对干扰素相关性甲状腺疾病的浅识

1、对干扰素相关性甲状腺疾病的浅识深圳市人民医院内分泌科 李路1医学ppt引：干扰素治疗病毒性肝炎中易出现的不良反应 血液学不良反应 ALT 剧升或TBil升高 甲状腺功能变化 精神神经方面 其它接受IFN治疗的丙肝患者15%发展成临床甲状腺疾病，40%产生甲状腺抗体（Tab）R. MALIK and H. HODGSON. The relationship between the thyroid gland and the liver. Q J Med 2002; 95:5595692医学ppt甲状腺疾病与IFN相关性甲状腺疾病IFN相关性甲状腺疾病发生的可能机制IFN相关性甲状腺疾病的临床特点

2、IFN相关性甲状腺疾病的临床处理3医学ppt甲状腺疾病形态肿大、结节、腺瘤功能亢进、减退、亚临床状态自身抗体阳性与否4医学ppt甲状腺激素的调节下丘脑TRH垂体TSH甲状腺T3 、T4外周组织效应（-）（-）5医学ppt甲状腺疾病甲状腺毒症（甲亢） 血循环中甲状腺激素过多，引起代谢亢进为主的临床综合症。 T3、T4；TSH甲状腺功能减退症 甲状腺激素合成、分泌、外周作用下降所致代谢减低的临床综合症。 T3、T4；TSH 甲状腺抗体阳性 伴有/不伴有甲状腺功能异常中国甲状腺疾病诊治指南（2008年版）6医学ppt甲状腺毒症（甲亢）甲亢 甲状腺本身功能亢进，合成、分泌甲状腺激素增加所致的甲状腺毒症

3、Graves病占85%。破坏性甲状腺毒症（一过性甲亢） 甲状腺被炎症破坏，滤泡内储存的甲状腺素过量进入循环所致甲状腺毒症亚急性甲状腺炎、桥本甲状腺炎亚临床甲亢 TSH低于正常下限，T3、T4尚正常，不伴/伴有轻微的甲亢症状7医学ppt甲状腺功能减退症临床甲减95%原发性甲减：甲状腺本身病变所致90%自身免疫病、手术、131I治疗亚临床甲减我国患病率0.9-6.05%，60岁女性约20%TSH高于正常，T3、T4正常范围8医学ppt甲状腺抗体阳性TPO-Ab：甲状腺过氧化物酶抗体对甲状腺细胞有细胞毒性作用，可致甲功减退。诊断自身免疫性甲状腺疾病是IFN、IL-2、锂治疗时出现甲减的危险因素是胺碘

4、酮治疗时出现甲功异常的危险因素是妊娠期甲功异常或产后甲状腺炎的危险因素是流产或体外受精失败的危险因素9医学ppt甲状腺抗体阳性Tg-Ab： 对甲状腺无损伤作用， 诊断自身免疫性甲状腺疾病同TPO-Ab；TR-Ab：TSH受体抗体 其中一个类型TSAb（甲状腺刺激抗体）是Graves病致病性抗体10医学pptIFN相关性甲状腺疾病功能分型（临床、亚临床）甲亢：临床、亚临床、破坏性甲毒症甲减：临床、亚临床病机分型自身免疫性： Graves 病； 桥本氏甲状腺炎； 自身抗体阳性非自身免疫性：甲状腺炎， 不伴抗体的甲减11医学pptIFN相关性甲状腺疾病种类及诊断甲状腺功能减退症：甲状腺功能减低症状；

5、TSH增高，FT3、FT4减低。Grave病：甲状腺毒症、甲状腺肿大、伴/不伴眼病；TSH降低, FT4、FT3增高破坏性甲状腺毒症：一过性甲状腺毒症，TSH降低, FT4、FT3增高，但放射碘摄取减低。随后甲状腺功能降低，渐恢复正常或持续甲减。Jamie C. Mandac,et al. The Clinical and Physiological Spectrum of Interferon-Alpha Induced Thyroiditis: Toward a New Classification. HEPATOLOGY 2006;43:661-672.C. CARELLA, et al

6、. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2004; 89(8):36563661. 12医学pptTSH T3T4甲减TAb自身免疫性甲减桥本氏病非自身免疫性甲减+-多为持续性疾病一过性/持续性13医学pptTSH T3T4甲状腺毒症甲状腺摄碘率升高TRAb+低平Grave病破坏性甲毒症+14医学ppt甲状腺疾病与IFN相关性甲状腺疾病IFN相

7、关性甲状腺疾病发生的可能机制IFN相关性甲状腺疾病的临床特点IFN相关性甲状腺疾病的临床处理15医学ppt可能机制1IFN的免疫调节作用增加了甲状腺细胞主要组织免疫性复合物类抗原的表达组织损伤、炎性反应刺激细胞因子、黏附分子等多种基因的转录介导Th1调节的免疫反应，并导致IFN、IL-2的生成增强淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞的活性，刺激IL-6等细胞因子的释放降低调节性T细胞功能。16医学ppt可能机制2IFN对甲状腺的直接作用体外试验：IFN在人甲状腺滤泡细胞内聚集时，抑制TSH诱导的Tg、TPO、NIS等基因的表达，抑制碘摄取、甲状腺素分泌；甲状腺细胞暴露于IFN，TSHR的基因表达上

8、调，诱发甲状腺细胞死亡提示IFN对甲状腺细胞有直接毒性作用，发生不伴有甲状腺抗体的甲功异常。Jamie C. Mandac,et al. The Clinical and Physiological Spectrum of Interferon-Alpha Induced Thyroiditis: Toward a New Classification. HEPATOLOGY 2006;43:661-672.17医学ppt干扰素导致甲状腺功能异常的发生率采用干扰素治疗病毒性肝炎后甲状腺功能异常的发生率为8.9%，其中甲状腺功能减退症发生率5.9%，甲状腺功能亢进3.0%；丙肝患者发生率高于乙肝

9、患者。F. Monzani, et al. Thyroid autoimmunity and dysfunction associated with type I interferon Therapy. Clin Exp Med. 2004; 3:199210.疾病患者甲状腺功能减退症甲状腺毒症合计乙肝丙肝恶性肿瘤多发性硬化合计18医学ppt甲状腺疾病与IFN相关性甲状腺疾病IFN相关性甲状腺疾病发生的可能机制IFN相关性甲状腺疾病的临床特点及高危因素IFN相关性甲状腺疾病的临床处理19医学ppt干扰素治疗导致的甲状腺功能异常通常为一过性的干扰素治疗后甲状腺功能异常通常为一过性的，持续性功能异

10、常见于1/3的患者，主要是甲状腺功能减退症以及之前存在自身免疫疾病患者F. Monzani, et al. Thyroid autoimmunity and dysfunction associated with type I interferon Therapy. Clin Exp Med. 2004; 3:199210.甲状腺功能异常一过性持续性甲状腺功能减退症56(51.9%)52(48.1%)n=108 62.1%甲状腺毒症45(68.2%)21(31.8%)n=66 37.9%20医学ppt干扰素治疗发生甲状腺功能异常与药物剂量及疗效无关O. DALGARD, et al. Thyr

11、oid dysfunction during treatment of chronic hepatitis C with interferon alpha: no association with either interferon dosage or efficacy of therapy. Journal of Internal Medicine 2002; 251: 400406.所有患者甲状腺功能异常无甲状腺功能异常干扰素诱导治疗 n(%)干扰素剂量/体重 平均(MIU kg-1)治疗结束时HCV转阴(n(%)治疗结束后6个月HCV转阴(n(%)21医学pptIFN相关性甲状腺疾病的高

12、危因素遗传亚洲血统：是IFN治疗出现甲状腺疾病的独立危险因素人白细胞抗原与IFN相关甲状腺疾病易感性有关22医学pptIFN相关性甲状腺疾病的高危因素女性F. Monzani, et al. Thyroid autoimmunity and dysfunction associated with type I interferon Therapy. Clin Exp Med. 2004; 3:199210.Koh LK, et al. Interferon-alpha induced thyroid dysfunction: three clinical presentations and a

13、 review of the literature. Thyroid. 1997 Dec;7(6):891-6. 23医学ppt很多研究表明丙肝患者较乙肝及正常人群更常出现甲状腺自身抗体和甲状腺功能异常因为HCV与甲状腺自身抗原具有区域性氨基酸同源性，因此可以通过分子模拟机制激发自身免疫反应。J-F. Huang, et al. The role of thyroid autoantibodies in the development of thyroid dysfunction in Taiwanese chronic hepatitis C patients with interferon

14、-alpha and ribavirin combination therapy. Journal of Viral Hepatitis, 2006, 13, 396401IFN相关性甲状腺疾病的高危因素 丙肝24医学ppt原位杂交检测甲状腺组织内含HCV-RNAGene-Enviroment Interaction-Mechanisms25医学ppt高危人群：丙肝患者Luisa Fernandez-Soto, et al. Increased Risk of Autoimmune Thyroid Disease in Hepatitis C vs Hepatitis B Before, Du

15、ring, and After Discontinuing Interferon Therapy. Arch Intern Med.1998;158:1445-1448. 丙肝患者较乙肝甲状腺自身抗体滴度更高41例134例26医学pptIFN相关性甲状腺疾病的高危因素甲状腺自身抗体阳性F. Monzani, et al. Thyroid autoimmunity and dysfunction associated with type I interferon Therapy. Clin Exp Med. 2004; 3:199210.甲状腺自身抗体阳性者 在干扰素治疗后更易发生甲状腺功能异常

16、基线时甲状腺自身抗体发生甲状腺功能异常未发生甲状腺功能异常阳性阴性27医学pptIFN相关性甲状腺疾病的高危因素甲状腺自身抗体滴度较高Luisa Fernandez-Soto, et al. Increased Risk of Autoimmune Thyroid Disease in Hepatitis C vs Hepatitis B Before, During, and After Discontinuing Interferon Therapy. Arch Intern Med.1998;158:1445-1448. 参数未发生甲状腺功能异常发生甲状腺功能异常28医学ppt甲状腺疾病

17、与IFN相关性甲状腺疾病IFN相关性甲状腺疾病发生的可能机制IFN相关性甲状腺疾病的临床特点IFN相关性甲状腺疾病的临床处理29医学ppt干扰素治疗前、中、后的筛查Jamie C. Mandac,et al. The Clinical and Physiological Spectrum of Interferon-Alpha Induced Thyroiditis: Toward a New Classification. HEPATOLOGY 2006;43:661-672.病毒性肝炎患者尤其是高危人群，干扰素治疗前检测TSH和甲状腺自身抗体(TAb)TSH正常且TAb阴性TSH正常而TA

18、b阳性TSH异常而TAb+/-每三个月随访一次TSH直至干扰素治疗结束干扰素治疗结束时检测TSH和TAb如出现异常，处理见后每两个月随访一次TSH直至干扰素治疗结束干扰素治疗结束时检测TSH和TAb如出现异常，处理见后进一步明确甲状腺功能异常的种类处理见后30医学ppt甲状腺功能减退症的处理Sato K, et al. Reversible, extremely severe hypothyroidism in a patient with chronic hepatitis C treated with interferon-alpha. Thyroid. 1996 Jun;6(3):249

19、-52. CARLO CARELLA, et al. Long-Term Outcome of Interferon-a-Induced Thyroid Autoimmunity and Prognostic Influence of Thyroid Autoantibody Pattern at the End of Treatment. J Clin Endocrinol Metab 86: 19251929, 2001.甲状腺功能减退症患者检测甲状腺自身抗体阴性阳性甲状腺素短期治疗继续干扰素治疗甲状腺素长期治疗继续干扰素治疗？31医学ppt 破坏性甲状腺毒症destructive thy

20、rotoxicosis，一过性甲毒症由于甲状腺滤泡被炎症（亚急性甲状腺炎、桥本氏甲状腺炎、产后甲状腺炎等）破坏，滤泡内储存的甲状腺激素过量进入循环引起的甲状腺毒症。甲状腺功能并不亢进。诊断？32医学ppt破坏性甲状腺毒症的处理破坏性甲状腺毒症患者无症状有症状无需针对性治疗继续干扰素治疗加用受体阻滞剂治疗症状控制继续受体阻滞剂治疗继续干扰素治疗停止干扰素治疗直至甲状腺功能恢复正常C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspect

21、s. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2004; 89(8):36563661.症状不能控制33医学ppt破坏性甲状腺毒症的处理如同时伴有Tab升高，应考虑自身免疫性甲状腺炎桥本氏甲状腺炎发展趋势为甲减长期监测甲功，酌情予甲状腺素补充替代治疗34医学pptGrave病的处理Grave病患者病情较轻病情严重抗甲状腺药物治疗继续干扰素治疗放射碘治疗？停止干扰素治疗直至甲状腺功能恢复正常C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological,

22、 Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2004; 89(8):36563661.Mark F. Prummel and Peter Laurberg, et al. Interferon-a and Autoimmune Thyroid Disease. THYROID. 2003; 13 (6):547-551.诊断？35医学pptGrave病的处理三种治疗方案抗甲状腺药物：副作用；复发率高放射碘：治愈率高，永久性甲减风险较大手术各有利弊，告知患者3

23、6医学ppt干扰素治疗导致甲状腺功能异常长期预后CARLO CARELLA, et al. Long-Term Outcome of Interferon-a-Induced Thyroid Autoimmunity and Prognostic Influence of Thyroid Autoantibody Pattern at the End of Treatment. J Clin Endocrinol Metab 86: 19251929, 2001.治疗结束时甲状腺自身抗体阳性是发生甲状腺功能异常的独立预测因素观察时间37医学ppt结果提示IFN治疗后甲状腺自身抗体（-）是发生甲

24、状腺自身免疫或功能障碍的保护因素。与IFN相关的甲状腺自身免疫并不是完全可逆的，一部分病人可发展为慢性甲状腺疾病。IFN治疗后高滴度的甲状腺自身抗体与慢性甲状腺自身免疫有关。IFN治疗后TgAb和TPOAb（+）是判断甲状腺功能障碍的标志，即使在治疗停止后若干年。经IFN治疗的、TAb阳性的患者，应长期监测甲状腺功能！38医学ppt特殊问题39医学ppt干扰素仍可用于治疗伴有甲状腺疾病患者之前存在甲状腺疾病，并不是干扰素治疗的禁忌症；可在将甲状腺功能控制到正常范围后开始干扰素治疗研究表明，干扰素一般不会加重之前存在的甲状腺疾病，但仍有一些患者会可使原来存在的抗体滴度增加及TSH变化，这些患者可继续使用原来的方案治疗，大多可以获得良好的控制。C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Disease:Pathophysiological, Epidemiological, and Clinical Aspects. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.2004; 89(8):36563661.MELANIE DEUTSCH,et al. Thyroid Abnormalities in Chron