抗肿瘤药物研究与发展3课件

1、 抗肿瘤药物研究与发展Research and Development of Anticancer Drugs肿瘤的分子靶向治疗 1、传统的化疗和放疗由于缺乏特异性，取得疗 效的同时也往往给患者带来较大的毒副作用。 2、选择肿瘤细胞特异的靶点，针对靶点进行治 疗，避免对正常细胞的伤害，取得高效低毒 的治疗效果，是当前抗肿瘤药物的主要发展 方向。肿瘤的分子靶向治疗 1、肿瘤分子靶向治疗常用的靶点有： 细胞受体、信号传导、新生血管等。 2、此类药物主要有： 单克隆抗体、小分子化合物、基因药物 肿瘤的分子靶向治疗小分子化合物 甲磺酸伊马替尼（ Gleevec，格列卫）： 机制：在细胞膜内与底物竞争，

2、抑制Ber-Abl酪氨酸激酶磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的传导，抑制肿瘤细胞的生长，诱导其调亡。肿瘤的分子靶向治疗甲磺酸伊马替尼肿瘤的分子靶向治疗小分子化合物埃罗替尼（erlotinib,OSI771） 肿瘤的分子靶向治疗埃罗替尼 作用与用途： 抑制上皮细胞生长因子受体（HER1EGFR）的活性，用于非小细胞性肺癌（）的治疗。肿瘤的分子靶向治疗 Tykerb机制：可逆性的EGFR/ErbB2酪氨酸激酶抑制剂， 用于HER2过度表达的乳腺癌优点：口服给药；制造成本较低。肿瘤的分子靶向治疗的特点1、 治疗更趋于个体化2、 治疗变得简便可行3、一般没有剂量依赖性4、改善肿瘤病人的生活质量5、不受传统化疗

3、药多药耐药性影响基因药物P53基因自杀基因HSV-TK自杀基因： HSV-TK可把无细胞毒的丙氧鸟苷（GCV）、无环鸟苷（ACV）代谢为有毒的丙氧鸟苷磷酸（GCV-TP）和无环鸟苷三磷酸（ACV-TP）而发挥抗肿瘤作用。 此外，被转染细胞周围的肿瘤细胞也会随转染细胞一起死亡，称为“旁观者效应”，对其原因目前尚未明了，但“旁观者效应”大大提高了“自杀基因”抗肿瘤的效果。 溶 癌 病 毒1、腺病毒2、呼肠孤病毒3、疱疹病毒 CARIntegrin腺病毒的感染过程腺病毒在抗癌中的应用一、基因治疗:作为转基因的载体二、溶癌细胞作用腺 病 毒 载 体被敲除E1及E3基因，不具有自主复制能力;目的基因可通

4、过MLP或CMV启动子进行表达;该载体不整合入宿主细胞基因中，故非常安全，且易于操作;Ad-P53、Ad-HSV/TK已进入临床试验;目前正探索应用具有复制能力的缺陷型腺病毒做为基因载体。腺病毒的溶细胞作用 生成子代病毒病毒复制 抑制宿主细胞DNA及蛋白质合成 细胞死亡 ONYX-015的基因缺失图 C - - - - - - - - - - 2022 2496 3323 T E1B-55KDa蛋白缺失 Onyx-015抗癌模式图 呼 肠 孤 病 毒双链RNA病毒可引起上呼吸道、消化道感染，但 症状较轻抗肿瘤的思路Ras PKR 病毒蛋白合成提示：Ras基因异常激活的细胞对 reovirus易

5、感疱疹病毒hrR3：核糖核酸还原酶基因缺失R3616：神经因子34.5基因缺失MGH-1：核糖核酸还原酶及34.5基因缺失有待解决的问题1、安全性问题2、机体免疫力的制约Oncology compounds have had a significantly lower success rate in clinical development than compounds in other areas. The rates shown are the success rates from first-in-human to registration for ten large pharmaceutical companies in the United States and Europe for the period 19912000.Low response rates in Phase I oncology trials. Trends in response and treatment-related (toxic) death rates for studies initially submitted to Meetings of the Ame