软胶囊研制手册―从配方设计到产品中试

1、软胶囊研制手册从配方设计到产品中试简 介一般将药物物分为如如下几类类：分 类穿透性溶解性高低高Classs1Classs3低Classs2Classs4Classs1: 例如：dilltiaazemmClasss2: 例如：尼非地地平Classs3: 例如：胰岛素素Classs4: 例如：紫杉醇醇对于Claass22的药物物，通常常在其从从剂型转转变为药药物溶液液的过程程中使用用INDDAS（从从晶型转转化为无无定型晶晶体）、SSOLDDAS（固固体分散散）、EEMDAAS（微微乳化）、NNANOODASS（纳米米）等技技术来提提高溶解解度。效果排列如如下：NNANOODASSEMDDAS软胶

2、囊囊SOOLDAAS粉末状状固体物物质对于Claass33的药物物，可以以在其通通过胃肠肠道的细细胞膜时时，通常常采用如如下技术术来提高高穿透性性：YAACDAAS（口口服疫苗苗系统；生物降降解的微微米/亚亚微米系系统；MM细胞靶靶向/辅辅助）、LLOCDDAS（胃胃肠道受受体靶向向和激活活；对胃胃肠道受受体靶向向的生物物降解亚亚微米颗颗粒）、PPROMMDASS（异常常的吸收收促进剂剂）、GGRDAAS（胃胃肠道平平衡系统统）、SSmarrt PPilll（装置置/剂型型系统）。软胶囊填充充液（药药液）的的类型：药物与水不不溶性的的植物油油、脂肪肪酸及脂脂肪酸甘甘油酯等等制成澄澄明溶液液药物

3、与水溶溶性的不不挥发性性的液体体如聚乙乙二醇和和非离子子表活剂剂制成澄澄明液体体药物与植物物油或植植物油加加非离子子表活剂剂或聚乙乙二醇4400加加表活剂剂制成混混悬剂，但但药物的的粒度应应小于880目。处方前研究究文献检索：1.有有关药典典：BPP、USSP均有有（光盘盘）,中中国药典典（书）。 2.PPhyssicaans Deesk RRefeerennce(PDRR)：药药理、临临床研究究、用法法用量、不不良反应应等（光光盘）。 3.MMarttinddalee（光盘盘） 4.MMercck Inddex（书书） 5.FFlorrey（抗抗生素类类，暂无无） 6.VVidaal（暂暂无

4、） 7.PPateent evvaluuatiion（可可浏览各各国专利利局网站站）处方组成共溶剂（助助溶剂）：1甘油三三乙酸酯酯、柠檬檬酸三乙乙酯、三三油酸甘甘油酯、油油酸乙酯酯、辛酸酸乙酯、苯苯甲醇、NN,N二甲基基乙酰胺胺、N甲基吡吡咯烷酮酮、聚乙乙烯吡咯咯烷酮、聚聚乙二醇醇20006000、二二甲基异异山梨醇醇、羟丙丙甲基纤纤维素、甘甘油、丙丙二醇、乙乙醇、TTrannscuutoll（Diiethhyl gllycool monnoetthyll eetheer）2其中常常用的有有：甘油油三乙酸酸酯、PPEG4400、乙乙醇、二二甲基异异山梨醇醇、甘油油和丙二二醇。3常用量量：525

5、54实验设设计溶解解度筛选选时：225，110，55，11。表面活性剂剂：1有低HHLB值值的表活活剂是亲亲脂的，在在油中溶溶解度大大，而HHLB值值高的表表活剂是是亲水性性的，在在水中的的溶解度度大。HLB：113 消消泡剂HLB：336 WW/O型型乳化剂剂HLB：779 润润湿剂HLB：88188 OO/W乳乳化剂HLB：115118 增溶剂剂2亲水性性表活剂剂（用量量0225）：HLBB值大于于10大多数的亲亲水性表表活剂在在胃肠道道内能有有效抑制制油类的的脂解，但但也有些些亲水性性表活剂剂在胃肠肠道内不不能抑制制油类的的脂解。它它可以使使油溶液液形成乳乳化，但但生成的的乳粒过过粗过大

6、大而不易易被胃肠肠道吸收收。亲水水性表活活剂一般般用量在在155。但但增溶用用的 表表活剂则则不受此此局限。使使用量取取决于药药物达到到预想的的溶解度度和配方方稳定。当当药物溶溶液与胃胃肠道中中的消化化液接触触时，所所生成微微乳颗粒粒直径应应约为55500毫微米米。常用的亲水水性表活活剂有：吐温220、吐吐温800、聚氧氧乙烯蓖蓖麻油、聚聚氧乙烯烯氢化蓖蓖麻油。3亲油性性表活剂剂（用量量5330）：HLBB值小于于10亲油性表活活剂能降降低亲水水性表活活剂对油油类脂解解的抑制制作用，因因此使药药物的生生物利用用度提高高。亲油性表活活剂在胃胃肠液中中能产生生细腻和和均一的的水包油油的乳剂剂，而促

7、促进药物物快速和和完全的的吸收，亲亲油性表表活剂本本身很难难与药物物的油溶溶液相混混溶。常用的亲油油性表活活剂有：司盘220、司司盘600、司盘盘80、CCroddet004（聚聚氧乙烯烯月桂酸酸）、CCithhroll 2MMS（聚聚氧乙烯烯硬脂酸酸）、聚聚氧乙烯烯化玉米米油。4对于混混合表活活剂来说说，其HHLB值值可由各各组成表表活剂的的HLBB值相加加得出，即即HLBB值具有有加合性性。例如：A和和B两种种表活剂剂混合之之后的HHLB值值可按下下式计算算：HLB=(WaHLBB+WbbHLBB)/(Wa+Wb)生物利用度度增加剂剂：Labraafill MM 119444 CSS（Ol

8、leoyyl Maccroggol6 glyycerridees）Labraafill MM 21225 CS(Linnoleeoyll mmacrrogool66 gglycceriidess)Labraasoll （CCpryyloccaprroyll mmacrrogool88 gglycceriidess）Laurooglyycoll 990 （PProppyleene gllycool monnolaauraate）Plurool oleeiquue CC 4997 （PPlyfflycceryyl66 diooleaate）以上产品由由Gattteffossse提供供。抗氧化剂：1

9、长链的的不饱和和脂肪酸酸极易氧氧化，同同时与其其相容的的药物也也容易被被氧化，因因此，在在油类混混合液中中，应添添加油溶溶性的抗抗氧化剂剂。抗氧氧化剂的的常用量量为0.010.115。Butyllateed hyddroxxyannisoole（BBHA）最最大用量量：0.02维生素E 用量：0.00010.005Butyllateed hyddroxxytoolunne（BBHT）最最大用量量：0.02培酸丙酯（PProppyl gaallaate）用用量：00.0110.12配方中中抗氧化化剂用量量的优化化：如果药液的的基质为为油脂，油油脂易于于酸败，因因此在这这类药液液中常加加入抗氧氧化

10、剂以以防止油油脂的酸酸败。但但高纯化化的油，如如高纯度度花生油油和分馏馏可可油油则需少少量的抗抗氧化剂剂。 将抗氧氧化剂单单独或混混合一起起用于配配方中，从从低到高高浓度配配成不同同的配方方溶液，然然后将药药液装进进软胶囊囊中。将将软胶囊囊包装在在HDPPE的瓶瓶中，置置于400和755RHH的恒温温恒湿箱箱中3个个月，然然后于11月、22月、33月取样样，用HHPLCC和TLLC的方方法测定定含量和和降解产产物的变变化，同同时测定定其物理理变化。 举例： 药 物：骨化三三醇（CCalccitrrioll）2250mmg/粒粒 油 脂：可可油油或高纯纯度花生生油 抗 氧 化化 剂：BHAA和B

11、HHT 配 方：四个配配方含有有不同浓浓度的抗抗氧化剂剂，配方方5为对对照（无无抗氧化化剂） 检 查查：物理理和化学学检查结结果符合合预定的的标准 稳定定性实验验：400和755RHH稳定性实验验结果： 对照照品一个个月后降降解产物物显著增增加。 含00.011和00.033抗氧氧化剂的的配方，含含量和降降解产物物无变化化。 在BBHA+BHTT的浓度度为0.02时，药药物和油油脂的降降解受到到抑制。 结论：根据稳定性性实验结结果，配配方中含含可可油油和0.02（BHHA+BBHT）抗抗氧化剂剂为最佳佳配方，并并用于产产品的中中试和生生物等效效性的研研究。防腐剂： 在配方方中除加加抗氧化化剂外

12、，还还应加入入防腐剂剂，以抑抑制细菌菌的生长长。常用防腐剂剂：1.羟苯甲甲酸甲酯酯 常用用量：00.011500.2 2.羟基苯苯甲酸丙丙酯 常用用量：00.0110.02 3.苯甲酸酸钠 常用用量：00.0220.5油溶液（用用量300700）的的选择长链脂肪酸酸（C116CC18）及及其甘油油酯在肠肠道淋巴巴管吸收收。除脂脂溶性很很高的药药物（llogPP5）外外,大多多数中等等脂溶性性药物(loggPC44C00.将长链脂肪肪酸油和和中链脂脂肪酸油油混合使使用有时时会对药药物溶解解度和生生物利用用度产生生明显的的增加效效果.酯类在胃肠肠道脂解解太快有有时会引引起药物物的沉淀淀,这是是因为

13、在在药物溶溶解前脂脂解的产产物已被被吸收.因此在在配方中中应选择择适当的的表活剂剂和油脂脂来控制制脂解的的速率.例如:中链脂脂肪酸甘甘油三酯酯本身以以及混合合少量的的长链脂脂肪酸甘甘油三酯酯将会加加速脂解解.当混混合中长长链脂肪肪酸甘油油酯的浓浓度增加加时,脂脂解速率率下降,可见长长链脂肪肪酸三甘甘油酯具具有降低低酯水解解的性质质.浊度点应小小于0度度,无色色无味,对氧化化高度稳稳定.植物油中所所含脂肪肪酸百分分比的比比较油类C12.00C14.00C16.00C18.00C18.11C18.22C18.33C20.00豆油0.10.210425.052.07.40.3玉米油00.6142.3

14、30.050.01.60.3橄榄油00122.372.011.00.70.4棉籽油0.40.8232.421.049.01.40.2花生油0.10.510.72.749.029.00.81.2葵花油00.15.86.333.052.00.30.6可可油47.015.8902.46.61.801.0棕榈油0.21.141.54.343.38.40.30.3菜籽油004.51.254.023.010.00.8配方中的其其他溶剂剂为了使药物物分散均均匀,通通常在油油类基质质配方中中加入一一个亲水水性溶剂剂,从而而使药物物在胃肠肠液中均均匀分散散和防止止油相和和水相的的分离。一一般使用用三醋酸酸甘油酯

15、酯，丙二二醇等。使使用量为为配方的的515。很少少使用乙乙醇，因因为在软软胶囊干干燥时，乙乙醇极易易从药液液扩散到到明胶壳壳上，然然后挥发发。PH稳定剂剂： 包括柠檬酸酸，酒石石酸，富富马酸，乙乙酸，甘甘氨酸，精精氨酸，赖赖氨酸和和磷酸氢氢钾。辅辅料选择择的标准准：安全适用于于人用尽量选用药药典辅料料每批之间质质量要恒恒定严格按标准准检查严格控制杂杂质易于生产，易易于放大大与明胶有相相容性溶解度试验验常规法将过量的药药物粉末末加到含含有2550毫升升溶液的的5000毫升的的烧瓶中中，于337下连续续搅拌或或振摇，每每隔一定定时间吸吸取2毫毫升溶液液，过滤滤后必要要时要适适当稀释释，然后后进行含

16、含量测定定。水溶溶液用紫紫外法，而而油或有有机溶剂剂则用HHPLCC。简化常规法法将过量药物物粉末加加到含有有5毫升升油或混混合液的的试管中中，于室室温下连连续振摇摇2448小小时，然然后离心心，并将将上清液液过滤进进行含量量测定。水水溶液用用紫外法法，而油油或有机机溶剂则则用HPPLC。加速法将过量药物物粉末加加到含有有10毫毫升溶液液的容器器中，缓缓慢加热热容器，直直到药物物全部或或大部分分溶解时时，停止止加热。并并使溶液液缓慢降降温，待待液体降降到所需需的温度度时，小小心吸取取上清液液过滤后后必要时时适当稀稀释，然然后进行行含量测测定。水水溶液用用紫外法法，而油油溶液或或有机溶溶剂则使使

17、用HPPLC。预测药物在在混合溶溶液中的的溶解度度在处方设计计时，如如果药物物溶解度度很小，达达不到处处方要求求，往往往要在溶溶液中加加入共溶溶剂。对对于含有有体积百百分比为为f的共共溶剂体体系：logCssfllogCCc（11f）llogCCwffloog（CCc/CCw）loogCwwCs=药物物在混合合溶液中中的溶解解度F共溶剂剂的容量量百分比比Cc药物物在共溶溶剂中的的溶解度度Cw药物物在水中中的溶解解度根据药物的的溶解度度，由该该方程可可以得到到一系列列理论配配比处方方，这就就加快了了处方的的筛选进进程，但但理论处处方还要要由实验验来证明明。如果共溶剂剂含量很很高或药药物的PP值较

18、小小时，以以上方程程的计算算结果有有较大偏偏差，因因此还可可利用文文献中的的P值来来预测药药物在混混合液中中的溶解解度：logCssloogCwwf（00.899loggP00.033）配方中溶剂剂和助溶溶剂配比比的优化化若溶剂体系系中含有有两个以以上的溶溶剂，则则用下式式： 经验验公式：loggCsloggCwfnn*llog（CCcn/Cw）/1000Cs药物物的预想想剂量（mmg/mml）Cw药物物在水中中的溶解解度F不同共共溶剂在在配方中中的百分分比N共溶剂剂的数目目Cc药物物在共溶溶剂中的的溶解度度举例略软胶囊配方方设计时时的关键键参数最大载药量量药液的分散散性药液中的油油脂的性性质

19、和用用量表活剂的性性质药物的释放放速率分析方法的的建立UV只适用于药药物的水水溶液和和溶出速速率的测测定。HPLC观察药物在在水中，弱弱酸、弱弱碱、缓缓冲液、乙乙醇、甲甲醇、乙乙腈、异异丙醇、氯氯仿及其其它有机机溶媒中中的溶解解度，并并以此作作为药物物提取溶溶媒和配配制流动动相的依依据。口服药物剂剂型设计计药物和辅料料的理化化性质药物的药动动学和药药效学生产的可能能性价格的可接接受性易于注册药物的物理理特性药物的溶解解度在植物油中中的溶解解度在矿物油中中的溶解解度在中链甘油油三酯中中的溶解解度在聚乙二醇醇（PEEG40006600）中的溶溶解度在非甘油三三酯的有有机溶媒媒中的溶溶解度在0.1N

20、N HCCl（ppH12）和和缓冲液液（pHH4.55，5.5，66.5和和7.55）中的的溶解度度在助溶剂中中的溶解解度测定药物溶溶解度的的温度：4所所得到的的饱和浓浓度是药药物物理理稳定性性的依据据37所得到到的数据据是药物物在体内内溶解吸吸收的依依据室温（200255）分析析测定的的依据药物的多晶晶型粒度分布疏松密度和和压紧密密度熔点晶型分配系数解离常数（ppKa）潮解性 10挥发性性化学特性药物的鉴别别红外紫外TLC热分析（DDSC）折光系数含量测定（UUV和HHPLCC）异构体测定定杂质分析破坏性试验验（固态态和液态态）温度酸（盐酸）碱（氢氧化化钠）光（UV）湿度氧（H2OO2）油质

21、药液软胶囊油质质药液的的成分组组成：脂溶性药物物、油类类（植物物油或脂脂肪酸）、助助溶剂、表表面活性性剂、防防腐剂。油质填充药药液的物物理性质质粘度不能太太高，要要保证药药液在335时易于于流动（生生产时易易泵出）含水量不能能过高（最最佳为334）密度（用于于脱气控控制的指指标）PH（范围围在3.077.5）药物的均匀匀性软胶囊中药药物溶媒媒的选择择常用与水不不溶性的的油类精练的植植物油：包括分分馏的可可可油（MMigyyloll8122和8113）和和纯化的的花生油油 常常用的植植物油如如下：a) 分分馏的可可可油（MMigyyloll8122和8113）b) 纯纯化的花花生油花生油在110

22、左右呈呈现絮状状，然后后凝固成成膏状。因因此在选选择花生生油作为为溶剂时时，应考考虑这一一因素。c) 大大豆油大豆油是常常选用的的长链脂脂肪酸三三甘油酯酯的油，而而常用的的Miggylool 8812则则是中链链脂肪酸酸三甘油油酯的油油。若将将长链和和中链脂脂肪酸三三甘油酯酯的油混混合用，有有时能达达到很好好的效果果。d) 玉玉米油e) 向向日葵子子油f) 橄橄榄油g) 棕棕榈油h) 菜菜籽油i) 芝芝麻油j) 棉棉籽油k) 蓖麻麻油l) 薄薄荷油中级脂肪肪酸甘油油酯常用的合成成油：中长链的甘甘油三酯酯或甘油油二酯，常常用的为为葵酸和和辛酸的的甘油三三酯。脂肪酸常用的脂肪肪酸：a）油酸b）亚麻

23、酸酸c）亚油酸酸d）硬脂酸酸（188C）e）月桂酸酸（122C）f）棕榈酸酸（166C）g）葵酸h）辛酸常用的脂肪肪酸首选选油酸。矿物油油的选择主主要取决决于药物物在油中中的溶解解度与水互溶的的溶媒聚乙二醇（PPEG22006000）丙二醇（PPG）乙醇（999.5）甘油非离子表面面活性剂剂油类和表活活剂在配配方中的的常用浓浓度成分一般适用比较适用最适用能消化的油油109002060025455亲水性表活活剂106002560030455亲油性表活活剂5601045520400这一配方组组成对llogPP大于22的水难难溶性药药物效果果很好。因因为亲油油性表活活剂能降降低或消消除亲水水性表活活

24、剂在体体内对植植物油脂脂解的抑抑制作用用；或者者选用对对脂解没没有抑制制作用的的亲水性性表活剂剂，也能能增加药药物的生生物利用用度。因此，在配配方设计计时，应应考虑油油和表活活剂本身身以及混混合液的的性质、组组成，对对生物利利用度的的影响和和生产成成本。二次方程模模型logS1X11+2X22+3X33+4X44+5X55+6X66+S药物在在混合液液中的溶溶解度X1=溶剂剂1的容容积百分分比X2=溶剂剂2的容容积百分分比X3=溶剂剂3的容容积百分分比X4=溶剂剂1和溶溶剂2的的相互作作用X5=溶剂剂1和溶溶剂3的的相互作作用X6=溶剂剂2和溶溶剂3的的相互作作用=回归系系数=随机误误差计算：

25、用软软件包SSAS进进行逐级级回归法法计算药物的油/水分配配系数计算药物的的极性或或亲酯性性的最常常用的方方法是测测量药物物的油/水分配配系数（PPo/ww）。Po/w药物在在油中的的浓度/药物在在水中的的浓度测定方法：A）摇瓶法法将溶有一定定量药物物的水相相和油相相装入锥锥形瓶中中，震摇摇30分分钟或至至分配平平衡。静静置5分分钟后，两两相分层层，分离离出水相相。将水水相于220000rmpp离心115分钟钟，然后后用适当当方法测测定药物物在水相相中的浓浓度（CCw）。设设定水相相中原来来药物浓浓度为CC-Cww，分配配系数为为Po/w（C-Cw）/CwB）HPLLC法由于摇瓶法法速度慢慢，

26、重现现性差。因因此可选选用HPPLC法法。HPPLC法法测定油油/水分分配系数数的原理理为：药药物的油油/水分分配系数数（P）与与容量因因子（KK）呈线线性关系系：logPaloogkck（ttRt0）/tt0式中a和cc均为常常数，tt0为死时时间，ttR为药物物的保留留时间。选一组已知知P值的的同系物物，测定定tR，计算算k，就就可以建建立loogP与与logg k的线性性关系方方程，从从而求得得a和cc。优点：速度度快，重重现性好好，样品品纯度要要求不高高，样品品不需要要定量分分析。C) TLLC法与HPLCC法相似似，它是是根据药药物的比比移值RRf与药药物在该该系统中中的分配配系数P

27、P的关系系来测定定的。LogPRmloggKRmloog（11Rff）/RRf式中k为常常数，RRf为比比移值。由实验数据据建立线线性方程程后，如如测得药药物的RRf值，就就可以求求出P值值。为了减少较较高脂溶溶性药物物P值的的误差，可可以将油油相与水水相的比比例从11:1降降至1:4或11:9，从从而提高高药物在在水相中中的溶解解度。若若油相与与水相的的比例为为1:99，分配配系数用用下式计计算： P（110C-Cw）/Cw在测定药物物油/水水分配系系数时，多多选用正正辛醇为为油相。软胶囊药液液的测定定溶解性测定定将配好的药药液放入入0、5、255和400环境中中观察77天时间间，看有有无沉

28、淀淀和浑浊浊生成，并并测定药药物的含含量变化化。目测检查将0.2mml的药药液加到到含有3300mml水的的烧杯中中，将水水浴温度度调到337,用磁磁棒缓慢慢搅拌溶溶液。当当观察到到油滴在在水中均均匀分散散，并生生成奶状状的乳液液，该配配方则为为好配方方。若很很难生成成乳滴或或在停止止搅拌后后油滴变变大，或或有分层层出现，则则该配方方中各组组分比例例不佳，需需要重新新配比。所所有观察察重复两两遍，以以保证其其重现性性。乳滴粒度将一定量的的药液加加到含有有9000毫升人人工胃液液和人工工肠液的的溶出速速率瓶中中，在337下，以以2000rmpp搅拌660分钟钟，取样样测定溶溶液中油油滴的大大小。

29、粒粒度最佳佳范围为为：10002250nnm。或或将100微升的的油液加加入100毫升的的水中，然然后测定定水溶液液中油滴滴的粒度度。初步的加速速稳定性性试验A 将将药液和和空白液液密封后后平行放放置于660或880烘箱中中，于一一周和两两周时取取样测定定药物含含量的变变化及空空白液的的变化。B 将将药液和和空白液液平行置置于紫外外光下一一段时间间，然后后测定药药物含量量及空白白液的变变化。C 将将药液和和空白液液开口平平行放置置于400和755相对对湿度的的恒温恒恒湿箱中中，于11周，22周，33周和44周取样样测定药药物含量量和空白白液的变变化。药物与明胶胶的相容容性测定定A 将将药物和和

30、明胶的的混合液液密封后后置于660或880烘箱中中，于一一周和两两周时取取样测定定药物含含量的变变化及降降解产物物变化。B 将将药物和和明胶的的混合液液密封后后置于440和755相对对湿度的的烘箱中中，于一一月和三三月时取取样测定定药物含含量的变变化及降降解产物物变化。初步的生物物利用度度或生物物等效性性测定当稳定的配配方筛选选出后，应应对所定定配方进进行生物物利用度度或生物物等效性性测定，或或和现有有的药物物剂型进进行比较较。最好好应测试试三个不不同的配配方。动物的选择择：大鼠鼠、家兔兔或狗数量：随机机取样，每每组三至至六只生物等效性性比较：A 与相相同的剂剂型的对对照品相相比相同的活性性成

31、分相同的浓度度相同的剂型型相同的给药药途径B 与与不同的的剂型对对照品相相比1）相同的的活性成成分2）不同的的浓度3）不同的的剂型4) 相同同的给药药途径4 对对照品的的选择A 若若市场上上只有一一个专利利药，这这个专利利药就是是唯一的的对照品品B 若若市场上上有两个个以上的的产品，则则选专利利药为对对照品C 若若市场上上的产品品均为仿仿制药，则则选占市市场份额额最大者者为对照照品 生物利利用度的的测定若市场上无无合适的的剂型进进行比较较，则给给对照组组动物静静脉给药药，而实实验动物物口服给给药，用用两个血血药浓度度面积之之比，计计算药物物的生物物利用度度。F（口服服AUCC/静注注AUCC）

32、（静注注剂量/口服剂剂量）1000 取样间间隔和时时限A 在血血药浓度度上升期期即药物物的吸收收相要有有足够的的时间点点B 在预预期的最最大血药药浓度（CCmaxx）范围围有足够够的时间间点C 在药药物的消消除相有有足够的的时间点点D 取样样时间应应至少为为药物或或药物代代谢产物物半衰期期的三倍倍 样品的的处理，储储存和分分析血样采集后后，应立立即离心心分离出出血浆，并并将血浆浆在干冰冰中速冻冻，并运运送到80以下保保存。血样分析前前，应在在室温下下解冻，然然后用HHPLCC方法分分析药物物及其代代谢产物物。 生物测测定方法法的认证证A 精确确性B 准确确性C 线性性范围D 特异异性E 敏感感

33、性F 回收收率G 稳定定性 实验数数据处理理A 对数数转换B 方差差分析C 所试试药液与与对照品品的平均均值之差差D 动物物的组内内差异E 900置信信限的范范围（8801125）F 药动动学参数数比较 AUUC0-LQCC AUUC0-inff Cmmax Tmmax Keel T11/2注意事项1.通常药药物可能能吸水，往往往会引引起软胶胶囊壳中中水分发发生变化化，若药药物是亲亲水性的的，应使使药物保保持5的水。药液中含水水分超过过20或含低低分子量量与水互互相混溶溶的溶剂剂，如：丙二醇醇、甘油油、乙醇醇、丙酮酮、胺、酸酸及脂类类等，均均能使软软胶囊软软化或溶溶解，因因此药液液若含有有大量

34、的的以上溶溶剂，则则不宜制制成软胶胶囊。药液的pHH应控制制在2.577.5之之间，否否则软胶胶囊在储储存期间间可因明明胶的酸酸水解而而泄漏。弱弱碱性可可使明胶胶变性而而影响软软胶囊的的崩解。软胶囊的原原料明胶胶中铁含含量不能能超过00.00015，以免免对铁敏敏感的药药物产生生变质。2.在使用用PEGG作为药药物溶媒媒时，由由于PEEG吸收收软胶囊囊壳中的的水分而而使软胶胶囊变硬硬。但在在PEGG溶液中中加入55100的甘甘油或丙丙二醇可可使PEEG对胶胶囊壳的的吸水作作用得到到改善。在在制备硝硝苯地平平软胶囊囊时，若若只用PPEG4400为为溶媒，软软胶囊壳壳在储存存时会缩缩水而塑塑化，很

35、很难崩解解。若加加入少量量的甘油油或丙二二醇，则则胶壳的的塑化得得到改善善，其崩崩解时间间符合要要求。3.难溶于于水的药药物用油油溶解后后，加入入表面活活性剂制制成软胶胶囊。其其中的药药物是以以分子状状态溶于于油中，在在体内油油相因表表活剂的的作用，自自发形成成乳剂，经经淋巴进进入血液液，不受受首过效效应的影影响，因因而产生生较高的的生物利利用度。吐吐温880等含含聚氧乙乙烯的表表活剂，有有溶解红红细胞膜膜产生溶溶血作用用的缺点点，因此此应控制制其浓度度，或用用安全的的聚甘油油酯或蔗蔗糖酯等等表活剂剂。4.药物可可做成混混悬液后后再制成成软胶囊囊，但药药物粉末末至少过过80目目筛。混混悬液的的

36、分散介介质常用用植物油油或PEEG4000，还还应加入入助悬剂剂。软胶囊混悬悬药液的的配方设设计对有些药物物可制成成混悬剂剂后再装装入软胶胶囊。混混悬液所所用液体体基质为为植物油油，脂肪肪，矿物物油，蜡蜡，硅油油，乙氧氧基化的的植物油油和蜡，非非离子表表活剂，水水溶性糖糖溶液，聚聚乙二醇醇，三醋醋酸甘油油酯，醋醋酸丙稀稀，具有有166个碳的的脂肪醇醇，多元元醇，PPVP溶溶液和多多糖溶液液。助悬剂常用的助悬悬剂为：可可油油，辛酸酸丙二醇醇酯，辛辛酸甘油油酯，PPEG4400,PEGG6000,PEEG33350,PEGG80000,PPVP,丙二醇醇，Caarboomerr9344，氢化化棕榈

37、油油，氢化化蓖麻油油，羟甲甲纤维素素，755麦芽芽糖浆，吐吐温880，羧羧甲基纤纤维素。混悬药液应应具有良良好的流流动性，以以及物理理和化学学稳定性性。软胶胶囊的容容积要求求尽量小小，当混混悬药液液制成软软胶囊时时，所需需胶囊的的大小可可用“基质吸吸附率”来表示示，即11克固体体药物制制成填充充软胶囊囊的混悬悬液时所所需的液液体基质质的克数数。影响响固体药药物基质质吸附率率的因素素有药物物粒度大大小、晶晶型、密密度、含含水量、亲亲油性和和亲水性性。 基质质吸附率率基质质重/固固体药物物重基质吸附率率可通过过测定混混悬液的的比重而而得到。将将药液压压磨或匀匀浆制成成混悬液液后，用用真空脱脱气，测

38、测定混悬悬液的比比重。所所测混悬悬液的倒倒数即该该混悬液液的基质质吸附率率。混悬悬液的基基质吸附附率越低低，其比比重越大大，则胶胶囊的体体积就越越大。润湿剂对于乙二醇醇和非离离子型基基质，很很少需要要加润湿湿剂，但但对植物物油基质质，不加加润湿剂剂就不能能使药物物固体完完全润湿湿。在油油中含223大豆磷磷脂是最最理想的的润湿剂剂。混悬稳定剂剂配方设计时时还应考考虑加入入混悬稳稳定剂，以以防止混混悬固体体沉淀并并保持其其均匀。常常用混悬悬稳定剂剂及其常常用浓度度如下：品 名名油基质浓度度品 名名非油基质浓浓度蜂蜡5PEG40000115固体石蜡5PEG60000115混合蜡10300固体非离子子

39、表活剂剂10单硬脂酸铝铝35固体乙二醇醇脂类10乙基纤维素素1000cpss510乙酰单油酸酸酯5对难溶于水水，非常常亲油的的药物采采用油性性基质的的混悬剂剂型。检验混悬液液生产适适用性用10毫升升的注射射器针筒筒抽吸一一定量的的混悬液液，针头头的号相相当于混混悬液中中药物颗颗粒的22100倍。在在推出溶溶液时，观观察针头头有无堵堵塞。软胶囊壳软胶囊壳的的配方组组成：明胶 4070 基质质甘油（855） 1025 增塑塑剂（软软化剂）山梨醇（770） 515 增增塑剂水 200400 溶溶剂对羟基苯甲甲酸甲酯酯 1.66 防防腐剂对羟基苯甲甲酸丙酯酯 0.004 防防腐剂二氧化钛 0.211.

40、2 遮遮蔽剂奎林黄 00.011500.3黄色素素专利兰 00.011500.022蓝色色素Canthhaxaanthhin QQS 红色素素氧化铁黄 QSS 黄黄色素氧化铁红 QSS 红红色素蔗糖 5 甜味剂剂，硬度度调节剂剂（口嚼嚼软胶囊囊）乙基香兰醛醛 0.11 矫味剂剂邻苯二甲酸酸醋酸纤纤维 44 肠肠溶材料料富马酸 00.11.00 增进进胶囊崩崩解剂，防防止明胶胶被醛类类鞣化变变软磷酸盐 QQS 控制制胶囊壳壳pH，并并防止湿湿度对药药物的影影响软胶囊的基基本配方方明胶 47甘油 15水 388将以上成分分混合，并并加热到到60，搅拌拌至生成成均匀的的溶液。以上组分和和配比应应根据

41、所所填充的的不同药药物和所所用的溶溶液而调调整。明胶：明胶是软胶胶囊壳的的主要成成分之一一。明胶胶有A型型和B型型之分。AA型明胶胶由猪皮皮酸解而而制成，其其等电点点在pHH799之间。BB型明胶胶是由动动物骨粉粉和牛皮皮的碱解解而制成成，其等等电点在在pH44.75.22之间。AA型或BB型明胶胶可单独独使用，也也可将AA和B型型明胶混混合制成成粘度和和凝胶强强度适中中的软胶胶囊壳。明明胶在冷冷水中膨膨胀而不不溶解，水水温在335以上即即溶解成成胶液，温温度降低低即成凝凝胶。其6.677水溶溶液在660的粘度度应为44.34.77mPaa，122.5的水溶溶液在660的粘度度应为118.55

42、200.5mmPa。若若粘度低低于要求求方位，则则软胶囊囊壳易于于“皂化”。若粘粘度过高高则制成成的软胶胶囊壳会会过于粗粗糙。当明胶的粘粘度低时时，可通通过增加加明胶的的量和减减少水的的量来调调节软胶胶囊壳的的配比而而达到标标准的生生产条件件，当明明胶粘度度过高时时，反之之亦然。明胶的凝胶胶强度一一般在11502500Blooom之之间。过过低强度度明胶所所需要低低于常规规的封口口温度，干干燥时间间要长，所所制成的的软胶囊囊壳不坚坚硬，而而且发粘粘及表面面无光泽泽。若强强度过高高，则需需要高于于常规的的封口温温度，干干燥时间间缩短，制制成的胶胶囊异常常坚硬和和易碎。当软胶囊药药液吸湿湿性强时时

43、，应使使用低粘粘度高凝凝胶强度度的明胶胶，并修修改标准准软胶囊囊的配方方，使其其中水的的比例降降低，从从而使药药液不能能从软胶胶囊壳吸吸收过多多的水分分，改善善药物的的化学和和物理的的稳定性性。增塑剂：软胶囊壳中中常加入入一个或或两个增增塑剂，常常用的增增塑剂为为甘油、山山梨醇、脱脱水山梨梨醇。甘甘油为首首选，山山梨醇次次之。可可通过调调节增塑塑剂的量量而改变变软胶囊囊壳的软软硬度。水：软胶囊壳中中的水分分是帮助助软胶囊囊壳在与与胃肠道道中的胃胃肠液接接触时迅迅速崩解解。软胶囊壳的的弹性和和硬度：软胶囊壳的的弹性大大小取决决于明胶胶，增塑塑剂和水水三者之之间的重重量比。而而明胶与与增塑剂剂的重

44、量量比决定定软胶囊囊壳的硬硬度。若若软胶囊囊壳过软软，胶囊囊就容易易粘连在在一起，并并在软胶胶囊表面面形成污污斑。当干增塑剂剂的量和和干明胶胶的量比比为0.3比11时，软软胶囊壳壳最硬，而而当干增增塑剂的的量和干干明胶的的量比为为1.88比1时时，软胶胶囊壳最最软。通通常当干干增塑剂剂的量和和干明胶胶的量比比为0.400.6比比1时，同同时水于于干明胶胶的重量量比为11比1时时，软胶胶囊壳的的硬度最最佳。在在软胶囊囊壳的干干燥过程程中，水水分失去去后，增增塑剂和和明胶在在软胶囊囊壳中的的百分比比增加了了，但增增塑剂对对明胶本本身的比比例未变变。通常增塑剂剂和明胶胶的比为为0.330.5比11，

45、制成成的软胶胶囊壳适适用于药药液为油油脂的软软胶囊。若若增塑剂剂和明胶胶的比为为0.440.6比11，制成成的软胶胶囊壳适适用于药药液为油油脂和表表活剂混混合液为为基质的的软胶囊囊，若增增塑剂和和明胶的的比为00.61比11，制成成的软胶胶囊壳适适用于药药液为与与水混溶溶的溶液液为基质质的软胶胶囊。阴阴道用软软胶囊由由于软胶胶囊壳的的熔点很很重要，因因此，它它要求增增塑剂与与明胶之之比为11.5比比1。软胶囊壳的的脆碎化化当药液具有有吸湿性性时，药药液不断断从软胶胶囊壳中中吸收水水分，导导致软胶胶囊壳变变硬变脆脆。同时时当软胶胶囊壳中中的部分分增塑剂剂溶于药药液时，软软胶囊壳壳中增塑塑剂与明明

46、胶的比比例减小小，软胶胶囊里硬硬度增加加，导致致脆碎度度增加。当当软胶囊囊壳失去去弹性后后，其对对机械碰碰撞的缓缓冲力降降低，因因此，在在运输和和携带时时常常发发现胶囊囊的破碎碎。为了避免软软胶囊壳壳的脆碎碎化，除除增塑剂剂甘油外外，再加加一定比比例（55155）的的混合增增塑剂。同同时药液液中也可可加入适适量的甘甘油，山山梨醇或或丙二醇醇。混合增塑剂剂的配方方比例：D山梨醇 255466脱水山梨醇醇 2030甘露糖醇 510麦芽糖 110115水 133200举例例：原始配方： 软胶胶囊壳 明明胶 42.06 甘甘油 24.31 水水 333.644 药液液 TTemaazeppam （安定

47、定剂） 33.922 PPEG4400 966.088稳定性研究究发现：在255、300、400储存三三个月后后软胶囊囊变硬并并易脆碎碎化。改进配方： 软软胶囊壳壳 明胶 400.677 甘油 188.022 混合增增塑剂 7.53 水 333.558 药药液 Temmazeepamm （安安定剂） 33.922 甘油 5.00 PEGG 4000 990.22 水 0.38软胶囊分别别在255、300、400中储存存3个月月后，软软胶囊壳壳硬度无无明显变变化。对照品的检检查若所研发的的产品为为仿制药药，则应应对对照照品进行行以下检检查，以以求所研研发的产产品与对对照品相相一致。检查项目：外观

48、软胶囊壳的的粘度软胶囊壳的的水分软胶囊壳的的湿重填充液的重重量填充液的水水分软胶囊壳的的厚度软胶囊的硬硬度重量均匀度度含量均匀度度崩解时间溶出速率含量填充物的粘粘度抗氧化剂的的含量填充液的比比重填充液的ppH杂质或降解解产物生 产生产设备的的选择和和准备1）药液配配方和软软胶囊壳壳的配方方确定后后，应确确定软胶胶囊的大大小和形形状，如如圆形、椭椭圆形或或拉长椭椭圆形，旋旋转模具具决定最最后产品品的大小小和形状状，应根根据此考考虑所需需的生产产设备。2）纯化水水：水的纯度和和质量对对于药物物成品质质量的连连续性非非常重要要。应用用同样质质量的水水贯穿于于配方的的筛选，实实验室小小试，生生产过程程

49、优化，中中试，生生产过程程验证和和最终的的生产。3）防腐剂剂、抗氧氧化剂和和螯合剂剂等要求求水的ppH的连连续性，否否则结果果将出现现偏差。4）若在配配方筛选选阶段用用高总有有机碳（TTOC）的的低质量量水，则则在中试试时将会会出现与与小试产产品的偏偏差。反反之，在在R&DD阶段若若使用比比生产用用水质量量更高的的水，则则在生产产时会出出现pHH、微生生物等稳稳定性数数据或杂杂质等参参数的不不稳定。因因此从配配方筛选选到正式式生产，所所用水的的物理、化化学、微微生物的的标准应应保持一一致。包装材料的的选择若产品为仿仿制药，应应选用与与对照品品相一致致的包装装材料。若若没有相相应的包包材，软软胶

50、囊最最好选用用玻璃瓶瓶，或HHDPEE或HDDPP热热塑料的的包装瓶瓶或双铝铝气泡眼眼包装。对包材的要要求：防护性：遮遮光、防防潮、防防氧相容性：包包材与药药物无任任何相互互作用安全性：应应当安全全并符合合法定要要求适用性：适适合于该该产品的的包装，便便于机械械化操作作，便于于病人携携带。性能可靠性性：符合合所有的的指标参参数，符符合药典典所规定定的对光光透射和和水蒸气气穿透的的要求可加工性：能罐装装、密封封产品的可见见性价格光透射实实验 水蒸气气穿透实实验不同气泡眼眼包材阻阻断水蒸蒸气的比比较：材 料水蒸气穿透透率（gg/m22/244h）60um PVCC/455um铝铝箔/225umm酰

51、胺0.0075um UlttRx330000/2000umm PVVC0.0851um UlttRx220000/2000umm PVVC0.1123um SuppRx9900/2000um PVCC0.2315um Rx1160/2000um PVCC0.3615um Rx1160/2500um PVCC0.42120g/m2 PVDDC/PPVC 三层0.3290g/mm2 PPVDCC/PVVC 三三层0.3560g/mm2 PPVDCC/PVVC 喷喷膜0.5533um AlaarCxx1300E/2200uum PPVC0.7840g/mm2 PVDDC/PPVC喷喷膜0.97300

52、umm 聚丙丙烯1.00200umm PPVC5.00实验条件：38和900相对对湿度包材在使用用前应具具有的文文件要求求生产厂家提提供的所所有分析析报告，技技术标准准和检测测方法本公司QCC的检查查报告本公司QAA对包材材生产厂厂的检查查报告其他与药物物接触的的材料包材的树脂脂类型，塑塑料来源源所用的色素素树脂中的添添加剂瓶盖中的衬衬垫盖用原料药棉干燥剂软胶囊的生生产过程程包括六六个不同同阶段：填充药液的的制备明胶液的制制备软胶囊的填填充干燥（一级级干燥和和二级干干燥）检查和中试试检验包装和QCC检验放放行软胶囊的的生产过过程产品的主配配方软胶囊填充充液有：油质溶溶液、混混悬液、糊糊剂仿制药

53、的配配方应尽尽量和对对照品相相似，但但不必要要完全相相同。软软胶囊的的颜色和和形状应应尽量与与对照品品相似。仿制药的溶溶出速率率参数与与对照品品相比，应应在5以内，并并与每个个规格的的366个批号号的对照照品进行行比较，这这样可以以减少批批内差异异。若是研发的的新药，上上述规则则不适用用。软胶囊壳胶胶质的制制备1）溶胶罐罐：溶胶胶罐具有有加料斗斗，高效效快速反反转搅拌拌器，热热水加热热系统，真真空脱气气系统和和在位清清洁循环环系统。溶胶能力力： 单位位容量 产量250L 17552000kgg500L 35004000kgg750L 50006000kgg1000LL 70008000kgg

54、制制备时间间：2505500LL 330445miin750110000L 445660miin 溶溶胶温度度：655755 原原料要求求：甘油油85、山梨梨醇700、纯纯净水制备： 将甘甘油（或或和山梨梨醇）和和部分的的水加入入罐中搅搅拌200分钟，缓缓慢的加加入明胶胶和剩下下的水，不不停搅拌拌25分分钟。然然后对明明胶溶液液进行真真空脱气气。在明胶溶溶液中加加入所需需的色素素和遮蔽蔽剂，人人工搅拌拌10分分钟直至至颜色均均匀。然然后用最最慢的速速度搅拌拌45mmin，避避免搅进进气泡。将胶液在在60下真空空脱气三三天，并并测定胶胶液的粘粘度，流流动性、水水分和颜颜色。用制备药药液的油油脂漂

55、洗洗储液池池，然后后将制好好的胶液液转至储储液池中中。 药液混混合罐混合罐有2250LL5000L7500L110000L的容容量，可可用于油油质液体体，混悬悬液和糊糊剂的生生产。混合罐具有有冷水和和热水系系统，真真空脱气气系统和和在位清清洁系统统（CIIP）.药液制备备：使用前用制制备药液液的油脂脂漂洗混混合罐，然然后按生生产程序序逐步加加入油脂脂、助溶溶剂和药药物，用用油脂冲冲洗药物物容器，并并将冲洗洗液加入入混合罐罐，在充充氮气条条件下不不断搅拌拌，直到到药物全全部溶解解，在负负压下过过滤充氮氮气的药药液。有时为了增增加填充充液的粘粘度，通通常加入入PVPPK300。PVVP可与与药物干

56、干混，也也可溶于于溶液中中，它常常作为混混悬液的的助悬剂剂使用。填充液的的混合时时间：药液填充液液的混合合效率可可通过控控制混合合时间和和搅拌速速度来达达到。混混合的标标准、液液槽的大大小、形形状和搅搅拌叶轮轮的位置置均应恒恒定。改善抗氧氧化剂的的溶解度度：可用1的的无水乙乙醇来溶溶解醇溶溶性的抗抗氧化剂剂。通常常先将所所有与醇醇相溶的的物质与与乙醇做做成预混混液，然然后将醇醇预混液液与油脂脂相混。容器的冲冲洗：当当药物或或辅料的的量很小小时，对对容器的的冲洗非非常重要要，至少少要用油油脂冲洗洗容器三三次，以以避免药药物的损损失。破碎团粒粒：可用研磨器器或匀浆浆机破碎碎溶液中中大的颗颗粒，尤尤

57、其是当当制备混混悬液和和糊剂时时，用机机械方法法可使药药物的粒粒度减少少。脱气：混混合药液液可用真真空脱气气，也可可将混合合药液放放置34天缓缓慢自动动脱气。将药液送至至QC进进行含量量测定，并并计算产产率。QC放行后后，密封封的药液液在填充充软胶囊囊前放置置时间不不能小于于48小小时，也也不能大大于722小时。3软胶囊囊的填充充系统（旋旋转模压压法）：工作原理：新一代的填填充生产产线符合合GMPP的要求求，能生生产各种种类型，大大小和不不同形状状的软胶胶囊。开开启机器器后，胶胶液在滚滚筒上流流过，形形成一定定厚度的的胶带，再再经过送送料滚筒筒进入锲锲形注入入器之间间。与此此同时，待待装药液液

58、经定量量罐装泵泵、锲形形注入器器（底部部有小孔孔），灌灌入冲模模滚筒上上呈半封封闭状的的胶丸，随随着冲模模滚筒的的相对旋旋转，胶胶囊闭合合成型，断断离的胶胶片落入入筒内。填填充药液液和软胶胶囊模的的形成是是同时准准确协调调进行的的，并自自动剔除除不合格格的胶囊囊。封口口处的厚厚度不应应小于胶胶片厚度度的200。此此法计量量准确，产产量大，物物料损耗耗小，装装量差异异不超过过理论量量的133，成成品率可可达988。4胶囊的的清洗制成的软胶胶囊要经经过清洗洗来除去去胶囊外外面残留留的润滑滑剂。洗液的配方方：96乙醇醇 977.888丙酮 22Phosaal 553 MMCT 0.12少量Phoos

59、all 533MCTT用来预预防洗过过的胶囊囊粘在一一起。PPhossal553 MMCT为为53的磷脂脂溶于中中链脂肪肪酸三甘甘油酯中中制成的的脂质体体。5干燥为了除去胶胶囊壳中中的水分分，通常常先用一一级滚动动干燥，要要求热空空气的湿湿度要低低，干燥燥时间为为1.553小小时。然后将软胶胶囊铺平平放入平平盘中，在在2124和200300RHH干燥器器下进行行二级干干燥。6检查干燥后，应应对胶囊囊进行检检查，挑挑出变形形的、破破裂的、和和粘连的的不合格格胶囊。或或通过圆圆孔筛进进行筛选选，筛出出不合格格的胶囊囊。7胶囊壳壳含水量量的范围围软胶囊壳中中的水分分如超过过3.333.5的的范围，则

60、则会使胶胶囊变软软。控制制软胶囊囊壳中的的水分和和比较软软胶囊的的硬度是是产品质质量控制制的关键键指标。软软胶囊最最佳的硬硬度范围围是111.513.5牛顿顿/200秒。这这一硬度度可通过过干燥降降低软胶胶囊壳中中的水分分来达到到。8环境微微生物检检查产品微生物物检查 55100批/月月生产车间总总细菌数数 每每月一次次纯净水微生生物检查查 每每周一次次清洁部位的的表面监监测 每周周一次影响软胶囊囊生产的的因素药物的粒度度分布和和密度配方中各种种辅料的的选择加料的顺序序搅拌时有无无使用氮氮气搅拌和填充充胶囊时时有无避避光混合时间和和搅拌速速度搅拌叶轮在在混合池池中的位位置及混混合池的的大小和和