱导细菌耐药 用于进行抗生素干预药物选择：对主要（被干预）耐药细菌有效目的不同，选用药物不同。如针对不同目的选择对应药物。不应诱导出其他耐药菌危重病人优化抗感染治疗策略 Optimizing a

16、ntimicrobial therapy in critically ill patients抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南（Guidelines） 限制处方（formulary restriction） 抗生素轮换(Antibiotic Cycling) 抗生素替换/干预策略(substitution/intervention） 抗菌治疗策略(Antibiotic Therapy Strategies) 降阶梯治疗策略（De-Escalation Therapy 短程治疗策略(short-course therapy) 联合治疗（c

17、ombination therapy） 优化药动学/药效学原则（Optimizing PK/PD principles） 消除定植策略（Antimicrobial Decolonization Strategies） 危重病人优化抗感染治疗策略 Optimizing antimicrobial therapy in critically ill patientsGain in mortality in Patients With SepsisWithout% MortalityActivated C proteinBernard GR et al. N Engl J. Med 2001;344

18、:699-709. 31%25%01020304050607031%25%-6% HydrocortisoneAnnane et al. JAMA 2002;288:862-87163%53%63%53%-10% Adequate ATB therapyValles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.63%31%-32% WithEarly goal47%30%-17% Rivers E et al. NEJM 2001; 345:1368-73Avoiding the adverse outcomes of resistanceindividual pati

19、ent perspective应用耐药可能性低的药物到位！治疗决定个体化耐药的可能性？病人的致病微生物？ 病人来源? 选择压力用当地的监测资料不越位！耐药交叉耐药资料De-escalating strategy-what?充分治疗？ vs 抗感染药物滥用？ 开始 选用能够覆盖可能病原体药物 联合治疗 细菌学结果阳性后改用窄谱抗菌药物 对象？重症感染！选择药物？ 经验性治疗的药物选择原则 特别关注耐药病原体 关注特殊病原体如何实施？De-escalating strategy-how?重症感染宿主因素Host factor免疫缺陷高龄疾病治疗临床疾病感染所致临床综合征中枢神经系统CNS医院获得性

20、肺炎HAP呼吸机相关肺炎ventilator associated pneumonnia菌血症Bacteremia肺炎pneumonia原发性或不明原因Primary or unknown严重软组织感染Severe soft tissue重症感染病原体和背景高致病性病原体High virulence pathogens金黄色葡萄球菌S. aureus铜绿假单孢菌P. aeruginosa化脓性链球菌S. pyogenes医院获得性感染Nosocomial infections病人因素Patient factors免疫缺陷Immunocompromized病情危重Critically ill病原

21、体因素Pathogen factors高致病性和/或难治性微生物Virulent and / or difficult to treat organismsSepsisSIRS plus Documented Infection 重症感染？Severe SepsisSepsis plus organ failureSeptic shockSevere sepsis and Hypotension despiteadequate ressucitationSIRSat least 2 of the followingT38C or 90 beats/ minRR 20 breaths/minWB

22、C 12,000 cells/ml, 10% immature formsACCP/SCCM consensus conference 1992Mortality in sepsisMortality (%)010203040506070SIRSSepsisSeveresepsisSepsisshockMain determinant of mortality:Organ failure对象？重症感染！选择药物？ 经验性治疗的药物选择原则 责任病原体的估计 特别关注耐药病原体 关注特殊病原体如何实施？De-escalating strategy-how?选择哪种抗菌药物(which antib

23、iotic?) 感染部位的常见病原学(possible pathogens on site of infection) 能够覆盖病原体的抗感染药物(antibiotics requirement) 抗菌谱coverage)/组织穿透性(tissue penetration) /耐药性(resistance pattern) /安全性(safety)/费用(cost)优化药代动力学/药效动力学(optimizing PK/PD)考虑病人生理和病理生理状态( physiologic and pathophysiology) 高龄/儿童/孕妇/哺乳(advanced age/children/pre

24、gnant women/breast feeding) 肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations) 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程 (cidal vs static/ mono vs combination/ IV vs PO/ duration)经验性抗感染治疗药物选择-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy 培养结果前依据基本信息选择抗感染药物 choosing Abx before c

25、ulture result感染部位和可能病原体的关系 association of pathogen with site of infectionGram染色结果-与上述病原体是否符合？ Gram stain-in accordance with suspected pathogen?某些病原体易于造成某些部位的感染 Some pathogen easily cause some site of infection 经验性抗感染治疗药物选择-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy 不同感染部位的常见感染性病原体Poss

26、ible pathogens on site of infection经验性抗感染治疗药物选择Bacteria by Site of Infection感染的病原学抗菌谱(coverage)通读药物说明书和相关资料组织穿透性(tissue penetration) 抗菌药物的特性（antibiotic itself） 脂溶性(lipid solubility)/分子量(MW) 组织特性（血运/炎症）(tissue itself-blood supply and inflammation) 急性感染/慢性感染(acute vs chronic infection) 细胞内病原体(intra vs

27、 extracellullar pathogen) 体内特殊生理屏障(physiologic barriers)耐药性(resistance, specifically local resistance) 参考代表性资料/依靠当地资料安全性(safety profile)-药物本身/制剂/工艺/杂质费用/效益(cost/effectiveness) 失败或副作用致再治疗费用更高经验性抗感染治疗药物选择能够覆盖可能病原体的抗菌药物（Abx requirements）对象？重症感染！选择药物？ 经验性治疗的药物选择原则 责任病原体的估计（医院感染为例） 特别关注耐药病原体 关注特殊病原体如何实施？

28、De-escalating strategy-how?美国医院感染常见菌群构成的变化经验性抗感染治疗药物选择Bacteria by Site of InfectionMicrobiology of sepsisMartin GS et al. New Engl J Med 2003; 348:1546-54经验性抗感染治疗药物选择Bacteria by Site of Infection22.9%66.4%绿脓杆菌13.3%肺炎克雷伯杆菌12.2%大肠杆菌8.9%不动杆菌7.7%肠杆菌属7.7%其他内感染致病菌分布比例院张永信，顾建传等，医院内感染的两年前瞻性调查，中华医学杂志1991年第71

29、卷第5期院内感染革兰阴性菌分布*汪复，朱德妹等，2003,3*王辉，陈民钧等，2003,3NOSOCOMIAL PATHOGENS, ICU:U.S., 1992-1999BSI, blood stream infection; CNS, coagulase negative staphylococci, HAP, hospital acquired pneumonia; UTI, urinary tract infection ICU Patients Non-ICU PatientsSource: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.医院感染耐药变迁

30、：革兰阳性球菌 ICU Patients Non-ICU Patients医院感染耐药变迁：革兰阴性杆菌Source: NNIS data. Clin Chest Med. 20:303-315.结构分类 功能分类 名称 来源 水解底物 CA抑制 代表酶 (Ambler) (Bush) 丝氨酸-Lam C 1 头孢菌素酶 染色体 头孢菌素 AmpC A 2a 青霉素酶 质粒 青霉素类 G+菌中青霉素酶（PC1） 2b 广谱酶 质粒 青霉素类 TEM-1，2 、 SHV-1 头孢菌素 SHV-1, ROB-1 2be 超广谱酶 质粒 青霉素类 TEM-329, SHV-29 I/II/III/单

31、环 2br 耐酶抑制剂广谱酶 质粒 青霉素 TEM30-61,TRC-1，SHV10 2c 羧苄青霉素酶 质粒 青霉素 PSE-1/3/4、 CARB-3 羟苄西林 BRO-1, -2 2e 头孢菌素酶 染色体 头孢菌素 头孢菌素诱导酶Cxase 2f 非金属碳青霉烯酶 染色体 PC/头孢菌素 IMI-1,NMC-A、Sme-1 /碳青霉烯 D 2d 氯唑西林酶 质粒 青霉素/林氯西林 /OXA-1OXA15,PSE-2 4 青霉素酶 染色体 青霉素 Zinc-Lam B 3 金属酶 染色体 全部B内酰胺类 IMP-1, CcrA, L-1内酰胺酶分类及其特性AmpC 治疗原则对严重感染,首选

32、碳青酶烯类也可以应用四代头孢菌素对一般感染或严重感染病情稳定后改药， 根据药敏结果选用氨基糖甙类(阿米卡星、 庆大霉素）、喹诺酮类(环丙沙星） 及磺胺类(TMP/SMZ）抗生素Extended Spectrum b-Lactamases (ESBLs)质粒介导被酶抑制剂所抑制克雷伯菌属和大肠杆菌常见所有肠杆菌科,以及其它GNR 100 种以上底物亲和性不同TEM, SHV, CTX产ESBL菌对所有青霉素,头孢菌素和氨曲南耐药常规检测时可表现为敏感ESBLs in ChinaSENTRY data1:大肠杆菌ESBLs 13-35%肺炎克雷伯菌20%CTX-M-3和CTX-M-14最常见2、3

33、华山医院, 1000菌细菌4: 51%肺炎克雷伯菌24%大肠杆菌多为CTX-M和TEM1 Bell JM, Diag Microbiol Infect Dis 2002;1932 Li CR, Int J Antimicrob agent 2003;5213 Munday CJ, Int J Antimicrob Agent 2004;1754 Xiong Z. Diag Microbiol Inf Dis 2002;195 ESBL治疗原则针对ESBL特性及耐药特点，推荐使用：碳青酶烯类抗生素b-内酰胺类/酶抑制剂？三、四代头孢菌素？2003年NCCLS规定明确指出：凡是实验室分离到的产ES

34、BLs的细菌，即使体外试验对头孢菌素或氨曲南敏感，临床上必须报告耐药。 体外敏感的头孢菌素能否治疗产ESBLs细菌感染？Why should producers be considered resistant to all penicillins and cephalosporins ?接种效应Inoculum effect 高接种量时，MIC明显增加动物试验研究Animal studies失败:头孢菌素 b-内酰胺酶抑制剂复合制剂卡巴配能病人资料接种效应（Inoculum effect）多种因素会影响药物敏感性测试的结果接种细菌量的多少实验室中检测MIC时常用浓度为105 CFU/ml的接种

35、量临床中菌血症患者体内的病菌浓度一般为103104 CFU/ml 组织感染的病菌浓度为105107 CFU/ml 脑膜炎的病菌浓度为107108 CFU/ml。接种细菌数量多时，细菌受到药物抑制的速度和程度降低。因此，接种量大时出现耐药的可能性也较大当接种细菌数量增多时，抗菌药物的MIC会有改变抗菌药物对某一细菌的MIC随细菌的接种数量增加而明显升高的现象称为接种效应标准接种物（105）和大接种物（107）时抗菌药对产ESBLs大肠埃希菌的MIC（ug/ml）Thomson KS, et al. Cefepime, piperacillin-tazobactam, and the inocul

36、um effect in tests with extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae. AAC, 2001;45(12):3548-542210242561284644TEM-10PAB-C1042256321284102416TEM-3PAB-C342128321284102432TEM-4PAB-C425643216128851232SHV-2PAB-C148251232128480.25TEM-12PAB-C1242102464321321TEM-43PAB-C436421024256128810246

37、4SHV-7PAB-CS7107105107105107105107105哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶头孢吡肟头孢曲松酶菌株在细菌不同接种物情况下的药物MIC值（ug/ml）美罗培南1051070.03 0.030.03 0.030.03 0.060.03 0.060.03 0.030.03 0.030.03 0.06接种效应启示严重感染时体内的菌量较多，接种物效应明显的抗生素临床疗效可能受到影响，所以三、四代头孢对产ESBL细菌即使体外敏感，体内疗效可能不太可靠；而碳青霉烯和酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦）对产ESBSLs细菌的体内疗效更加可靠这是为什么NCCLS规定：“凡是产ESBLs

38、的细菌无论体外对头孢菌素是否敏感，临床均应报告耐药” 的原因每个药物都有“接种效应”！中国ESBL以CTX-M型为主！产ESBL细菌抗菌药物疗效Antibiotic Therapy in the Presence of an ESBL-producing Organism碳青霉烯显著降低产ESBL肺克菌血症的14天病死率碳青霉烯单药优于喹诺酮或菲碳青霉烯的-内酰胺类产ESBL细菌菌血症在5 d内应用碳青霉烯显著降低病死率Paterson DL et al. Clin Infect Dis. 2004;39:31-37.BLIC=-lactam/-lactamase inhibitor comb

39、inationAMG=aminoglycosideNo Abx=no antibioticsDe-Escalation: A Multi-center Experience398 VAP , 20研究中心降阶梯指之一或两者:用药数量减少,抗菌谱缩窄碳青霉烯头孢吡肟 pip/taz 喹诺酮22.1% 降阶梯, 15.3% 升阶梯57铜绿: 13 降阶梯, 14升阶梯检出病原体降阶梯达26.8%，否则6.5% 恰当治疗降阶梯达27.1%，否则16.6% ( p=0.01) Kollef MH, Morrow LE, Niederman MS, et al. Chest 2006; 129:1210

40、-1218 De-escalation Reduces Mortality,Escalation Increases MortalityIMP及MEP为相似药均对青霉素结合蛋白(PBPs)高亲和力均对大部分超广谱-内酰胺酶稳定ESBLsAmpCOXA均有超广谱抗菌活性，覆盖多数临床常见的需氧、厌氧菌均为治疗革兰阴性菌严重感染最有效的一线经验用药之一均为抗绿脓杆菌药争论的焦点！绿脓杆菌的耐药机制外排泵亢进MEPIMP泵 A MexA-MexBOprM过度表达+/-泵 B MexE-MexFOprN过度表达+-外膜通透性下降（OprD缺损）+酶天然来源碳青霉烯酶（L1）（嗜麦芽）获得性碳青霉烯酶B

41、类（金属酶）：IMP、VIM类及SPM-1+A类：NMC-A、KPC-1、GES-2等 +D类：OXA 23-27、40、48、54+C类：AmpCPBPs的变异 美罗培南与PBP2及PBP3亲和力更强；亚胺培南对临床分离 的铜绿假单孢菌PBP4亲和力下降（意义？）这些差别引起了“争论”亚胺培南：选择出OprD缺失株，但损害的只是自己，不影响别类药美罗培南还选出非特异性的泵出系统，可伤及喹诺酮类及-内酰胺类美罗培南：我获得耐药要难得多，因为要两个突变因子：OprD、泵出系统同时出现两个突变的频率是10-14，而非2 d) (OR= 3.9). 没有ESBL危险：碳青霉烯、头孢吡肟、喹诺酮、氨基

42、糖苷类其它危险因素: TPN, 肾功衰竭,烧伤Paterson et al: Ann Intern Med 2004; 140:26-32.VAP细菌学:抗菌药物使用与耐药菌感染的关系135 次VAP, 57% 由于潜在耐药革兰阳性或阴性菌所致55% 年感染, 31% 只有革兰阳性菌, 42% 只有革兰阴性菌分为4组 :MV 时间( 7 days), 先期抗菌药物如MV 7 d ,+ 先期应用抗菌药物(n=84), 59% 细菌为MDR. 抗假单孢菌治疗万古霉素有效率 80%Trouillet et al :AJRCCM 1998; 157: 531Recent Antibiotic Ther

43、apy and Pseudomonal ResistanceTrouillet JL et al. Clin Infect Dis. 2002;34:1047-1054.铜绿VAP: 34株派拉西林耐药; 101株派拉西林敏感发生VAP15天内使用抗菌药物 （亚胺培南, 3代头孢和喹诺酮)增加铜绿假单孢菌对同种药物的耐药性aP=.0009 bP=.003 cP=.001 dP=.05影响细菌学的修正因子革兰阴性肠杆菌住护理院、基础心肺疾病、多种内科合并症近期抗感染药物治疗铜绿假单孢菌结构性肺病(支扩)糖皮质激素( 10mg强的松/天)过去的一个月使用广谱抗生素7天营养不良厌氧菌误吸因素 易患因

44、素：老年、脑血管病 临床综合征：吸入性肺炎、坏死性肺炎、肺脓肿、脓胸、支气管扩张、肺孢子菌免疫缺陷宿主相对特异的临床表现结核分枝杆菌影响细菌学的修正因子肺孢子菌肺炎江永林对象？重症感染！选择药物？ 经验性治疗的药物选择原则 责任病原体的估计 特别关注耐药病原体 关注特殊病原体如何实施？De-escalating strategy-how?怀疑HAP, VAP 或HCAP取得LRT标本培养(定量或者半定量) &显微镜检查48 -72 Hs临床改善 降阶梯治疗，如果可能. 治疗7- 8天和再评估寻找其它病原体,并发症, 其它诊断或者感染部位2 &3天:培养结果& 临床反应评估: (体温, WBC,

45、胸部X线片,氧和，脓痰,血液动力学改变以及器官功能）是无除非临床怀疑程度低或者LRT标本显微镜检查阴性，应开始经验性抗感染治: ATS分组和当地微生物学资料培养-考虑停药调整抗感染方案, 寻找其它病原体,并发症, 其它诊断或者感染部位培养+培养+ 培养-评估治疗无效者Wrong OrganismDrug-resistant pathogen (bacteria, mycobacteria, virus, fungus) Inadequate Antimicrobial TherapyComplicationEmpyema or Lung AbscessClostridium difficile

46、 ColitisOccult Infection, Drug FeverWrong DiagnosisAtelectasis,Pulmonary Embolus, ARDS,*Pulmonary Hemorrhage,Underlying Disease, Neoplasm*ARDS = adult respiratory distress syndromeATS/IDSA Guidelines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.用CPIS判断VAP病情变化63例机械通气 72 hrs病人证实VAP：血培养或BALF培养. CPIS测定:

47、 VAP-3、VAP、VAP+3、VAP+5和VAP+7 CPIS增加VAP-3VAP，然后明显下降(pMICCmax:MICConcentrationTime (hours)MICAUC = Area under the concentrationtime curveCmax = Maximum plasma concentrationBaquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in pre

48、ss)Concentration (g/ml)Time post administration (h)CmaxMPCTmax MICWindow of selectionMICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteria -内酰胺类优化暴露时间-Lactam: Optimizing Exposure -内酰胺类中不同药物的最优水平不同 The optimum level of exposure varies for different agents within the -lactam class 杀菌所需%TMIC Requi

49、red %TMIC for cidal: 40% for carbapenems 50% for penicillins 70% for cephalosporinsDrusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50. 抑菌所需%TMIC Required %TMIC for static 20%. 30% 40% Drusano. Clin Infect Dis 2003;36(Suppl. 1):S42S50Maximizing TMIC提高剂量安全性前体增加给药频率延长输注时间 -内酰胺类优化暴露时间-Lactam: Optimiz

50、ing ExposureDandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.Meropenem 500 mg Administered as a 0.5 h or 3 h InfusionMIC024680.11.010.0100.0Concentration(mcg/mL)Time (h)Rapid Infusion (30 min)Extended Infusion (3 h)Treatment of Multidrug-resistant Burkholderia cepacia With Prolonged Infusion Mero

51、penemMeropenem 2 g infused over 3 hours q 8 hTime (h)Concentration (mcg/mL)08162432400.1110100MIC = 16 mcg/mLTMIC exposure was 40% of the dosing interval at the MIC of16 mcg/mLKuti JL et al. Pharmacotherapy. 2004;24:1641-1645Determining probability of target attainment in the patient populationMonte

52、 Carlo simulation确定抗菌药物活性指标(如MIC分布；MYSTIC)的分布确定细菌与抗菌药物作用指标(如AUC:MIC ； TMIC)的分布计算机程序随机选择上述分布中的指标，计算出达到预设指标如AUC:MIC 或TMIC的概率Nicolau & Ambrose. Am J Med 2001;111(9A):13S18SRandom pharmacokinetics and MIC values from datasetCalculate pharmacodynamic parameterPlot results in a probability chartDudley & A

53、mbrose. Curr Opin Microbiol 2000;3:515521 OPTAMA: North AmericaEC = E coli; KP = K pneumoniae; AB = A baumannii; PSA = P aeruginosa; indicates not tested; pip/taz = piperacillin/tazobactamMeropenem 1 g q8hImipenem 1 g q8hCeftazidime 1 g q8hCeftazidime 2 g q8hCefepime 1 g q12hCefepime 2 g q12hPip/taz

54、 3.375 g q6hPip/taz 3.375 g q4hCiprofloxacin 400 mg q12hCiprofloxacin 400 mg q8hRegimenECKPABPSAProbability of target attainment (%)10010096100958510099909989808892596950675665414691898489829370855359Kuti JL et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:2464-2470.Comparison of 2002 & 2004 OPTAMA North

55、 America data: Escherichia coliCumulative Fraction of Response (CFR)CFR determined at bactericidal exposures f TMIC 40% (carbapenems); 50% (penicillins,cephalosporins), total AUC/MIC 125 (fluoroquinolones)%S93 vs 79Comparison of 2002 & 2004 OPTAMA North America data: P. aeruginosaCumulative Fraction

56、 of Response (CFR)CFR determined at bactericidal exposures of TMIC 40% (carbapenems); 50% (penicillins,cephalosporins), total AUC/MIC 125 (fluoroquinolones)%S92 vs 90%S87 vs 88%S74 vs 75%S88 vs 82The OPTAMA Program: Improving ApplicabilityFocus of important causes of infection related morbidity and

57、mortalityPrimary bacteremia Nosocomial pneumonia Incorporate probability of pathogen mix Utilize Monte Carlo simulation to incorporate the variability in patient pharmacokinetics and MICsFluoroquinolones versus Beta-lactams for Empiric Treatment of Nosocomial Bloodstream Infections5000 subject Monte

58、 Carlo simulationCFR = Cumulative Fraction of Response against 303 bacteria causing bloodstream infections from the MYSTIC 2003 surveillance study. Bactericidal targets 40% fTMIC for carbapenems, 50% fTMIC for other beta-lactams, and AUC/MIC 125 for ciprofloxacin.Maglio D, et al. Clin Ther 2005;27:1

59、032-42. Rank order of the most common pathogens implicated in NP per model.a Original model; Data from the 2000 SENTRY Antimicrobial Surveillance Studyb Represents patients with ventilator-associated pneumonia who have been ventilated for MIC is the bactericidal target for meropenem and imipenem; 50% TMIC is the bactericidal target for ceftazidime, cefepime, and piperacillin/tazobactam; AUC/MIC of 125 is target for ciprofloxacinSun H, Kuti JL, Nicolau DP. Crit Care Med 2005;10:2222-7抗菌药物管理策略(Antibiotic Management Strategies) 指南