糖尿病的药物治疗 20141014 (1)课件

1、1中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿糖尿病的药物治疗2型糖尿病的主要病理生理缺陷2肝脏葡萄糖输出胰岛素抵抗葡萄糖摄取胰高血糖素(细胞)胰岛素(细胞)胰腺肝脏高血糖胰岛细胞功能障碍肌肉脂肪组织中国2型糖尿病防治指南药物治疗路径3一线药物治疗二甲双胍胰岛素促泌剂/-糖苷酶抑制剂二线药物治疗胰岛素促泌剂/ -糖苷酶抑制剂/噻唑烷二酮类药物/DPP-4抑制剂三线药物治疗基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素胰岛素促泌剂/ -糖苷酶抑制剂/噻唑烷二酮类药物/ DPP-4抑制剂/GLP-1 受体激动剂四线药物治疗基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素/每日1

2、-2次预混胰岛素生活方式干预生活方式干预主要治疗路径 备选治疗路径如血糖控制不达标HbA1C7.0%，则进入下一步治疗口服降糖药物胰岛素GLP-1受体激动剂药物的联合应用目录44口服降糖药分类-15双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌 肉胰 腺肝脏7对临床试验的系统评价显示：二甲双胍可以使HbA1C下降1-1.5%（去除安慰剂效应后），并可减轻体重二甲双胍的疗效与体重无关UKPDS研究结果证明二甲双胍还可减少肥胖的2型糖尿病患者心血管事件和死亡单独使用不导致低血糖，但二甲双胍与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生风险许多国家和国际组织制定的糖

3、尿病指南中推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药8二甲双胍指南推荐的一线选择之一中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿二甲双胍的禁忌症10肾功能不全（血肌酐水平男性 1.5mg/dl，女性 1.4mg/dl或肾小球滤过率45 mlmin-1 ）肝功能不全严重感染缺氧接受大手术的患者在造影剂检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍1011磺脲类药物指南推荐的一线选择之一作用机理属于促胰岛素分泌剂，刺激胰岛细胞分泌胰岛素降糖特点糖化血红蛋白下降1-1.5%与糖尿病微血管病变和大血管病变发生的风险下降相关常用药物格列美脲格列本脲格列齐特格

4、列吡嗪格列喹酮磺脲类药物如果使用不当可以导致低血糖，特别是老年患者和肝肾功能不全者；还可以导致体重增加磺脲类药物是目前许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药磺脲类降糖药长期治疗仍非常有效12UKPDS 49研究：肥胖患者9年随访结果NSA1C 7.0%的患者比例 (%)11%24%13%P0.0010102030饮食磺脲双胍12GREAT研究：格列美脲全面降低中国新诊T2DM患者血糖水平14 Xiao-hui Guo , et al . Current Medical Research & Opinion Vol. 29, No. 3, 2013, 169

5、174.HbA1C下降2.5%2018161412108642006.06.57.07.58.08.59.09.510.0HbA1C(%)HbA1CFPG2hPG9.26.7*10.17.2*17.211.6*与基线值相比：P7mmol/L则剂量倍增，若3.9mmol/L 11.1mmol/L）则加入二甲双胍500-2000mg/d直至第16周，随后观察2周14格列奈类非磺脲类胰岛素促泌剂15作用机理刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖降糖特点糖化血红蛋白下降0.5-1.5%作用快而短暂(2-4小时内)，需在餐前即刻服用常用药物瑞格列奈那格列奈米格列奈中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治

6、指南.2013征求意见稿常见副作用是低血糖和体重增加；可以在肾功能不全的患者中使用；糖苷酶抑制剂的作用特点17适用于以碳水化合物为主要食物、餐后血糖升高的2型糖尿病患者能降低HbA1C 0.5-1.4%不良反应胃肠道反应：腹部不适、排气等，服药时应从小剂量开始，逐渐加量单独使用不发生低血糖 若出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜纠正，而食用蔗糖或淀粉类食物效果差肝 减少葡萄糖生成PPARg激活基因 表达细胞信号细胞核内脂肪组织从内脏移位到皮下脂肪 降低 FFA 水平 （减少胰岛素抵抗）血管 降低血压 减轻炎症反应TZD肌肉 增加葡萄糖摄取及处理胰腺 改善 细胞功能血脂吡格列酮：TG HDL罗格

7、列酮：LDL HDL 噻唑烷二酮类（TZDs 胰岛素增敏剂）18噻唑烷二酮类（TZDs）主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖18不良反应和安全性19体重增加和水肿是TZDs的常见副作用，这种副作用在与胰岛素联合使用时表现更加明显TZDs的使用与骨折和心力衰竭风险增加相关有心力衰竭纽约心脏学会（NYHA）心功能分级级以上、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍以及严重骨质疏松和骨折病史的患者应禁用本类药物因罗格列酮的安全性问题尚存在争议，其使用在我国受到严格的限制。对于未使用过罗格列酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药物或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下

8、，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.DPP-4抑制剂的作用机制20肠道GLP-1释放无活性GLP-1 (9-36)进餐活性GLP-1 (7-36)DPP-4抑制剂二肽基肽酶-4（DPP-4） DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，使内源性GLP-1的水平升高。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌目前已经上市的有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖发生的风险，也不增加体重在

9、有肾功能不全的患者中使用时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量DPP-4抑制剂的使用21中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿通用名称：苯甲酸阿格列汀片商品名称：尼欣那/Nesina适应症：用于2型糖尿病单药治疗可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制联合治疗当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制规格：25mg X 10/盒用法用量：25mg Qd（中重度肾功能不全患者需要调整剂量）2013年中国最新上市的DPP-4抑制剂阿格列汀基本信息22口服降糖药物胰岛素GLP-1受体激动剂药物的联合应用目录24最后

10、一次随访的HbA1C （%）2.9年2.8年起始胰岛素饮食运动SU单药9.6%8.6%9.1%8.2年2.5年口服药联合常规糖尿病控制方法延误起始胰岛素治疗的时间25常用胰岛素及其作用特点2727各种胰岛素的作用持续时间28长效 (地特胰岛素)速效 (谷赖胰岛素, 赖脯胰岛素, 门冬胰岛素)长效 (甘精胰岛素)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24短效 (常规胰岛素)注射后时间（小时）胰岛素水平中效 (NPH)胰岛素起始的治疗各学术组织胰岛素起始的治疗时机和方案推荐4. Canadian Journal of Diabetes 2008;32(Supple 1)5.

11、 Guidance on the management of Type 2 Diabetes 20116. 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿Diabetes Care. 2012 Jan;35 Suppl 1:S1-2.Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 Epub ahead of printIDF Clinical Guidelines Task Force. Diabet Med. 2006 Jun;23(6):579-93.291.初诊2型糖尿病患者的高血糖2.围手术期3.急性并发症或应激状态，如酮症酸中

12、毒、非酮症性高渗性状态、乳酸性酸中毒、严重感染等3.严重慢性并发症，如重症糖尿病肾病、糖尿病足等4.继发性糖尿病和特异性糖尿病5.合并其他一些严重的疾病如冠心病、脑血管病、血液病、肝病等需要胰岛素治疗的特殊人群30胰岛素强化治疗方案：基础-餐时胰岛素在上述胰岛素起始治疗的基础上，经过充分的剂量调整，如患者的血糖水平仍未达标或出现反复的低血糖，需进一步优化治疗方案。可以采用餐时+基础胰岛素进行胰岛素强化治疗31基础-餐时强化胰岛素治疗 根据睡前和三餐前血糖的水平分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量，每3-5天调整1次，根据血糖水平每次调整的剂量为1-4U，直到血糖达标开始使用基础+餐时胰岛素方案时，

13、可在基础胰岛素的基础上采用仅在一餐前（如主餐）加用餐时胰岛素方案。之后根据血糖的控制情况决定是否再其他餐前加用餐时胰岛素32中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013征求意见稿预混胰岛素的起始和强化治疗预混胰岛素包括预混人胰岛素和预混人胰岛素类似物起始治疗：根据血糖水平可选择每日1-2次注射方案（每日两次方案应停用胰岛素促泌剂），起始剂量0.2U/(kg.d)，每3-5天调整一次，每次调整1-4U强化治疗：每日3次预混胰岛素类似物可用于胰岛素强化治疗方案，根据睡前和三餐前血糖水平进行胰岛素剂量调整，每3-5天调整1次33口服降糖药物胰岛素GLP-1受体激动剂药物的联合应用目录34

14、GLP-1受体激动剂作用机制35肠道GLP-1释放无活性GLP-1 (9-36)进餐活性GLP-1 (7-36) GLP-1受体激动剂 二肽基肽酶-4（DPP-4） GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用GLP-1受体激动剂的作用36GLP-1受体激动剂有效降低血糖：包括空腹和餐后血糖减轻体重低血糖发生率低胃肠道副作用（主要见于初始治疗时）长期预后尚不清楚有胰腺炎病史的患者禁用此类药物36口服降糖药物胰岛素GLP-1受体激动剂药物的联合应用目录3737指南推荐的药物治疗路径及联合治疗38一线药物治疗二甲双胍胰岛素促泌剂/-糖苷酶抑制剂二线药物治疗胰岛素促泌剂/ -糖苷酶

15、抑制剂/噻唑烷二酮类药物/DPP-4抑制剂三线药物治疗基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素胰岛素促泌剂/ -糖苷酶抑制剂/噻唑烷二酮类药物/ DPP-4抑制剂/GLP-1 受体激动剂四线药物治疗基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素生活方式干预生活方式干预主要治疗路径 备选治疗路径如血糖控制不达标HbA1C7.0%，则进入下一步治疗确诊时：生活方式干预+二甲双胍磺脲类噻唑烷二酮DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂基础胰岛素二甲双胍+磺脲类+噻唑烷二酮或DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂或胰岛素*二甲双胍+噻唑烷二酮+磺脲类或DPP-4抑制剂或GLP

16、-1受体激动剂或胰岛素*二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+二甲双胍+DPP-4抑制剂+磺脲类或噻唑烷二酮或胰岛素*GLP-1受体激动剂+磺脲类或噻唑烷二酮或胰岛素*基础胰岛素+噻唑烷二酮或DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂胰岛素初始单药治疗两药联合三药联合更复杂的胰岛素治疗策略3个月后不能达到目标HbA1C值，更改方案ADA/EASD立场声明-强调联合治疗39* 胰岛素：通常是指基础胰岛素39UKPDS研究显示联合用药的必要性40已控制的血糖在口服抗糖尿病药单药治疗几年后会逐渐恶化结论：单一药物治疗效差，逐年减退早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功

17、能衰竭至关重要当一种口服药物不能很好控制血糖时应及时采用口服药物的联合治疗首选二甲双胍+胰岛素促分泌剂或-糖苷酶抑制剂 备选其他口服药间联合治疗同类药物不能联合磺脲类与格列奈类不能联合胰岛素可以和各类药物联合但当采用预混胰岛素治疗和多次 胰岛素治疗时应停用胰岛素促泌剂药物联合应用的基础和目的41双胍类糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP-4抑制剂磺脲类/格列奈类41格列美脲联合二甲双胍 全面降糖效果更显著42一项多中心、随机、双盲的研究 纳入372例二甲双胍单药治疗控制血糖不佳(FPG:7.8-13.9mmol/L)的T2DM患者随机接受二甲双胍安慰剂(75例)、格列美脲安慰剂(150例)或格列美脲二甲双胍（147例)治疗，共20周血糖自基线的变化(mmol/L)格列美脲 1-6mg Qd + 二甲双胍850mg Tid(n=147)3.02.01.00-1.0-2.0-3.0 二甲双胍850mg Tid +安慰剂(n=75) HbA1C自基线的变化(%)