无菌药品生产中细菌内毒素控制措施

1、细菌内毒素控制措施1.水注射用水既是注射剂等药品制备中的一种重要原料，也是灌装无菌产品的包装容器、生产中使用的相关设施、管道、工器具等的最后冲洗用水，其水质利害，对无菌产质量量的影响是至关重要的。注射用水水质最大污染风险是微生物和热源。注射用水水质的污染包括外源性和内源性污染。外源性污染包括进料水、排气口或由于系统存在泄漏而与外界污染接触所致；内源性污染是系统运行中产生的，可能是水办理设施单元储蓄于分配系统的设计、选材、安装、运行、保护和使用不当产生利于微生物生计、生殖的生物膜所致。注射用水系统的水质保证系统包括硬件、软件和人员。即硬件方面的合理设计、精心安装、严实考据、达标运行、有效监控和及

2、时保护，只有在拥有必然素质的人员，严格按相关软件要求去认真操作和管理，才能制造出合格的注射用水。2.原料用无菌过程生产的药品可能被一种或多种成分，在使用中可能碰到微生物或内毒素的污染。应优先选择无菌原料药，无菌原料药精制工艺用水及直接接触无菌原料药的包装资料的最后冲洗用水应吻合注射用水质量标准；其他原料药精制工艺用水应吻合纯化水质量标准。于可能夹带内毒素的每批组分应有书面操作步骤及适合的接收或拒收标准。任何组分不吻合规定的内毒素标准者都应该拒收。若是无法保证原料药中内毒素限度，应尽量拟定企业内控标准。常有的去除原料药内毒素的方法有离子交换法、有机溶剂析晶法、超滤法、吸附法和高温灭菌法等。外国流

3、行的的是无炭化生产。国内一般采用在药液配制时，采用0.1%活性炭吸附除去热原，达到控制内毒素的目的。试验表示，活性炭只能除去8090%除热原，而且还简单带入很多不可以知杂质。依照目前的条件，大多数厂家还是1/6用的它，可是对于不耐热只能无菌灌装的药液，药液的温度不是活性炭除热源的理想温度，所以收效弱些。这时活性炭除热源可以依照少很多次的方法来进行，比一次加入全量收效要好。3.辅料注射剂的辅料选择应依照以下原则：必定使用是前提（如牢固剂、增溶剂等）；优先采用吻合注射规格的辅料；所用辅料的种类及用量应尽可能少；应尽可能采用制剂剂常用的辅料（吐温80等）对于非注射用辅料应严格控制，未赞同供注射用的辅

4、料：在外国上市注射剂中已使用的进口辅料（原生产企业）。关注外国药用依照、执行标准及检验报告；有注射使用依照，还没有吻合注射用标准产品生产或进口的辅料。关注精制工艺及其选择依照、内控注射用标准的拟定依照及其执行标准及检验报告；必要时应关注其相关安全性试验资料。对于非注射剂辅料，国内一般采用配制时，采用0.1%活性炭吸附除去辅料中的热原，达到控制内毒素的目的。4.工器具及包材4.1工器具的冲洗对于无热原的非胃肠道用药容器和密封件应该规定为无菌。使用加工方法的种类第一取决于容器和/或密封件资料的性质。这些过程的考据试验应适合地说明使得资料无菌和无热原的能力。书面程序应该规定这些过程再考据的频率,以及

5、保持容器和密封件无菌、无热原的时间限度。玻璃容器预灭菌准备平常涉及一系列的冲洗（如氢氧化钠溶液、纯化水）和冲洗（纯化水、注射用水）循环。这些循环在除去异物方面起了很重要的作用。冲洗用水必定高纯度，省得污染容器。对于非胃肠道用药,最后的冲洗水应该吻合注射用水的标准。除热原过程的适合性谈论使用已知内毒素量的接种容器或密封件，尔后测定其去热原后的内毒素含量。推行挑战性试验用重新标定的内毒素溶液，它可2/6以直接放在表面上，并风干。阳性控制应该用于测定用测试方法回收的内毒素百分比。考据试验数据应该可以说明内毒素经过办理后减少了最少99.9%。玻璃容器一般用干热灭菌方法进行消毒灭菌和去热原。干热灭菌和去

6、热原的考据应该包括适合的热分布和加热强度(热穿透)试验，以及用最差状态过程，容器特点(如质量)，负载配置等试验以表现实质的生产情况。塑料容器的热原平常用多次注射用水冲洗除去。塑料容器也可以用适合的气体，辐射或其他适合的方法灭菌。气体灭菌可以用环氧乙烷，应该规定和密切注意环氧乙烷灭菌过程的参数和限度(如温度，压力，湿度，气体浓度，灭菌时间，除去气体，测定残留量)。在表示环氧乙烷平和体气体灭菌过程的有效性时，生物指示剂拥有特别重要的作用。胶塞(如:塞子和针芯)在最后蒸汽灭菌前要进行屡次多次的冲洗冲洗循环清洁。最少最初冲洗过程冲洗的用水应该是纯水，为了把内毒素含量降低到最少，非胃肠道药品最后要用注射

7、用水冲洗。一般经过多次用热的注射用水冲洗去热原。冲洗，干燥(若是需要时)，灭菌之间的时间应该尽量短，由于在塞子上残留的水分有利于微生物生长和产生热原。由于橡胶是热的不良导体，特别要注意考据过程中热量的利用，使之可以穿透胶塞负载。冲洗程序的考据应该能证明成功地把内毒素从橡胶制品中除去。胶塞硅化可能的污染源。制造胶塞时使用的硅应该吻合适合的质量控制标准，对安全，质量，药品纯度不得产生负作用。委托生产单位的容器和密封件灭菌和/或去热原也应该吻合自己生产同样的GMP要求。生产成品药生产商负责审查和赞同受委托单位的考据计划和最后的考据报告。4.2容器/密封系统的检查可以让空气和微生物进入的容器密封系统是

8、不适适用于无菌产品的。在检查最后密封产品时应该查出并剔除破坏和出弊端的产品。应该要有安全措施以保证产品的运送不会影响容器密封系统的完满性,并以致失去无菌性。设施的适当性问题或接收的容器或密封件的弊端已经引起了密封系统的完满性丧失。例如:由于设施弊端或由于半成品运送失当，没有检查出西林瓶的碎片。以致药品3/6召回。若是破坏没有检查出来以致容器密封系统完满性破坏,应该迅速更正程序防范和检测出这些弊端。给药装置(如:针筒弊端,给药体积)的功能性弊端也可能以致产质量量问题,应该经过适合的中间控制测试监控。在中间控制和最后检查中查出的任何弊端或高出规格范围的结果都应该进行检查。5.人的影响5.1人员：无

9、菌过程的优异设计可以将人员的影响降低到最小。由于无菌过程作业中操作人员的活动增加,成品无菌的危险性也增加。为了保证保持产品的无菌性,涉及无菌作业的操作人员应该在任何时候都要遵守基本的无菌技术原则。任何人在赞同进入无菌生产区和进行操作前都应该适合培训。这些培训应该包括无菌技术、洁净室行为准则、微生物学、卫生、着装、非无菌产品对病人安全性的危害、无菌生产区操作等特地书面程序。经过初步培训,人员还需要依照经常性培训计划进无菌过程的优异设计可以将人员的影响降低到最小。由于无菌过程作业中操作人员的活动增加,成品无菌的危险性也增加。为了保证保持产品的无菌性,涉及无菌作业的操作人员应该在任何时候都要遵守基本

10、的无菌技术原则。任何人在赞同进入无菌生产区和进行操作前都应该适合培训。这些培训应该包括无菌技术、洁净室行为准则、微生物学、卫生、着装、非无菌产品对病人安全性的危害、无菌生产区操作等特地书面程序。经过初步培训,人员还需要依照经常性培训计划进行如期新内容的培训。管理人员要如期谈论在实质操作中操作人员可否遵守书面程序的规定。同样,质量控制部门也要如期监察生产作业中可否吻合规定的书面程序,基本的无菌技术。保护无菌物品和表面无菌性的技术包括:只可用无菌仪器接触无菌物品无菌仪器(如镊子),经常用于办理无菌物品。在使用间歇,仪器只应该放置在无菌容器中。需要时仪器可以在整个操作中代替。初步换衣后,无菌手套应该

11、如期消毒,以尽可能减少污染危险。人员不得直接接触无菌产品,容器,密封件或要点表面。4/6缓慢,小心搬动迅速搬动会以致要点地域不可以接受的湍流。这样的搬动影响了无菌地域,使得挑战性试验不吻合洁净室的设计和控制参数。缓慢,小心搬动的原则适用整个洁净室。保持整个身体不在单向空气流中单向流设计用于保护无菌设施表面,容器、密封件和产品。在无菌生产区中,人员不得中断单向流通路。进行合理操作以不影响产品的无菌性。为了保证无菌产品周围环境的无菌性,人员应在产品的边上操作,不要在产品垂直单向流上操作。操作人员凑近无菌生产线时,不得说话。保证适合的着装控制。在无菌作业前和整个无菌生产过程中,操作人员不得有任何对衣

12、饰会造成污染的活动。只有合格的,着装适合的人员才能赞同进入无菌生产区。无菌生产区着装应为人体和裸露的无菌产品之间供应屏障,防范人体产生的微粒和微生物污染。衣饰应该无菌,没有碎屑,覆盖整个皮肤、头发(面罩,头罩,胡须罩,防范眼镜,弹力手套,洁净室靴子和鞋套为着装中的常用物品)应该有详细的书面程序说明用无菌方法穿着这些衣饰、部件的方法。着装各个部分之间应该重叠,以形成适合的屏障(如手套覆盖在衣袖上面)。若是着装有撕破或破坏时,应该马上更换。应指定计划如期谈论或审计人员和相关无菌生产的吻合性。应有无菌着装查收计划以谈论洁净室操作人员在执行着装程序后保证着装质量的能力。着装查收应包括在着装表面取样点上

13、的微生物取样(如:手套手指部分,口罩,前臂,脸颊及其他部位)。除了着装的最初谈论,今后要如期再查收,并在一准时间后,监测不同样的着装部位,以保证无菌着装技术连续的可接受性。对于自动化操作,半年一次或一年一次作再查收已经足够。由于人员没有涉及。为了保护裸露的无菌产品,人员应该保持着装的质量,严格执行无菌方法。应有适合的书面程序说明人员在什么情况下应重新培训、重新上岗或调离无菌岗位。5/65.2监察计划人员可以严重影响无菌产品生产的环境质量。应该建立警惕和负责的人员监察计划。经过每位操作人员每天或每个批号手套表面取样解析来进行监察。取样过程对付其他战略性选择的着装地址规定适合的取样频率。质量控制部门应该给劳动强度特别大的操作人员建立完满的监察计划。(如:需要重复和复杂无菌作业的人员)。无菌对于无菌生产过程是最基础的。无菌生产区生产人员必定重新至尾在整个操作过程中保持手套无污染。就在取样前进行手套消毒也是不适合的,由于它可能影响在无菌操作中的微生物回收。若是操作人员高出规定限度,也许有不良趋向,应该马上进行检查。并包括增加取样,增加观察,重新培训,重新查收着装,在某些情况下重新安排人员到无菌生产区以外工作。微生物趋向系统和非典型性趋向影响评估的详细谈论见实验室控制。6.生产环境无菌生产设施必定有分开的操作地域,它可以适合控制以获得操作性质所要求的不同样质量水平的空气。