乳腺癌免疫组化

1、如何解读免疫组化中的项目？术后病理中除描述有肿瘤具体分类名称、肿瘤大小、各切缘是否切除干净、淋巴结转移部位和数目以及血管淋巴管内和其他组织中有无侵润外，还有一些重要的可以提示预后的免疫指标，通过分析这些指标可以指导治疗和估计预后。以下是各医院检查中可能出现的常用免疫指标以及对它们的解读，仅供参考：ER：雌激素受体，阳性提示预后比阴性患者要好，越多越好。PR：孕激素受体，阳性提示预后比阴性患者要好。ER、PRPRER（或）PRER（或） PR 缺失，则该细胞的生长和增殖不再受内分泌的调控，称为非激素依赖性。两者同时阳性预后最好，如一个阳性一个阴性中，雌激素阳性要好于孕激素阳性。两者都是阴性预后不

2、好。阳性者可以术后或术前使用内分泌治疗。Her-2(CerbB-2)：人类表皮生长因子受体 2，是一种原癌基因。它的过度表达即出现表明患者预后不好。同时也提示患者易于出现腋窝淋巴结转移和上述两种激素受体可能缺乏。在正常乳腺组织中呈低表达，在组织中表达率可增高，其表达与分级、淋巴结转移和临床分期呈正相关，表达率越高，预后可能也就越差。 但 Fish 检测两个以上者有进行生物靶向治疗的可能。即使用曲妥珠单抗（赫赛汀）。以上三个都是阴性患者，医学上目前被叫做“三阴”性，预后相对较差，缺乏药物治疗。E-Cadherin：E的一种，集中表达在粘着连接，对维持上皮细胞的完整性、极性、形态和组织结构起重要作

3、用。它的高表达表明预后良好。Ki-67index发展有关，是一个不良预后因素。数值越高预后越不好。P53：是一种肿瘤抑制基因，它的突变预示预后不良。P53 突变率高的细胞增殖活力强、分化差、恶性度高、侵袭性强和淋巴结转移率高。CK5/6：是一种细胞角蛋白，组织学分级越高及肿瘤分期越高其表达率越高，总的讲阳性预后差。EGFR：表皮生长因子受体，组织学分级越高及肿瘤分期越高其表达率越高，总的讲也是阳性提示临床预后差。VEGF：血管内皮生长因子，高表达提示预后差。TOP-II：DNA 拓扑异构酶II，高表达提示肿瘤增殖和恶性度较高。PCNA：增殖细胞核抗原，阳性预后不好。P170：是一种多药耐药基因

4、，它的过度表达不利于治疗。nm23：nm23 又称为抗转移癌基因，是一种抑癌基因，产物是由 个氨基酸组成的蛋白质，与二磷酸核苷激酶（ NDPK）的氨基酸序列nm232：nm23H1nm23H2， 两者有 88同源性，nm23H1 与的预后关系更密切。nm23 蛋白具有NDPKG不依耐于 NDPK 的活性。有实验结果表明，与转移潜能有关的是nm23NDPKNDPKnm23其表达与年龄、肿瘤大小、ER、PR 和 CerbB2 无关，与淋巴结nm23 高表达者的预后明显好于低表达者。nm23的表 达水平降低。通过检测 nm23 可以把腋淋巴结阳人中可能发生远处转移和腋淋巴结阴人中有潜在高转移倾向的病

5、例筛选出来，进行相应的预防性治疗，从而提高治疗效果。Her-1：和前面的Her-2 类似，阳性不好。DNA 倍体：非整倍体预示肿瘤发生。CD44V6：是一种蛋白，高表达提示预后较差。Ck14、Ck17 和CK7：与前面的Ck5/6 有类似参考标准。Bcl-2：是一种抑凋亡基因，它的阳性表达提示肿瘤分级程度高，淋巴结转移少。PS2ER的表达是内分泌治疗反应的最好指标。P63： P63中起着重要的作用；检测可为的早期诊断、及时治疗及预后判断提供必要的理论依据。Calponin：在乳腺正常组、增生组、不典型增生组中，几乎所P63、-SMACalponin3SMA（smooth muscle acti

6、n）：平滑肌肌动蛋白是可靠的标记抗体。从乳腺正常组织、良变到原位癌，早期浸润和浸润性癌，它的消失是一逐渐发展的过程。Cyclin D1：Cyclin D1 的高表达可能在人的发生、发展中起重要作用。在中高表达的临床意义是： Cyclin D1 的表达与肿瘤大小、TNM 分期及腋淋巴结转移相关。COX-2(cyclooxygenase-2COX-2COX-2是临床评价病人预后、识别术后复发的高危险人很有实用价值的指标。34E12：是一种细胞角蛋白，它的表达与的肿瘤恶性生物学指标相关，组织中 34E12 阴性表达提示预后不佳，可用于恶性程度和预后的判断。P120 膜：在组织中呈异常表达，并与 E-

7、cadherin 表达相关，在发生、发展中可能起着重要作用；P120 膜与浸润性小叶癌的发生和发展更为密切。Laminin：层粘连蛋白主要存在于基膜(basal lamina)结构中，是基膜820kDa,13-15%的糖， ( 链 , 400kDa) 和 1(215kDa)2其中有一个结构域同型胶原结合，第二个结构域同肝素结合，还LNLNLN 还有许多其他的作用,如在细胞发育过程中刺激细胞粘着、细胞运动。LN 还能够刺激胚胎中神经轴的生长,并促进成年动物的神经损伤后重生长和再生。如同纤粘连LNLN细胞的迁移中起关键作用。LN 也是一种大型的糖蛋白，与型胶原一起构成基膜，是胚胎发育中出现最早的细

8、胞外基质成分。LN 分子由一条重链（）和二条轻链（、）借二硫键交联而成，外形呈十字形，三条短臂各由三条肽链的 N 端序列构成。每一短臂包括二个球区及二个短杆区，长臂也由杆区及球区构成（图，结构模型）。LN8近球区的。链上有 IKVAV 五肽序列可与神经细胞结合，并促进神经LN1RGDv3（1,2,3,1,2,3,1,2），FN88LN（15-28） 50N杂的糖蛋白。而且LNCyclin D1：Cyclin D1 的高表达可能在人的发生、发展中起重要作用。在中高表达的临床意义是：Cyclin D1 的表达与肿瘤大小、TNM 分期及腋淋巴结转移相关。VEGF：血管内皮细胞生长因子（VEGF） 血

9、管形成在肿瘤生长、浸润、转移中起关键作用，它受到一系列促进和抑制因子的调节，其中最重要的促进因子之一是肿瘤细胞在生长过程中分泌的 VEGF，它的编8mRNA5VEGF121、145、165、189、206其中以 VEGF165 最重要，在各种细胞中表达占优势， VEGF121 和VEGF189 在大部分表达 VEGF 的组织和细胞中均能检测到，VEGF145 VEGF206VEGF206cDNA测到。VEGF 通过二硫键结合形成二聚体后才有活性，它的受体为酪VEGFVEGF 主要由肿瘤细胞产生，小部分来自细胞间质，它是独立预后指标，与年龄、ER、PRVEGFVEGFVEGF 竞争受体，将 VE

10、GF 与小分子毒性物质结合，利用反义核酸技术抑制VEGFVEGF实验表明,循环中的 VEGFASCO,Ghosh20Ryan399分析显示,VEGF(survivin)的表达呈正相关,survivin 表达增加提示患者预后不良。Traina 报告了一项来曲唑+VEGF 单克隆抗体贝伐单抗治疗激素受体阳性转移性患者的VEGF的相关性。BRCA1：基底细胞样是预后不佳的一类高级别，它们的典型表现是ER，PRHER-215-20与BRCA1Bcl-2：抑凋亡基因包括 Bcl-2、Bcl-x1、Bcl-w、mcl-1 等;促凋亡Bcl-xsBax、Bad、Bak、HrkBim 家族中 Bcl-2 蛋白

11、是最早被发现,分离,目前为止研究得较为具有离子通道( ion channel(docking protein)的双重功能,在介导细胞凋亡的途径中起关键作用。Bcl-2 蛋白通过调控内质网 Ca2(PT)来阻止细胞色素 C 从线粒体中释放,从而阻止了其与 Apaf-1、procaspase-9 的相互作用,最终抑制 Caspase-9、Caspase-3 引发的细胞凋亡级联反应过程。总之作为一种抗凋亡基因,Bcl-2 可保护细胞免于病毒、Bcl-2CD44v6：CD44v6不仅介导肿瘤细胞与细胞外基质的粘附，还参与肿瘤细胞之间、肿 瘤细胞与其他细胞之间的相互作用，CD44v6 作为淋巴细胞的归巢

12、受体和透明质酸的主要受体，能够连接细胞外基质，与细胞骨架蛋白 结合，参与细胞伪足的形成，引起细胞的形态和游动性改变，能够 直接参与肿瘤细胞的侵袭和转移。Pokemon：Pokemon 在多种人类肿瘤中过度表达，Pokemon 通过特异ARFPokemon胞对致癌转化不应答，因此该基因在肿瘤发生过程中起着关键性作用。CD117：CD117 一般标记胃肠道间质瘤。S-100：CgA(-)，S-100，SyN(-)是神经内分泌指标。阴性说明不是 神经内分泌癌。S-100 蛋白是一种酸性钙结合蛋白，分子量 21 主要存在于中枢神经系统各部的星状神经胶质细胞的胞液中，因其100S-100亚基组成三种不同

13、的形式：S-100 (S-100 b)主要存在于神经胶S-100 (S-100 a0)主要存在于神经胶质细胞，S-100 (S-100 a)主要存在于横纹肌、心脏和肾脏。一般认为，当中枢神经系统细胞损伤时 S-100 蛋白从胞液中渗出进入脑脊液(CSFCSF 和血液中 100“ 三阴”特指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体 2（HER-2）luminal 型、HER-2（）Basal-likeBasal-like（）/PR（）/HER-2（），相当于三阴，特征为基底上皮分子 标志物高表达（CK5/617，EGFR）ERERHER- 2 或 HER-2但对基底细胞样癌基因

14、表达的定义有如下几种： ER（）/HER2（）CK5/6（）/EGFR（）CK5/6（）caveolin1（），CAIX（），p63（）或 CD117（）和/CK14（）。CK5/14（）53p53CK5/6、CK17BRCA1 基因突变相关性有较多相似特征。三阴的预后与肿瘤5目前还没有针对三阴性的治疗指南，其治疗一般按预后差治疗常规 进行，术后辅助化疗选择含蒽环类紫杉类方案。新辅助化疗中在接 受含紫杉类和蒽环类的新辅助化疗后，可获得较高的病理完全缓解 率。铂类药物用于新辅助化疗正在研究中。 转移性三阴病情发展迅速，姑息性化疗的研究有以下几方面： 微管稳定剂 Paclitaxel、Doceta

15、xel、nab-paclitaxel、ixabepilone；卡铂/顺铂；抗血管生成 Bevacizumab、Sunitinib；EGFR 抑制剂 Cetuximab、Erlotinib 等。在新药研究中，依沙匹隆被证实与卡培他滨联合应用于对蒽环 类及紫杉类耐药的晚期及三阴较单用卡培他滨疗效为好。 “三阴” 内分泌治疗和曲妥珠单抗靶向治疗无效，但部分三阴高表达 EGFR、c-Kit、CK5/6、P-cadherin，p53，这类患者有望通过针对相关的靶向治疗而获益。 目前国际上正在进行 EGFR 的单克隆抗体西妥昔单抗，EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、埃罗替尼在三阴治疗中的作用的研究。在许多存在 BRCA1 缺失或变异的三阴患者中，由于BRCA1DNAmRNA82%，BRCA15BRCA1坏 DNA 化学结构的药物（如烷化剂、铂类、丝裂霉素）有效，而对作用于微管蛋白合成的药物（如紫杉醇、长春碱类）效果较差。三阴患者经过保乳手术及放疗后并没有出现比非三阴患者更高的局部复发率，即经放疗后三阴的局部复发率与非三阴相接近。三阴理论上对DNAER 表示雌激素，ER(+)说明此病是属于激素依赖型的，雌激素水平越高，用内分泌治疗的效果越好，复发、转移的概率小。PR 是孕激素，对的治疗起重要作